胰島素 強(qiáng)化治療

關(guān)于胰島素強(qiáng)化治療時(shí)間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相

細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映

細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的病理生理:

餐時(shí)胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰島素(nmol/l)0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天fmol/l–60060120180240300服糖后時(shí)間603045血漿胰高糖素–60060120180240300血漿胰島素01202402型糖尿病患者正常人早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412–60060120180240300服糖后時(shí)間5101520血漿血糖正常人2型糖尿病患者早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天目前臨床使用的2型糖尿病

胰島素強(qiáng)化治療方案三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天西歐國(guó)家胰島素注射方案變化趨勢(shì)1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:RoperStarch2002第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素泵治療的發(fā)展

202328344255709712217021505010015020025019911992199319941995199619971998199920002001ThousandsPumpUsersinthousandsCAGR27%Source:NovoNordiskinternalforecast–EUandUS第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素的強(qiáng)化治療DIGAMI研究Kumamoto研究UKPDS研究第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天DIGAMI研究620名糖尿病患者：306名患者為胰島素輸注組：急性心肌梗塞后胰島素-葡萄糖輸注24小時(shí)，并進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療314名患者為對(duì)照組：常規(guī)胰島素治療平均追蹤3.4年(1.6-5.6年)MalmbergK,etal.BMJ,1997第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天DIGAMI研究胰島素強(qiáng)化治療

使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.011)在以往未接受胰島素治療及心血管病變危險(xiǎn)較低的患者中，使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.004)心肌梗塞1年后死亡率下降30%在治療3.5年中，心肌梗塞死亡率下降11%MalmbergK,etal.BMJ,1997第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素強(qiáng)化治療與糖尿病死亡率

MalmbergK,etal.BMJ,1997138名患者死亡102名患者死亡第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Kumamoto研究

代謝控制與糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展(n=110)

OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995代謝控制與糖尿病腎病的進(jìn)展(n=110)Kumamoto研究第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995Kumamoto研究在2型糖尿病患者中，胰島素強(qiáng)化治療

6年后：初級(jí)預(yù)防組中：

視網(wǎng)膜病變降低24.3%(p=0.039)糖尿病腎病降低20.3%(p=0.032)二級(jí)干預(yù)組中：視網(wǎng)膜病變降低24.8%(p=0.049)糖尿病腎病降低20.%(p=0.044)胰島素強(qiáng)化治療可以使糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生率降低第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Kumamoto研究OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展的代謝控制閾值為：HbA1c小于6.5%空腹血糖小于110mg/dl餐后2小時(shí)血糖小于180mg/dl第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天UKPDS研究設(shè)計(jì)

TurnerR,etal.UKPDSGroup.

AnnInternMed,1996隨機(jī)入組單獨(dú)飲食(n=1138)

常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組磺脲類藥物(n=1573)

胰島素(n=1156)

雙胍類藥物(n=342)

新診斷的2型糖尿病患者年齡為25-65歲(n=5102)患者無癥狀在初始的飲食治療后空腹血糖6.0-15mmol/l(n=4209)第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天UKPDS血糖控制研究主要發(fā)現(xiàn)

在2型糖尿病被診斷后的十年期間內(nèi),強(qiáng)化的血糖控制可以使HbA1c水平維持在較低的范圍內(nèi),此值平均低于常規(guī)治療組0.9%,并可以使如下危險(xiǎn)性降低:下降12% 任何糖尿病相關(guān)的臨床結(jié)果p=0.029下降25%微血管并發(fā)癥的結(jié)果p=0.0099下降16%心肌梗塞p=0.052下降24%白內(nèi)障摘除術(shù)p=0.046下降21%在第十二年時(shí)的視網(wǎng)膜病變p=0.015下降33%在第十二年時(shí)的白蛋白尿p=0.000054UKPDSStudyGroup.Lancet,1998第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天血糖控制

UKPDSStudyGroup.Lancet,1998隨機(jī)入組后的時(shí)間(年)常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組

01512963690870151296311100897空腹血糖均值(mmol/l)HbA1c均值(%)第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化治療的益處強(qiáng)化的監(jiān)測(cè)強(qiáng)化的治療有利于血糖控制血壓控制可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素泵在臨床上的應(yīng)用

第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

胰島素泵治療適應(yīng)癥（一）1型和重癥2型脆性、難治性HbAlc>7.0%反復(fù)出現(xiàn)低血糖DKA第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素泵治療適應(yīng)癥（二）為預(yù)防/延緩并發(fā)癥發(fā)生黎明現(xiàn)象胃輕癱孕前及孕婦擇期手術(shù)和應(yīng)激狀態(tài)第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)量早中晚×75%×50%×50%1/241/31/31/3—80%第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位。國(guó)外主張1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素強(qiáng)化治療一日量分配

早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰島素泵（CSII）

40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進(jìn)食)第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天胰島素治療的里程碑動(dòng)物胰島素單組分動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天常規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性吸收較慢起效慢及作用時(shí)間長(zhǎng)

餐后高血糖注射時(shí)間不方便低血糖危險(xiǎn)增加第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天超過3/4的患者無法在餐前30分鐘注射胰島素13%23%64%30分鐘15-30分鐘<15分鐘OvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

諾和銳商品名：諾和銳TM通用名:門冬胰島素注射液活性成份:生物合成的人胰島素類似物（insulinaspart）由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

諾和銳人胰島素諾和銳六聚體單體第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天諾和銳與中性可溶性人胰島素對(duì)比諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天理想的與進(jìn)餐有關(guān)的胰島素治療

010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐AdaptedfromPolonskyetal.1988一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天一天的時(shí)刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199808101214161806001200180024000600諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）諾和銳可溶性人胰島素第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天諾和銳：顯著改善HbA1c水平并可維持3年以上而不增加嚴(yán)重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis.DiabetesMedicine2000(17):762-707.588.50612182430可溶性人胰島素諾和銳月HbA1c(%)*P<0.0536***第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件(1)01.00.5次數(shù)／患者／年72%P=0.001諾和銳可溶性人胰島素第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天與可溶性人胰島素相比：諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件達(dá)72％諾和銳還能顯著減少輕度低血糖事件的發(fā)生諾和銳在減少低血糖發(fā)生的同時(shí)，可以保持良好的血糖控制諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件(2)第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天諾和銳餐前或餐后注射均可獲得良好血糖控制部分研究顯示諾和銳餐前立即注射與餐后注射降糖效果類似另一部分研究顯示諾和銳餐后15分鐘注射降糖效果略優(yōu)于人胰島素餐前15分鐘注射，但不及諾和銳餐前立即注射對(duì)于兒童患者或進(jìn)餐時(shí)間和進(jìn)餐量變化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天諾和銳唯一獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類似物第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天在胰島素泵中使用諾和銳治療的1型糖尿病患者可明顯減少低血糖事件的發(fā)生AdaptedfromBodeBetal.2002.1胰島素泵中使用不同類型胰島素發(fā)生低血糖的情況比較3.74.44.810.510.5?6.7024681012諾和銳賴脯胰島素常規(guī)人胰島素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件(<50mg/dl)*p=0.03n=146*?p=0.04第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天諾和銳更適合在胰島素泵中使用－結(jié)晶更少*p

0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對(duì)比0.00.20.40.60.81.