抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥課件

第四十一章

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥本章目錄第一節(jié)抗結(jié)核病藥第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥全國(guó)現(xiàn)有結(jié)核病人600萬(wàn)左右，每年死亡人數(shù)25萬(wàn)左右WHO估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬(wàn)人（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）。第一節(jié)抗結(jié)核病藥異煙肼（isoniazid,rimifon,INH，雷米封）1952年是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥一、第一線抗結(jié)核藥【優(yōu)點(diǎn)】1、給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3、耐藥性易產(chǎn)生，但無(wú)交叉耐藥（1）耐藥菌對(duì)人體毒力

，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無(wú)交叉耐藥（4）合并用藥，顯著

其耐藥性4、療效好，毒性低是全效殺菌劑（可殺滅細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核桿菌）繁殖期殺菌，靜止期抑菌；高濃度殺菌，低濃度抑菌【耐藥機(jī)制】

1、過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少異煙肼【體內(nèi)過程】吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1-2小時(shí)達(dá)峰值濃度t1/22-3小時(shí)（慢代謝型）分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等代謝：肝乙?；?、慢型）排泄：原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄，腎功能不全及老年患者無(wú)需調(diào)整劑量異煙肼1.通過抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）的合成發(fā)揮抗菌作用；2.通過抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前體物質(zhì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的延伸,使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻而導(dǎo)致細(xì)菌死亡；3.異煙肼與對(duì)其敏感的分枝桿菌菌株中的一種酶結(jié)合，引起結(jié)核桿菌代謝紊亂而死亡?！咀饔脵C(jī)制】異煙肼【不良反應(yīng)】1、神經(jīng)系統(tǒng)

（1）CNS

一般劑量

偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失;

大劑量（

500mg/d，或慢乙?；停┛芍戮袷С＃喝缗d奮、神經(jīng)錯(cuò)亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用。異煙肼2、肝毒性快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致）可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶

、黃疸、肝小葉壞死定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。異煙肼（rifampicin）1965為利福霉素的人工半合成品橙紅色廣譜抗菌利福平利福平（rifampicin）

【抗菌作用】抗菌譜（廣）1、G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎2、TB3、麻風(fēng)桿菌強(qiáng)G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒敏感利福平（rifampicin）

抑制DNA依賴的RNA多聚酶

阻mRNA合成

抑菌、殺菌

【機(jī)理】易產(chǎn)生，不宜單用?？赡苁荝NA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合【耐藥性】利福平（rifampicin）

吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持12小時(shí)餐后服同時(shí)服PAS分布：同異煙肼，分布均勻代謝：同異煙肼（乙酰化）排泄：主為膽汁、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液 呈橘紅色；鞏膜、皮膚可黃染【體內(nèi)過程】主張晨頓服，與PAS合用應(yīng)間隔6小時(shí)

不宜

利福平（rifampicin）

【不良反應(yīng)】1、消化道刺激癥狀2、肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶

、肝腫大、黃疸等定期復(fù)查肝功能3、過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞

或“流感綜合征”—多見于大劑量間歇療法（1-2次/w）利福平（rifampicin）

4、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神紊亂等5、致畸：早孕禁用6、誘導(dǎo)肝藥酶

自身誘導(dǎo)

加速某些藥物代謝：皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等利福平（rifampicin）

【臨床應(yīng)用】（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥（2）以15mg/kg/d為宜若

25mg/kg/d，需定期做眼科檢查【不良反應(yīng)】少見（1）

球后視神經(jīng)炎：視力

，紅綠色盲，可逆性與劑量療程有關(guān)：劑量在15mg/kg/d時(shí)，視覺障礙

1%,若

25mg/kg/d時(shí)達(dá)5%（2）其他：偶有過敏反應(yīng)，肝損，高尿酸血癥乙胺丁醇（Ethambutol）1944

為治療TB的第一個(gè)藥物特點(diǎn)：

1、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：難進(jìn)入細(xì)胞

對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞骨結(jié)核療效差 結(jié)腦

3、易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥

4、毒性大，

1g/d為宜，或2-3次/w，療程2-3月鏈霉素（streptomycin）特點(diǎn)：1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7時(shí)無(wú)活性）2、口服易吸收，通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液可達(dá)高濃度）3、無(wú)交叉耐藥4、毒性較大

（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶

、黃疸（2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減少尿酸排泄）現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療吡嗪酰胺（pyrazinamide）作用弱（為二線抗TB藥）特點(diǎn)：毒性小單用耐藥慢（4月才產(chǎn)生） 作為聯(lián)合化療的輔助用藥（para-aminosalicylicacid，PAS）二、第二線抗結(jié)核藥對(duì)氨水楊酸Rifapentine，rifandin特點(diǎn)：1、抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利福平，有交叉耐藥2、利福噴汀為長(zhǎng)效，2次/w與利福平每日給藥療效相當(dāng)利福噴汀利福定三、新一代抗結(jié)核藥3、堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥（1）長(zhǎng)療程法（18個(gè)月）①

初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6-9個(gè)月左右

癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性②

鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年。可聯(lián)合用藥或間歇療法（2次/w）

（2）短程療法（6個(gè)月）為強(qiáng)效療法——適于初治

①一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2個(gè)月②異煙肼+利福平4個(gè)月（可間歇療法）優(yōu)點(diǎn)：

1、療效好，復(fù)發(fā)率低 2、患者順應(yīng)性好，康復(fù)早3、毒性反應(yīng)輕4、適量

劑量適當(dāng)以保證療效和避免毒性病情、用藥、復(fù)查等最好在醫(yī)務(wù)人員督視下，確保規(guī)范治療第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥

第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥病原為麻風(fēng)分支桿菌主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官（Anti-leprosy

Drugs）麻風(fēng)病砜類氨苯砜常用苯丙砜為前藥，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨醋氨苯砜苯砜或乙酰氨苯砜發(fā)揮作用氨苯砜—為首選藥特點(diǎn)：1、機(jī)制：抑制二氫葉酸合成酶（同磺胺）2、皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位3、消除緩慢

蓄積抑菌4、療程長(zhǎng)，一般長(zhǎng)于2年5、需聯(lián)合用藥其它抗麻風(fēng)病藥

利福平

1、快速殺菌（強(qiáng)），4天內(nèi)可殺99.9%的活菌 ——仍需長(zhǎng)期服藥2、單用易致耐藥——聯(lián)合治療氯法齊明（clofazimine，氯苯吩嗪）１.作用弱，慢，需