藥物分離純化技術(shù)

關(guān)于藥物分離純化技術(shù)第二章藥物的液液萃取技術(shù)主要內(nèi)容一、基本概念二、分子間作用力與溶劑特性三、分配平衡與分配定律四、弱電解質(zhì)分配平衡五、乳化與去乳化第2頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)基本概念

一、萃?。?、定義：萃取是將存在于某一相的目標(biāo)化合物用溶劑浸取、溶解，轉(zhuǎn)入另一液相的分離過(guò)程。2、液固萃?。喝绻麡悠肥枪腆w，用溶劑把固體樣品中的可溶性組分提取出來(lái)，這一過(guò)程就是液固萃?。ㄒ卜Q(chēng)為提取或浸取）。

第3頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、液液萃?。喝绻麡悠肥侨芤海演腿ㄈ軇┘尤氲綐悠啡芤褐?，使樣品中的某種組分轉(zhuǎn)移到萃取劑中，從而與基體相分離的過(guò)程。完整的LLE操作過(guò)程見(jiàn)P8圖2-14、萃取速率：在LLE過(guò)程中，料液中溶質(zhì)濃度隨時(shí)間的變化率即為萃取速率。

-dc/dt=ka(c-c*)第4頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天在LLE萃取過(guò)程中，在相同濃度差的作用下，溶質(zhì)不斷從料液相向萃取相擴(kuò)散，使得料液相中溶質(zhì)濃度不斷降低，萃取相中溶質(zhì)濃度不斷升高，即：根據(jù)數(shù)學(xué)上的意義，在某一時(shí)刻的萃取速率就是料液相濃度變化曲線上過(guò)該點(diǎn)的切線的斜率。第5頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、反萃?。航?jīng)過(guò)萃取操作后，向萃取液中再加入水相（第二水相）并調(diào)節(jié)水相條件，把目標(biāo)產(chǎn)物從有機(jī)相轉(zhuǎn)入水相的操作稱(chēng)為反萃取。過(guò)程見(jiàn)P9圖2-4三、物理萃取

就是溶質(zhì)根據(jù)相似相溶的原理在兩相間達(dá)到分配平衡，從而使溶質(zhì)從料液相進(jìn)入萃取相的過(guò)程。

特點(diǎn)：溶質(zhì)在兩相中都不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)P9表2-1四、化學(xué)萃取法：利用脂溶性萃取劑與溶質(zhì)之間的反應(yīng)生成脂溶性復(fù)雜分子，從而實(shí)現(xiàn)溶質(zhì)向有機(jī)相的轉(zhuǎn)移。特點(diǎn)：溶質(zhì)與萃取劑之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，也稱(chēng)“反應(yīng)萃取”第6頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)萃取法涉及到的化學(xué)反應(yīng)包括離子交換、配位反應(yīng)、離子締合反應(yīng)、協(xié)同反應(yīng)等。常用化學(xué)萃取劑P10表2-2第7頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)分子間作用力與溶劑特性一、分子間作用力分子間力是分子和分子間的一種弱相互作用，比物理相互作用強(qiáng)，比化學(xué)建弱。包括:范德華力和氫鍵1、離子-偶極力：離子對(duì)極性分子產(chǎn)生的作用力分子極性越強(qiáng)，與離子的相互作用力越強(qiáng)，如NH4Cl在水中的溶解度大于在乙醇中的溶解度。2、離子-誘導(dǎo)偶極力：

誘導(dǎo)偶極指非極性分子在外電場(chǎng)作用下產(chǎn)生的偶極。離子對(duì)非極性分子產(chǎn)生的作用力就是離子-誘導(dǎo)偶極力。第8頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、范德華力是存在于分子與分子間的一種最普遍的相互作用力，包括色散力、誘導(dǎo)力和定向力。(1)色散力（瞬間偶極瞬間偶極力，Ed）瞬間偶極指非極性分子中，由于原子核在不斷地振動(dòng)，核外電子也在不斷地運(yùn)動(dòng)，使得整個(gè)分子的正負(fù)電荷中心在某一瞬間不重合，由此而產(chǎn)生的偶極叫瞬時(shí)偶極。非極性分子間的瞬時(shí)偶極異極相吸，同極相斥，由此產(chǎn)生的分子間作用力叫色散力。瞬間偶極的正負(fù)極不斷發(fā)生轉(zhuǎn)換色散力是分子間的一種主要作用力，它的大小取決于分子的變形性，分子量越大，分子半徑越大，變形性越大，則色散力越強(qiáng)。第9頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）誘導(dǎo)力（偶極-誘導(dǎo)偶極力Ei）當(dāng)極性分子與分級(jí)性分子互相靠近時(shí)，在極性分子的電場(chǎng)作用下，非極性分子產(chǎn)生誘導(dǎo)偶極，從而使非極性分子的誘導(dǎo)偶極與極性分子的固有偶極間產(chǎn)生一種相互作用，這種相互作用就是誘導(dǎo)力。誘導(dǎo)力的大小取決于極性分子的極性和非極性分子的變形性，極性分子的極性越大，非極性分子的變形性越大，誘導(dǎo)力越強(qiáng)。第10頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）定向力（偶極-偶極力，E0）由于極性分子固有偶極之間同極相斥，異極相吸，使分子在空間按異極相鄰的狀態(tài)取向，這種在固有偶極間的相互作用就是定向力。定向力的大小取決于分子的極性，分子的極性越大，定向力越大。第11頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、氫鍵：（1）定義：由于氫原子與強(qiáng)電負(fù)性原子結(jié)合時(shí)，成鍵電子強(qiáng)烈偏向電負(fù)性很強(qiáng)的原子，使氫原子成為幾乎“裸露”的質(zhì)子，這種氫原子與另一個(gè)分子中的強(qiáng)電負(fù)性原子相互靠近時(shí)而產(chǎn)生的一種相互作用稱(chēng)為氫鍵。氫鍵的形式：X—H···Y第12頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）氫鍵的類(lèi)型分子內(nèi)氫鍵

同分子間氫鍵分子間氫鍵異分子間氫鍵第13頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）氫鍵對(duì)化合物性質(zhì)的影響A分子間氫鍵導(dǎo)致溶質(zhì)和極性溶劑形成異分子間氫鍵，從而導(dǎo)致溶質(zhì)在極性溶劑中的溶解度增大。B分子內(nèi)氫鍵的形成導(dǎo)致溶質(zhì)與極性分子間不能形成氫鍵，從而較易溶于非極性分子中。第14頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、電荷轉(zhuǎn)移相互作用在電性差別比較大的兩個(gè)分子間，多電子的分子向缺電子的分子轉(zhuǎn)移電子（或遷移負(fù)電荷），由此而產(chǎn)生的兩個(gè)分子之間的作用力叫電荷遷移力，即電荷轉(zhuǎn)移相互作用。第15頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、溶質(zhì)的溶解與溶劑極性相似相溶原理第16頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)分配平衡與分配定律一、分配定律與分配平衡常數(shù)1、分配定律：（1）定義：即溶質(zhì)的分配平衡規(guī)律，指在恒溫恒壓條件下，溶質(zhì)在互不相溶的兩相中達(dá)到分配平衡時(shí)，如果其在兩相中的相對(duì)分子質(zhì)量相等，則其在兩相中的平衡濃度之比為分配常數(shù)，用A表示。A=C2/C1第17頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)分配定律的適用條件A必須是稀溶液，即適用于接近理想溶液構(gòu)成的萃取體系。B溶質(zhì)對(duì)溶劑的互溶沒(méi)有影響。C溶質(zhì)在兩相中是同一類(lèi)型分子。第18頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）熱力學(xué)理論對(duì)分配定律的解釋根據(jù)熱力學(xué)理論，當(dāng)溶質(zhì)在互不相溶的兩相中達(dá)到分配平衡時(shí)，在恒溫恒壓下，溶質(zhì)在兩相的化學(xué)位（m）相等。m1=m2第19頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、分配比如果溶質(zhì)在兩相中不以同一種分子形式存在，或料液濃度較高，兩相平衡時(shí)，濃度之間的關(guān)系就不再符合分配定律。如果溶質(zhì)在兩相中有多種存在形式，每一項(xiàng)中溶質(zhì)的每一種存在的濃度之和為溶質(zhì)在該相中的總濃度，溶質(zhì)在兩相中的總濃度比稱(chēng)為分配比。用m表示

m=C2,t/C1,t或m=yt

/xt第20頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天當(dāng)溶質(zhì)濃度較低時(shí)，分配比就是分配系數(shù)，為常數(shù)。溶液平衡關(guān)系可用Henry式表示：y=m?x當(dāng)溶質(zhì)濃度較高時(shí)，溶液平衡關(guān)系用Langmuir式表示

y=m1?x/(m2+x)一般情況下用下式表示：

y=m1?x/(m2+x)nn第21頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、萃取率表示一種溶劑對(duì)溶質(zhì)萃取能力，用h表示。

h=萃取相中溶質(zhì)的量/原始料液中溶質(zhì)總量*100%=M2V2/（M1V1+M2V2）*100%=E/（E+1）*100%E=M2V2/M1V1=AV2/V1第22頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、分離系數(shù)表示在相同條件下，料液中A、B兩種溶質(zhì)分離的難易程度，用b表示。

b=(CA2/CA1）/（CB2/CB1）=mA/mB第23頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)弱電解質(zhì)分配平衡弱電解質(zhì)萃取過(guò)程：弱酸性電解質(zhì)弱堿性電解質(zhì)第24頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

根據(jù)分配定律，弱酸性電解質(zhì)的分配常數(shù)：水相中酸的總濃度：

第25頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)弱酸離解平衡常數(shù)表達(dá)式：得：

第26頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天所以同理可得：第27頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天弱酸性電解質(zhì)的分配比為：整理，兩邊取對(duì)數(shù)：同理，弱堿性電解質(zhì)的分配比為：第28頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天pH對(duì)弱酸性電解質(zhì)分配系數(shù)的影響見(jiàn)P19圖2-11第29頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)乳化和去乳化一、乳化及乳化現(xiàn)象的原因：1、乳化：指一種液體以小液滴的形式分散在另一不相溶的液體中，這種現(xiàn)象稱(chēng)為乳化現(xiàn)象。生成的這種多相體系稱(chēng)為乳濁液。

乳濁液中被分散的小液滴稱(chēng)為分散相，容納分散相的液體稱(chēng)為連續(xù)相。2、藥物的液液萃取過(guò)程發(fā)生乳化現(xiàn)象的原因：

（1）植物藥的水提液和生物發(fā)酵液中常常含有大量蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)有疏水性肽鏈和親水性基團(tuán)構(gòu)成，呈現(xiàn)表面活性劑的性質(zhì)，起到乳化劑的作用，從而在兩相界面處產(chǎn)生乳化現(xiàn)象。第30頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）萃取體系中含有呈膠粒狀態(tài)和極細(xì)微的顆?；螂s質(zhì)。（3）發(fā)酵液染菌后使蛋白質(zhì)變性，從而造成乳化。（4）有機(jī)相的粘度過(guò)大或由于化學(xué)不穩(wěn)定而分解生成了易發(fā)生乳化的物質(zhì)。（5）萃取時(shí)過(guò)度攪拌，造成分散相液滴的過(guò)細(xì)分散而導(dǎo)致乳化。第31頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、乳濁液穩(wěn)定存在條件

互不相溶的兩相混合后，很快就會(huì)分層，不能形成穩(wěn)定的乳濁液，當(dāng)加入乳化劑時(shí)，即可形成相對(duì)穩(wěn)定的乳濁液。

乳化劑為表面活性劑，其分子結(jié)構(gòu)中既含有親水基團(tuán)又含有親油基團(tuán)。

乳化劑使乳濁液穩(wěn)定的原因：（1）界面膜的形成（2）界面電荷的形成（3）介質(zhì)粘度第32頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、乳濁液的類(lèi)型：

水包油型（o/w）：油滴分散于水相中形成的乳濁液油包水型（w/o）：水滴分散于油中形成的乳濁液

形成乳濁液的類(lèi)型主要取決于表面活性劑的性質(zhì)，若表面活性劑的親水基團(tuán)強(qiáng)度大于親油基團(tuán)，則形成o/w型乳濁液；若親油基團(tuán)的強(qiáng)度大于親水基團(tuán)，則形成w/o型乳濁液。第33頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天表面活性劑親水與親油程度的強(qiáng)弱用親憎平衡值（HLB）表示，HLB越大，親水基強(qiáng)度越大；越小，親水基強(qiáng)度越小。HLB在3~6范圍內(nèi)的乳化劑能促進(jìn)w/o型乳濁液的形成，HLB在6~15范圍內(nèi)的乳化液能促進(jìn)o/w型乳化液的形成。P21表2-4第34頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、乳化液的消除——破乳1、加入表面活性劑：表面活性劑可改變界面的表面張力，促使乳濁液轉(zhuǎn)型。

如果是o/w型乳濁液：加入親油型表面活性劑（HLB值小的），使乳濁液從o/w型轉(zhuǎn)變?yōu)閣/o型，但由于溶液條件不允許形成w/o型乳濁液，從而使乳濁液消除，達(dá)到破乳目的。2、電解中和法：3、吸附法：利用多孔性介質(zhì)對(duì)油和水的吸附能力的差異來(lái)破乳。如，讓乳濁液（w/o型）通過(guò)碳酸鈣或無(wú)水碳酸鈉。

第35頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、加熱：加大分散相的熱運(yùn)動(dòng)速率，降低介質(zhì)

粘度，使分散相相互碰撞的幾率及動(dòng)量增

加，從而使小液滴發(fā)生聚集。5、稀釋法：加入連續(xù)相6、機(jī)械法：采用過(guò)濾或離心沉降的方法7、調(diào)節(jié)水相酸度：第36頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第六節(jié)化學(xué)萃取法化學(xué)萃取法就是使溶質(zhì)與萃取劑之間發(fā)生化學(xué)作用，從而實(shí)現(xiàn)溶質(zhì)從水相向有機(jī)相轉(zhuǎn)移的萃取過(guò)程。溶質(zhì)和萃取劑結(jié)合而形成的產(chǎn)物叫萃合物。第37頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、溶質(zhì)與萃取劑之間的化學(xué)作用：1、配位反應(yīng)：

如果被萃取物以中性分子形式存在，萃取劑也以中性分子形式存在，兩者通過(guò)配位結(jié)合成為中性溶劑配合物，從而使溶質(zhì)從水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，這類(lèi)化學(xué)作用為配位反應(yīng)。

如，在乙酸乙酯中加入磷酸三丁酯（TBP）萃取青霉素，使TBP與青霉素通過(guò)氫鍵結(jié)合形成萃合物。第38頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天TBP結(jié)構(gòu)：OC4H9

lO=P-OC4H9

l

OC4H9一般的配位反應(yīng)可表示為：M(W)+B(O)M·B(O)第39頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、陽(yáng)離子交換反應(yīng)：

在陽(yáng)離子交換反應(yīng)中，萃取劑一般為有機(jī)弱酸HA或H2A，而溶質(zhì)在水相中以陽(yáng)離子M的形式存在，二者接觸時(shí)，M取代萃取劑中的H而與萃取劑結(jié)合，這一過(guò)程稱(chēng)為陽(yáng)離子交換反應(yīng)。+n+n+第40頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、離子締合反應(yīng)萃?。?）溶質(zhì)在水相中以陰離子的形式存在，萃取劑先與氫離子結(jié)合成陽(yáng)離子，陰、陽(yáng)離子再互相靠近形成離子締合物，從而使溶質(zhì)進(jìn)入有機(jī)相，這種萃取稱(chēng)為陰離子萃取。A

(W)+HB(O)BHA(O)-+-第41頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)溶質(zhì)陽(yáng)離子先與螯合性萃取劑結(jié)合成螯合陽(yáng)離子，再與水相中存在的較大陰離子互相靠近而形成離子締合物，最后進(jìn)入有機(jī)相，這種萃取過(guò)程稱(chēng)為陽(yáng)離子萃取。M(W)+R(O)R·M(W)+X(W)R·M

·X(O)4、協(xié)同反應(yīng)萃取（加合反應(yīng)萃?。?/p>

萃取體系中含有兩種或兩種以上的萃取劑時(shí)所進(jìn)行的萃取過(guò)程叫協(xié)同萃取。+++--第42頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、萃取劑：1、陽(yáng)離子交換萃取劑：

也稱(chēng)酸性萃取劑，包括羧酸、磺酸以及酸性含磷萃取劑等2、陰離子交換萃取劑

主要指胺類(lèi)萃取劑，包括伯胺RNH2、仲胺R2NH、叔胺R3N以及季銨鹽R4N。

一般要求有機(jī)胺的分子量在250~600之間，分子量小于250的烷基胺在水中的溶解度較大，使用時(shí)會(huì)造成萃取劑的損失。而分子量大于600的有機(jī)胺大都是固體，在有機(jī)稀釋劑中的溶解度小，萃取容量也很小。+第43頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、中性配合萃取劑包括含氧萃取劑、含硫萃取劑、中性含磷萃取劑及酰胺類(lèi)萃取劑。P23表2-5形成烊鹽能力順序?yàn)椋篟2O<ROH<RCOOR<RCOR<RCHO含硫亞砜R2SO和石油硫醚R2S’第44頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、螯合萃取劑

指可與金屬離子作用生成螯合物的一類(lèi)萃取劑，比如分析化學(xué)中用的EDTA，再比如脂肪族a-羥肟、芳香族a-羥肟以及某些8-羥基喹啉的衍生物。這類(lèi)萃取劑一般有很強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)性，可用于稀土金屬的萃取分離。三、稀釋劑：在萃取劑中加入的另一種溶劑，稱(chēng)為稀釋劑1、稀釋劑的作用第45頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）改變萃取劑的濃度，調(diào)節(jié)有機(jī)相的萃取能力和萃取選擇性。（2）改變萃取劑的萃取性能。（3）加大萃取物在有機(jī)相的溶解度，防止三相的形成。第46頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、稀釋溶液的選擇（1）分配系數(shù)：稀釋劑能影響分配系數(shù)，加入的稀釋劑要能夠增大萃取時(shí)的分配系數(shù)。（2）選擇性：在非特異性萃取過(guò)程中，一般選擇非極性稀釋劑，可使萃取相中的雜質(zhì)含量減小。（3）穩(wěn)定性：一般烷烴比酯、醇和鹵化烴更穩(wěn)定，所以烷烴稀釋劑用的比較多。第47頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（4）粘度和密度：要求稀釋劑的粘度、密度要小，萃取時(shí)容易分層。（5）毒性低：尤其在食品和藥品領(lǐng)域中應(yīng)用時(shí)。（6）水溶性要低。四、影響