神經(jīng)內(nèi)分泌癌與類癌

關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌癌與類癌神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述

是一類起源于不同神經(jīng)內(nèi)分泌器官或細胞的一組異質(zhì)性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認識和命名是紛雜的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認識，最先是由類癌開始，1907年，Oberndorfer提出“類癌”術(shù)語，定義：在腸道有一些類似癌的上皮性腫瘤，結(jié)構(gòu)相對單一，生物學(xué)上其侵襲性不如癌。第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分類的過去與現(xiàn)在

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個譜系，如胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化是一個循序漸進的過程：胃內(nèi)分泌細胞增生-異型增生-胃類癌(高分化)-不典型類癌(中分化)-神經(jīng)內(nèi)分泌癌(低分化)，存在著組織學(xué)由高到低，生物學(xué)行為由良到惡的各個階段。第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天1980年WHO腫瘤病理病理學(xué)及遺傳學(xué)分類指出：“類癌”用于指代大部分的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（除胰腺和甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤、小細胞肺癌和皮膚的Merkel細胞瘤等），類癌可分為：腸嗜鉻細胞類癌（EC細胞）、胃泌素（G細胞）類癌、其他非特異性類癌等。2000年版WHO首先應(yīng)用“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”術(shù)語，未完全拋棄“類癌”這一術(shù)語，分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：具有良性生物學(xué)行為或不確定的惡性潛能；分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低度惡性特征；分化差（常為小細胞）的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：高度惡性特征。第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2010年版WHO腫瘤病理學(xué)分類首次應(yīng)用Neuroendocrineneoplasm（NEN），中文譯為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要分為3類：G1，G2，NEC。2010年WHO腫瘤病理學(xué)分類，包括：1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)G1(類癌)，2、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)G2，3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)(大細胞癌或小細胞癌)，4、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病變。第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天類癌

生長緩慢低度惡性可發(fā)生于全身，消化道占85%左右發(fā)病率低：1-4/10萬（Hiripi等統(tǒng)計）預(yù)后較好一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，其臨床、組織化學(xué)和生化特征可因發(fā)生部位不同而異，是一組生長緩慢、低度惡性的腫瘤。第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

類癌的分布消化道最常見，肺部約占10%國外:闌尾最多國內(nèi):直腸最多可發(fā)生于任何年齡

以40-60歲多見第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

發(fā)病機理

類癌細胞可產(chǎn)生多種有生物活性的物質(zhì)，其中最主要的是5-羥色胺、緩激肽、組胺及前列腺素等。緩激肽組胺123

5-HT使血管擴張支氣管平滑肌痙攣,胃腸道蠕動增加

小動脈、毛細血管舒張血壓下降、心率增快皮膚潮紅皮膚潮紅喘息胃酸增加而發(fā)生消化道潰瘍

第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

類癌若無肝臟轉(zhuǎn)移，很少出現(xiàn)類癌綜合征。因肝臟有大量的單胺氧化酶，當5-羥色胺經(jīng)門脈進入肝臟時，即被轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝臟轉(zhuǎn)移，一方面因為產(chǎn)生的5-羥色胺過多，可直接進入肝靜脈而進入體循環(huán)。另一方面，肝臟因廣泛類癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝臟轉(zhuǎn)移后，類癌綜合征即可發(fā)生。第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

病理分析第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（一）典型類癌

起源于中腸系統(tǒng)的類癌病人血清中5-HT水平升高，而尿內(nèi)5-HIAA排出增加，此屬典型的類癌。此類約占類癌病例的75％以上上。（二）非典型類癌

前腸系統(tǒng)類癌往往缺乏多巴脫羧酶，不能使5-HTP轉(zhuǎn)變成5-HT，5-HTP就直接被釋放進入血液內(nèi)，因此病人血清內(nèi)5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明顯，此即不典型類癌。

分類與分型第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

類癌的組織學(xué)結(jié)構(gòu)特點為瘤細胞的排列呈多樣化，Soga等根據(jù)排列方式分成5型：

A型類癌細胞聚成結(jié)節(jié)性之實性巢團，細胞大致圓形，排列不規(guī)則，呈索狀侵入周圍。多見于起源中腸系統(tǒng)的類癌，是最典型的一型。B型瘤細胞呈小狀結(jié)構(gòu)，排列成一層，如殼狀，細胞核在周邊部分，排列整齊如柵狀或條帶狀，多見于起源于前腸系統(tǒng)的類癌。C型方型細胞排列成腺體狀，但其中無空腔，或成玫瑰花型。D型瘤細胞形狀不規(guī)則，排列不規(guī)則，成大片髓樣結(jié)構(gòu)。C型及D型多見于起源于后腸系統(tǒng)的類癌。E型為上述四型的各種混合型。

第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

NETG1（類癌）梁狀

NETG1（類癌）條索狀或腦回狀NETG1（類癌）巢狀第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

NETG1（類癌）腺樣

NETG1（類癌）菊形團樣NETG1

（類癌）實性片狀第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

闌尾NETG1(類癌)

島嶼型類癌

管狀型腺類癌

杯狀細胞型腺類癌第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

臨床表現(xiàn)（一）局部癥狀

類癌瘤早期缺乏特殊征象，診斷頗為困難。臨床上往往被忽略或誤診為闌尾炎、克隆病、腸癌等疾病。其臨床癥狀常與腫瘤的原發(fā)部位有關(guān)

食管：吞咽困難胃、十二指腸：上腹脹、痛，惡心、嘔吐或上消化道出血小腸：腸梗阻，甚至出血、穿孔闌尾：酷似闌尾炎結(jié)腸：大便習(xí)慣改變和血便第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（二）類癌綜合癥（少見，約4%）

1.胃腸癥狀：腹痛、腹瀉。見于68％～84％的病人，多數(shù)同時具有皮膚發(fā)作性潮紅，僅15％的病人無潮紅癥狀。

2.呼吸道癥狀：支氣管痙攣引發(fā)哮喘。禁用腎上腺素治療。

3.心血管癥狀：心臟瓣膜疾病。臨床上以三尖瓣閉鎖不全和肺動脈瓣狹窄較為多見，容易引起右心衰竭，多為類癌病人的主要死因。

4.其他：90％以上的病人會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，常常有肝腫大的體征。在后期出現(xiàn)關(guān)節(jié)病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)部僵硬，活動時疼痛，X片可見指間關(guān)節(jié)受侵蝕，指骨內(nèi)多數(shù)囊腫樣透亮區(qū)，指間關(guān)節(jié)及掌指關(guān)節(jié)之近關(guān)節(jié)區(qū)骨質(zhì)疏松第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天類癌的不典型增生和核分裂相均不相同，一般很難從形態(tài)雪上判斷其惡性程度，大量手術(shù)資料顯示：類癌最大直徑：在1cm以下者，90%-100%表現(xiàn)為良性病程；1-2cm之間者，30%-50%有轉(zhuǎn)移；直徑≥2cm者80%-100%有轉(zhuǎn)移。侵潤程度：侵犯到胃腸道肌層的類癌，90%發(fā)生轉(zhuǎn)移。生長部位：闌尾類癌幾乎呈良性病程，即使已浸潤到漿膜轉(zhuǎn)移率仍少見。第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

鑒別診斷第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天副瘤綜合征伴癌綜合征類癌綜合征第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天胃泌素瘤：

常表現(xiàn)為Zollinger-Ellison綜合征，腹痛腹瀉常見，呈間歇性腹瀉，常為脂肪痢，也可有反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍。胰性霍亂綜合征：典型癥狀是Verner-Morrison綜合征，即胰性霍亂綜合征，表現(xiàn)為水樣腹瀉、低鉀血癥、胃酸缺乏癥和代謝性酸中毒。胰島素瘤：

其臨床癥狀與腫瘤細胞分泌過量的胰島素相關(guān)，特征性表現(xiàn)是神經(jīng)性低血糖癥，常見于清晨或運動后，其他還有視物模糊，精神異常等表現(xiàn)。

胰高血糖素瘤：

常伴有過量的胰高血糖素分泌，典型表現(xiàn)是壞死性游走性紅斑伴有貧血以及血小板減少，大約半數(shù)患者可有中度糖尿病表現(xiàn)，還可能有痛性紅舌、口唇干裂、靜脈血栓、腸梗阻及便秘等表現(xiàn)。第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天NANETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程I.提示NENs的臨床表現(xiàn)

?潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉，氣喘，潰瘍，低血糖，皮膚病(風(fēng)疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化檢查

?尿5-羥吲哚乙酸（5H1AA），5-羥色胺（5HTP），分離的間甲腎上腺素，血液血 清素，降血鈣素，胰抑素，CgA，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,類胰蛋白酶，組胺，NTx,骨堿性磷酸酶

III.基因檢測

?原癌基因(RET)，希佩爾-林道綜合癥(VHL)，MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)

IV.腫瘤定位

?

小腸攝影，超聲內(nèi)鏡(EUS)，計算機斷層掃描(CT)，磁共振成象，[111銦-DTPA0]

奧曲肽掃描，正電子成像術(shù)(PET)

V.組織診斷

?CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織

病理學(xué)診斷?手術(shù)標本其他腫瘤信息?HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征?必選檢測和可選檢測

TNM分期?ENETS的TNM分期系統(tǒng)?AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)NANETS/ENETS共識：NEN的診斷流程提示NENs的 臨床表現(xiàn)基因檢測

預(yù)后分層?TNM分期?分級?腫瘤類型生化檢查組織學(xué)診斷影像學(xué)Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETS第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天?神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色–突觸素和嗜鉻粒蛋白A?增殖標志物的免疫染色–Ki67/MIB1I.必選項目?諸如胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其它等激素的免疫染色–激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪?生長抑素受體（如SSTR2）的免疫染色–診斷性/治療性的腫瘤處理?血管標志物的免疫染色–血管侵犯II.可選項目ENETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天ENETS必檢項目

突觸素 嗜鉻粒蛋白A

神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色●一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白●在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中均可出現(xiàn)●在NEN中廣泛表達●一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白●與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不 表達●其表達取決于細胞的類型和細胞中分泌顆粒的數(shù)量

–直腸NENs中常缺乏表達

–在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強陽 性Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程必檢項目

Ki67/MIB1

增殖標志物的免疫染色●一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物●用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度●遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs●或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計數(shù)區(qū)分增殖活性O(shè)bergK,Akerstr?mG,RindiG,etal.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,2010有絲分裂計數(shù)，10HPF1

<2 2-20 >20分級

G1 G2 G3Ki67指數(shù)，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1個高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評價50個視野MIBI抗體，在核標記最高區(qū)域中，500-2000個腫瘤細胞的比例第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,.局限性疾病 手術(shù)切除 肝為主導(dǎo)的病變手術(shù)切除非分泌性NEN系統(tǒng)化療

消融治療考慮臨床試驗或其他研究藥物

類癌治療流程類癌診斷

如果有癥狀可以考慮切除原 發(fā)灶

內(nèi)分泌性NEN

靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰 腺NET*

轉(zhuǎn)移性疾病生長抑素類似物 肝外病變第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

ESMO治療流程

類癌手術(shù)（根治切除、減瘤術(shù)、射頻、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治療●●●●生長抑素類似物（SMS）α-干擾素聯(lián)合治療SMS+α-干擾素●●SMS+依維莫司SMS+貝伐單抗

WHO1-2Ki673～20%

化療●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+依維莫司替莫唑胺+卡培他濱SMS控制癥狀

WHO3Ki67>20%

化療●

順鉑+足葉乙甙●

替莫唑胺+卡培他 濱+貝伐單抗●

SMS控制癥狀

靶向放療Lu277DOTA-奧曲肽，Y90DOTATOC

試驗方案Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7SMS：生長抑素類似物第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天●局限性病變局限期治療

手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%。

分化良好的NET

分化差的NEC

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.2008Jun20;26(18):3063-72.第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天局限期其他治療●

癥狀控制–同廣泛期疾病–

常用藥物 ?生長抑素類似物 ?質(zhì)子泵抑制劑●

輔助治療–

目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲益–應(yīng)當定期隨訪

KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.2010Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39(6):753-66第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

廣泛期治療（NCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉(zhuǎn)移*除特殊說明外，所有證據(jù)級別為2A級NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Neuroendocrinetumors.V.1.2010.第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天●

細胞毒性藥物治療對低增殖的GEP-NETs腫瘤的治療價值有限●

目前常用的化療藥物有下列藥物：–鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），–替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%）。–分化差的腫瘤（WHO分級3級）最常應(yīng)用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙（緩解率約40-60%），通常緩解期較短?！?/p>

1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA

批準用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國上市?！?/p>

之后未有化療藥物批準用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7化療第32頁,共37頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)治療：手術(shù)切除原發(fā)灶轉(zhuǎn)移灶及清掃淋巴結(jié)，可以降低腫瘤負荷減輕激素分泌相關(guān)癥狀，提高生存質(zhì)量，為目前首選的根治類癌的方法。內(nèi)鏡下治療：近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡下治療類癌成為研究熱點?；瘜W(xué)治療：類癌的全身化療方案包括干擾素和細胞毒性藥物。因分化良好的類癌對化療不敏感，化療并不作為常規(guī)和優(yōu)選的治療方案。生物治療：包括生長抑素類似物（SMS）和干擾素(IFN)。SMS可與腫瘤細胞表面特異性受體結(jié)合，抑制多種激素釋放，有效緩解類癌綜合征的癥狀;同時調(diào)控腫瘤細胞增殖和凋亡信號通路，

類癌治療進展第33頁,共37頁，2024年2月25日，星期天直接發(fā)揮抑瘤作用；IFN可抑制腫瘤細胞蛋白質(zhì)和激素的合成，抑制新生血管形成，刺激免疫系統(tǒng)，此外可上調(diào)生長抑素受體的表達，在生長抑素類似物治療經(jīng)典的類癌綜合征中發(fā)揮協(xié)同