堿基密碼子進化突變穩(wěn)定性

關(guān)于堿基密碼子進化突變穩(wěn)定性一、堿基為什么是四個字母？從信息的角度考慮1.假設堿基數(shù)種類為N，序列長度為n，此序列的信息量為：2.若該序列出現(xiàn)的概率表示為p(n,N)，則平均信息量：第2頁,共33頁，2024年2月25日，星期天3.序列的平均長度：4.信息量的極大化利用拉格朗日未定乘子法：化簡可得：第3頁,共33頁，2024年2月25日，星期天n足夠大，N為一特定常數(shù)，有：遺傳信息的可復制性，堿基數(shù)N為偶數(shù)且一半嘌呤，一半嘧啶。接下來考慮結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性：1.假設進化是以單堿基突變?yōu)橹饕问?，突變有兩種：

a.轉(zhuǎn)換突變、b.顛換突變第4頁,共33頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)換突變：嘌呤與嘌呤之間或嘧啶與嘧啶之間顛換突變：嘌呤與嘧啶之間自對的突變率很小，例如A-A第5頁,共33頁，2024年2月25日，星期天2.突變頻率為：這里K是一個密碼字內(nèi)堿基數(shù)目，a、b分別是轉(zhuǎn)換和顛換突變常數(shù)。3.若氨基酸的數(shù)目為L，給定L下的突變率M：第6頁,共33頁，2024年2月25日，星期天17≤L≤6465≤L≤256N=200N=4K(=3)K(=4)N=62K(=2,3)2K(=3,4)N=83K(=2)3K(=3)N=104K(=2)4K(=2,3)第7頁,共33頁，2024年2月25日，星期天討論1.N=4的穩(wěn)定性是最高的，N=6次穩(wěn)定。2.當L≤36，6種堿基的二聯(lián)體（K=2）作為密碼子來編碼氨基酸，穩(wěn)定性也相當高。3.實驗已發(fā)現(xiàn)某些類嘌呤和類嘧啶物質(zhì)也可構(gòu)成堿基對，因此這種密碼系統(tǒng)需要注意。4.或者進化從原有基礎(chǔ)上(N=4,K=3)擴展為(N=6,K=3)，即保持三聯(lián)體編碼的道路。第8頁,共33頁，2024年2月25日，星期天二、遺傳密碼的簡并規(guī)則遺傳密碼的極高普適性和內(nèi)在單純性說明了密碼表的構(gòu)成遵循一定的邏輯。我們試圖從進化穩(wěn)定性的角度說明現(xiàn)有密碼表的結(jié)構(gòu)，即討論每一氨基酸和終止密碼在密碼表上的排布：

1.每一多重態(tài)的簡并規(guī)則；（局部性）

2.多重態(tài)如何分布在密碼表上。（整體性）第9頁,共33頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共33頁，2024年2月25日，星期天由密碼表觀察到：1.二度簡并密碼子分布在方塊的上方或下方，2.四度簡并密碼子占據(jù)整個方塊，3.三度密碼子也僅在16方塊中的一塊，即密碼子1，2位相同，3位是突變。4.終止密碼子三度簡并。5.六度簡并密碼子是一個四度加一個二度。第11頁,共33頁，2024年2月25日，星期天討論密碼子的簡并規(guī)則前提假設：

發(fā)展總是向穩(wěn)定化方向前進，即現(xiàn)在的密碼表是目前最穩(wěn)定的，能夠抵抗堿基突變干擾；

對于每一假想密碼子多重態(tài)，可定義一個突變危險性系數(shù)(mutationaldeterioration,MD),代表這個多重態(tài)受到突變干擾的頻率和引起的危險性。第12頁,共33頁，2024年2月25日，星期天MD的極小化可確定密碼的簡并規(guī)則。突變危險性系數(shù)包括三類：a.單堿基轉(zhuǎn)換突變(U?C,G?A)，系數(shù)u；b.單堿基顛換突變(U?A,G?C,C?A,U?G)，系數(shù)v；c.附加擺動突變系數(shù)wu,wv

只對密碼子第三堿基有效第13頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1966年，Crick根據(jù)立體化學原理提出擺動學說，解釋了反密碼子中某些稀有成分（如I）的配對。擺動學說認為，在密碼子與反密碼子的配對中，前兩對嚴格遵守堿基配對原則，第三對堿基有一定的自由度，可以“擺動”，因而使某些tRNA可以識別1個以上的密碼子。第14頁,共33頁，2024年2月25日，星期天前提假定4v>u>2vwv>u-vwu-wv>u+vwu<4wv危險性方面，轉(zhuǎn)換突變大于顛換突變，擺動突變最大，特別是轉(zhuǎn)換擺動突變第15頁,共33頁，2024年2月25日，星期天以下標志描述兩密碼子位置關(guān)系：不相鄰轉(zhuǎn)換相鄰(第3位)顛換相鄰(第3位)轉(zhuǎn)換相鄰(第1，2位)顛換相鄰(第1，2位)第16頁,共33頁，2024年2月25日，星期天MD(2)=c2=6u+12v+2wu+4wvMD(2)=c2-2uMD(2)=c2-2vMD(2)=c2-2v-2wvMD(2)=c2-2u-2wu二度簡并密碼子突變極小化第17頁,共33頁，2024年2月25日，星期天由于u>v且u+wu>v+wv因此即二密碼子簡并取轉(zhuǎn)換相鄰。目前，9個二度簡并都屬于此。MD(2)=c2-2u-2wu最小第18頁,共33頁，2024年2月25日，星期天MD(3)=c3=9u+18v+3wu+6wvMD(3)=c3-2u-4v-2wu-4wv三度簡并密碼子突變極小化突變危險性最小情況：Ile的三度密碼子簡并屬于此種情況。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第19頁,共33頁，2024年2月25日，星期天MD(4)=c4=12u+24v+4wu+8wvMD(4)=c4-4u-8v-4wu-8wv四度簡并密碼子突變極小化突變危險性最小情況：5個四度密碼子簡并均屬于此種情況。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第20頁,共33頁，2024年2月25日，星期天總突變危險性：MD(5)=c5=15u+30v+5wu+10wvMD(5)=c5-6u-8v-4wu-8wv五度簡并密碼子突變極小化突變危險性最小情況：若存在五度兼并密碼子，必屬于此種情況。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第21頁,共33頁，2024年2月25日，星期天總突變危險性：MD(6)=c6=18u+36v+6wu+12wvMD(6)=c6-10u-8v-6wu-8wv六度簡并密碼子突變極小化突變危險性最小情況：由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2vLeu第22頁,共33頁，2024年2月25日，星期天MD(6)=c6-6u-12v-6wu-8wv突變危險性次小情況：ArgMD(6)=c6-6u-8v-6wu-8wv突變危險性第三小情況：Ser第23頁,共33頁，2024年2月25日，星期天終止密碼子突變危險性由于密碼子不與tRNA相互作用，故不引入擺動突變。MD(3)=c3=9u+18vMD(3)=c3-4u=5u+18v突變危險性最小情況：終止密碼子簡并屬于此種情況。第24頁,共33頁，2024年2月25日，星期天從極小MD到次小MD的距離dMD(2)=2(wu-wv+u-v)dMD(3)=2(2wv-u+2v)dMD(4)=4(2wv-u+2v)第25頁,共33頁，2024年2月25日，星期天dMD(6Leu,Arg)=4(u-v)dMD(6Leu,Ser)=4u除六重態(tài)外，其它態(tài)的“基態(tài)”比“激發(fā)態(tài)”穩(wěn)定的多。而六重態(tài)的三個氨基酸接近于簡并，因此可解釋6重態(tài)的分布。第26頁,共33頁，2024年2月25日，星期天u=2.5v,wu=9v,wv=2.5vdMD(2)MDmin(2)dMD(3)MDmin(3)dMD(4)MDmin(4)dMD(6,Arg)MDmin(6)dMD(6,Ser)MDmin(6)50%20%50%10%17%這樣，我們從一個統(tǒng)一的觀點解釋了各種簡并度的氨基酸和終止密碼子在密碼表上的分布位置。第27頁,共33頁，2024年2月25日，星期天氨基酸的不可取代性

將20種氨基酸的MD值除以簡并度可定義為平均突變危險性(AMD)。

平均突變危險性反映了突變干擾的水平和危險性，此值應與氨基酸在蛋白質(zhì)序列中的不可取代性一致。第28頁,共33頁，2024年2月25日，星期天單態(tài)AMD=3u+6v+wu+2wv（1）二重態(tài)：AMD=2u+6v+2wv（2）三重態(tài)：AMD=(7u+14v+wu+2wv)/3（3）六重態(tài)Ser：AMD=(6u+14v+2wv)/3（4）六重態(tài)Arg：AMD=(6u+12v+2wv)/3（5）六重態(tài)Leu：AMD=(4u+14v+2wv)/3（6）四重態(tài)Leu：AMD=2u+4v（7）第29頁,共33頁，2024年2月25日，星期天（1）-（2）=u+wu（2）-（3）=(4v-u+4wv-wu)/3（3）-（4）=(u+wu)/3（4）-（5）=2u/3（5）-（6）=(2u-2v)/3（6）-（7）=(2v-2u+2wv)/3上式均為正值。第30頁,共33頁，2024年2月25日，星期天Trp:1.82單重簡并Met:1.25單重簡并Cys:1.12二重簡并Tyr:0.98二重簡并His:0.94二重簡并Phe:0.86二重簡并Gln:0.86二重簡并Lys:0.81二重簡并Asn:0.79二重簡并Asp:0.77二重簡并Glu:0.76二重簡并Ile:0.65三重簡并Ser:0.64六重簡并Pro:0.61四重簡并Arg:0.60六重簡并Leu:0.58六重簡并Thr:0.56四重簡并Gly:0.56四重簡并Val:0.54四重簡并Ala:0.52四重簡并氨基酸不可