羅紅霉素的合成方法研究

羅紅霉素的合成方法研究1.本文概述羅紅霉素是一種廣泛應(yīng)用于臨床上的抗生素，屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜的抗菌活性，尤其在治療呼吸道感染方面顯示出良好的療效。本文旨在探討羅紅霉素的合成方法，以期為該藥物的生產(chǎn)和進(jìn)一步的研究提供參考和指導(dǎo)。在本文的第一部分，我們將首先回顧羅紅霉素的基本結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，以及它在臨床上的應(yīng)用情況。接著，將詳細(xì)介紹目前已知的羅紅霉素合成路線，包括經(jīng)典的化學(xué)合成方法和新興的生物合成技術(shù)。本文還將對(duì)各種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行比較分析，探討如何通過改進(jìn)合成工藝來提高羅紅霉素的產(chǎn)率和純度，降低生產(chǎn)成本。本文將展望未來羅紅霉素合成研究的發(fā)展趨勢(shì)，以及可能的創(chuàng)新點(diǎn)和挑戰(zhàn)。通過對(duì)羅紅霉素合成方法的深入研究，本文期望為相關(guān)領(lǐng)域的科研人員和工業(yè)生產(chǎn)者提供有價(jià)值的信息和啟示，促進(jìn)羅紅霉素及其衍生物的研發(fā)和應(yīng)用，造福于更廣泛的患者群體。2.羅紅霉素的生物合成途徑羅紅霉素的生物合成是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多個(gè)酶和中間體。該過程主要在產(chǎn)生這種抗生素的微生物——如鏈霉菌（Streptomyces）屬的某些菌株中發(fā)生。生物合成的起點(diǎn)是小分子的前體物質(zhì)，如乙酰輔酶A和丙酮酸，它們通過一系列酶促縮合、還原和甲基化等反應(yīng)逐步構(gòu)建成大環(huán)內(nèi)酯的骨架結(jié)構(gòu)。起始物質(zhì)的合成：生物合成從兩個(gè)關(guān)鍵的起始物質(zhì)開始，即乙酰輔酶A和丙酮酸。這些物質(zhì)在特定的酶作用下進(jìn)行縮合，形成6碳糖基骨架，這是后續(xù)反應(yīng)的基礎(chǔ)。環(huán)化和連接：形成的6碳糖基骨架在一系列酶的作用下進(jìn)行環(huán)化，生成羅紅霉素的基本骨架。在這個(gè)過程中，可能會(huì)有多個(gè)中間體的形成，每個(gè)中間體都是通過特定的酶促反應(yīng)得到的。修飾和完善：一旦形成了基本的骨架結(jié)構(gòu)，接下來的步驟是對(duì)骨架進(jìn)行修飾，以賦予羅紅霉素其特有的生物活性。這包括羥基化、甲基化、脫氫等反應(yīng)，這些反應(yīng)由一系列特定的酶來催化。最終產(chǎn)物的形成：經(jīng)過一系列的修飾反應(yīng)后，羅紅霉素的最終結(jié)構(gòu)得以形成。這個(gè)過程可能涉及到多個(gè)步驟，每個(gè)步驟都需要特定的酶來催化。調(diào)控機(jī)制：羅紅霉素的生物合成還受到嚴(yán)格的調(diào)控，以確保在需要時(shí)產(chǎn)生足夠的抗生素，同時(shí)避免資源的浪費(fèi)。這些調(diào)控機(jī)制可能涉及到基因表達(dá)的調(diào)控、酶活性的調(diào)節(jié)等多個(gè)層面。通過對(duì)羅紅霉素生物合成途徑的深入研究，科學(xué)家們可以更好地理解這種重要抗生素的生成機(jī)制，并可能通過基因工程和生物技術(shù)手段對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，以提高產(chǎn)量和改善其性質(zhì)。這對(duì)于抗生素的研發(fā)和應(yīng)用具有重要意義。3.化學(xué)合成方法羅紅霉素的化學(xué)合成方法主要包括經(jīng)典的糖肽合成途徑和半合成途徑。在經(jīng)典的糖肽合成途徑中，首先從紅霉素出發(fā)，通過化學(xué)改造引入不同的糖基，從而得到具有不同生物活性的羅紅霉素衍生物。這一過程涉及到多步化學(xué)反應(yīng)，包括糖基的引入、保護(hù)基團(tuán)的引入與去除、以及脫保護(hù)等步驟。在半合成途徑中，研究者通常采用化學(xué)合成的方法合成羅紅霉素的核心結(jié)構(gòu)，然后通過引入不同的側(cè)鏈或者修飾基團(tuán)來改變其藥理性質(zhì)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于可以更加精確地控制產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，從而獲得具有特定治療效果的羅紅霉素衍生物。近年來，隨著有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，一些新的合成策略和方法被引入到羅紅霉素的合成中。例如，采用不對(duì)稱合成技術(shù)可以提高產(chǎn)物的立體選擇性，從而獲得具有更高生物活性的單一對(duì)映體。綠色化學(xué)的概念也被應(yīng)用于羅紅霉素的合成中，通過使用無害或低毒性的溶劑和催化劑，以及優(yōu)化反應(yīng)條件，減少副產(chǎn)物和廢物的生成，從而實(shí)現(xiàn)環(huán)境友好型的羅紅霉素合成。羅紅霉素的化學(xué)合成方法不斷優(yōu)化和發(fā)展，旨在提高合成效率、降低成本，并確保藥物的安全性和有效性。未來的研究將繼續(xù)探索更加高效、環(huán)保的合成途徑，以滿足臨床對(duì)羅紅霉素及其衍生物不斷增長的需求。4.半合成方法半合成方法是一種結(jié)合化學(xué)合成和生物技術(shù)的方法，用于生產(chǎn)羅紅霉素。這種方法結(jié)合了全合成和生物合成的優(yōu)點(diǎn)，并克服了它們的缺點(diǎn)，從而在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)了高效、環(huán)保和經(jīng)濟(jì)的羅紅霉素生產(chǎn)。半合成方法的關(guān)鍵步驟是利用微生物發(fā)酵產(chǎn)生的羅紅霉素前體物質(zhì)，然后通過化學(xué)手段進(jìn)行后續(xù)修飾和轉(zhuǎn)化。通過選擇適當(dāng)?shù)奈⑸锞旰蛢?yōu)化發(fā)酵條件，可以大規(guī)模地生產(chǎn)羅紅霉素的前體物質(zhì)。這些前體物質(zhì)通常是一些與羅紅霉素結(jié)構(gòu)相似的化合物，但缺乏關(guān)鍵的藥效基團(tuán)或具有不同的官能團(tuán)。通過化學(xué)合成的方法，可以對(duì)前體物質(zhì)進(jìn)行精確的修飾和轉(zhuǎn)化。這包括引入關(guān)鍵的藥效基團(tuán)、改變官能團(tuán)的種類和位置，以及優(yōu)化分子的立體結(jié)構(gòu)等。這些化學(xué)反應(yīng)通常需要精確控制反應(yīng)條件，如溫度、壓力、pH值和反應(yīng)時(shí)間等，以確保反應(yīng)的順利進(jìn)行和產(chǎn)物的純度。半合成方法的優(yōu)點(diǎn)在于，它結(jié)合了生物合成和化學(xué)合成的優(yōu)勢(shì)。微生物發(fā)酵可以實(shí)現(xiàn)前體物質(zhì)的大規(guī)模生產(chǎn)，并降低成本而化學(xué)合成則提供了對(duì)前體物質(zhì)進(jìn)行精確修飾的能力，以滿足羅紅霉素的藥效要求。半合成方法還可以通過優(yōu)化微生物菌株和發(fā)酵條件，以及改進(jìn)化學(xué)合成步驟，進(jìn)一步提高羅紅霉素的產(chǎn)量和質(zhì)量。半合成方法也存在一些挑戰(zhàn)和限制。例如，微生物發(fā)酵過程中可能產(chǎn)生多種副產(chǎn)物，需要進(jìn)行分離和純化化學(xué)合成步驟可能涉及有毒物質(zhì)和危險(xiǎn)反應(yīng)，需要嚴(yán)格的安全措施和環(huán)保要求。在研究和開發(fā)羅紅霉素的半合成方法時(shí)，需要綜合考慮產(chǎn)量、質(zhì)量、成本、安全性和環(huán)保性等因素。半合成方法是一種有潛力的羅紅霉素生產(chǎn)方法。通過結(jié)合生物合成和化學(xué)合成的優(yōu)勢(shì)，并克服其缺點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)高效、環(huán)保和經(jīng)濟(jì)的羅紅霉素生產(chǎn)。未來的研究將進(jìn)一步優(yōu)化半合成方法，提高羅紅霉素的產(chǎn)量和質(zhì)量，以滿足不斷增長的市場(chǎng)需求。5.綠色合成與工藝優(yōu)化綠色化學(xué)原則的應(yīng)用：在羅紅霉素的合成過程中，遵循綠色化學(xué)的12原則，如使用可再生原料、減少副產(chǎn)品的生成、提高原子經(jīng)濟(jì)性、使用安全的溶劑和催化劑等，以減少對(duì)環(huán)境的影響。生物催化的應(yīng)用：探討使用酶或微生物作為催化劑來合成羅紅霉素，這樣可以在溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，減少化學(xué)廢物的產(chǎn)生，并提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。溶劑的選擇和回收：研究使用更環(huán)保的溶劑，如水、超臨界流體或離子液體等，以及開發(fā)有效的溶劑回收技術(shù)，以減少溶劑的使用量和廢物排放。能量效率的優(yōu)化：通過優(yōu)化反應(yīng)條件，如溫度、壓力和反應(yīng)時(shí)間，來降低能量消耗，同時(shí)提高反應(yīng)速率和產(chǎn)物的純度。工藝集成和連續(xù)流反應(yīng)：開發(fā)連續(xù)流反應(yīng)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)原料到產(chǎn)品的無縫轉(zhuǎn)化，減少中間步驟和廢物的產(chǎn)生，同時(shí)提高生產(chǎn)效率和安全性。生命周期評(píng)估：對(duì)羅紅霉素合成的整個(gè)工藝流程進(jìn)行生命周期評(píng)估，分析每個(gè)步驟的環(huán)境影響，找出改進(jìn)點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)更加可持續(xù)的生產(chǎn)過程。經(jīng)濟(jì)性分析：在保證綠色合成的同時(shí)，也需要考慮工藝的經(jīng)濟(jì)性，通過優(yōu)化工藝參數(shù)和提高原料利用率來降低生產(chǎn)成本，確保工藝的可行性和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。6.羅紅霉素合成中的挑戰(zhàn)與前景在羅紅霉素的合成過程中，研究者們首先要面對(duì)的挑戰(zhàn)是提高合成效率和降低成本。傳統(tǒng)的合成方法往往需要多步反應(yīng)，且每一步的產(chǎn)率和選擇性都有待提高。為了解決這一問題，研究者們正在探索新的合成路徑，利用現(xiàn)代化學(xué)技術(shù)和生物工程技術(shù)來簡化合成步驟，提高整體的合成效率。羅紅霉素的合成過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物和廢物處理也是一大挑戰(zhàn)。環(huán)境保護(hù)法規(guī)的日益嚴(yán)格要求制藥行業(yè)必須采取更加環(huán)保的生產(chǎn)方式。開發(fā)出能夠減少有害副產(chǎn)物生成、易于分離和回收的合成方法是當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一?？股氐目顾幮詥栴}也是羅紅霉素合成領(lǐng)域必須關(guān)注的問題。隨著抗生素的廣泛使用，病原菌對(duì)羅紅霉素的抗藥性逐漸增強(qiáng)，這要求研究者們不僅要優(yōu)化合成方法，還要探索新的抗菌機(jī)制和藥物改造策略，以增強(qiáng)羅紅霉素的抗菌活性和減少抗藥性的發(fā)展。在前景方面，隨著合成生物學(xué)和代謝工程的發(fā)展，未來羅紅霉素的合成有望實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)和高效的生物合成途徑。通過基因編輯技術(shù)改造微生物菌株，可以實(shí)現(xiàn)羅紅霉素的高效生產(chǎn)，同時(shí)減少對(duì)環(huán)境的影響。同時(shí)，計(jì)算化學(xué)和分子模擬技術(shù)的應(yīng)用也將為羅紅霉素合成提供新的思路。通過計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)反應(yīng)路徑和過渡態(tài)，研究者們可以設(shè)計(jì)出更加高效的催化劑和合成中間體，從而優(yōu)化合成過程。參考資料：羅紅霉素分散片，適應(yīng)于敏感菌株引起的下列感染：（1）上呼吸道感染；（2）下呼吸道感染；（3）耳鼻喉感染；（4）生殖器感染（淋球菌感染除外）；（5）皮膚軟組織感染。也可用于支原體肺炎、沙眼衣原體感染及軍團(tuán)病等。本品可直接吞服或口服，也可將本品放入適量溫開水中待分散均勻后再口服。（1）12～23公斤的兒童：每日2次，每次1片（50mg）?；蜃襻t(yī)囑。（2）24～40公斤的兒童：每日2次，每次2片（1g）?；蜃襻t(yī)囑。主要不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，但發(fā)生率明顯低于紅霉素。偶見皮疹、皮膚瘙癢、頭昏、頭痛、肝功能異常（ALT及AST升高）、外周血細(xì)胞下降等。對(duì)本品、紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用。禁忌與麥角胺、二氫麥角胺配伍。肝功能不全者慎用。嚴(yán)重肝硬化者的半衰期延長至正常水平2倍以上，如確實(shí)需要使用，則一次給藥15g，一日1次。輕度腎功能不全者不需作劑量調(diào)整，嚴(yán)重腎功能不全者給藥時(shí)間延長一倍（一次給藥15g，一日1次）。3．本品與紅霉素存在交叉耐藥性。食物對(duì)本品的吸收有影響，進(jìn)食后服藥會(huì)減少吸收，與牛奶同服可增加吸收。孕婦及哺乳期婦女慎用。低于05%的給藥量排入母乳，雖然有報(bào)道對(duì)嬰兒的影響不大，但仍需考慮是否中止授乳。不可與麥角胺、二氫麥角胺、溴隱亭、特非那定、酮康唑及西沙必利配伍。對(duì)氨茶堿的代謝影響小，對(duì)卡馬西平、華法林、雷尼替丁及其他制酸藥基本無影響。本品為半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?？咕V與抗菌作用基本上與紅霉素相仿，對(duì)革蘭陽性菌的作用較紅霉素略差，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的作用較紅霉素強(qiáng)。對(duì)肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強(qiáng)。本品可透過細(xì)菌細(xì)胞膜，在接近供體（“P”位）與細(xì)菌核糖體的50S亞基成可逆性結(jié)合，阻斷了轉(zhuǎn)移核糖核酸（t-RNA）結(jié)合至“P”位上，同時(shí)也阻斷了多肽鏈自受位（“A”位）至“P”位的轉(zhuǎn)移，因而細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到抑制?？诜蘸?，血藥峰濃度(Cmax)高，單劑量口服羅紅霉素15g后約2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)為6～9mg/L，進(jìn)食可使生物利用度下降約一半。分布廣，扁桃體、鼻竇、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道組織中的藥物濃度均可達(dá)有效治療水平。其蛋白結(jié)合率在血濃度5mg/L時(shí)為96%。以原形及5個(gè)代謝物從體內(nèi)排出，4%自尿液排出。血消除半衰期(t1/2β)為4～5小時(shí)。包裝規(guī)格：（1）每板6片，每盒1板；（2）每板6片，每盒2板；（3）每板6片，每盒4板。羅紅霉素片，用于治療由羅紅霉素敏感病原體導(dǎo)致的感染。耳、鼻、喉感染：扁桃體炎、咽炎、鼻竇炎呼吸道感染：急性支氣管炎、肺炎皮膚及軟組織感染：膿皰病泌尿生殖道感染：非淋球菌性尿道炎本品應(yīng)在飯前15分鐘或空腹（如飯后3小時(shí)）用足量的液體送服，完整吞咽?？崭狗帽酒肥钳熜ё罴?。劑量和給藥方法視感染的嚴(yán)重程度、病原體對(duì)藥物的敏感性以及患者的綜合健康狀態(tài)而定。一般療程為5～10日。成年人可每天早上服用300mg薄膜包衣片一片，每日一次；或150mg一片，每日二次；或150mg兩片，每日一次。體重低于40kg的患者不適于一次服用300mg。肝功能受損患者的用藥劑量-肝功能嚴(yán)重受損的患者每日劑量應(yīng)減半（參見【注意事項(xiàng)】）。腎功能受損患者的用藥劑量-根據(jù)可得到的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，一般不需要對(duì)腎功能受損的患者進(jìn)行劑量調(diào)整。建議對(duì)腎功能受損的患者進(jìn)行血清中羅紅霉素濃度的監(jiān)測(cè)，如有必要，應(yīng)減小劑量或者延長用藥時(shí)間間隔。如果肝腎功能都嚴(yán)重受損的患者，需常規(guī)監(jiān)測(cè)血清中羅紅霉素濃度，如有必要，應(yīng)調(diào)整劑量。老年患者的用藥劑量-如果腎功能的受損純粹是年齡相關(guān)的，一般不需要減小劑量。用藥持續(xù)時(shí)間視臨床和細(xì)菌學(xué)結(jié)果而定。如果感染體征消退，治療應(yīng)繼續(xù)再進(jìn)行至少兩天。對(duì)鏈球菌致感染的治療至少為10天，以防止復(fù)發(fā)和后期并發(fā)癥。這也適用于非淋球菌性尿道炎的治療。偶爾地（≥1%-<1%），使用羅紅霉素治療可以導(dǎo)致不同嚴(yán)重程度的過敏反應(yīng)。這些過敏反應(yīng)大多為皮膚和粘膜反應(yīng)，諸如發(fā)紅，伴有或不伴有搔癢或紫癜發(fā)紅和腫脹，更罕見臉部、舌和/或喉部的腫脹，以及呼吸困難甚至有發(fā)生致死性休克的可能。在這些病例中，羅紅霉素應(yīng)立即停藥；在某些情況下，應(yīng)立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟ɡ珉姄糁委煟Ａ_紅霉素用藥經(jīng)常（≥1%-<10%）會(huì)導(dǎo)致胃腸道紊亂，諸如惡心、干嘔和/或嘔吐、胃痛以及腹瀉，在罕見的病例（≥01%-<1%）中，它會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)便血性腹瀉或者偽膜性腸炎。偶爾地（≥1%-<1%），有報(bào)告顯示血清中轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶以及膽紅素的水平出現(xiàn)一過性增高。在罕見（≥01%-<1%）的病例中，曾經(jīng)觀察到伴有膽汁淤積的肝細(xì)胞損害（肝炎）。在罕見（≥01%-<1%）的病例中，在使用羅紅霉素治療期間或者治療之后，觀察到胰腺炎的體征。一旦治療停止，這些體征是可逆的。在極罕見（<01%）的病例中，報(bào)告有QT間期的延長以及心律失常，諸如室性心動(dòng)過速、尖端扭轉(zhuǎn)型室速（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）。在罕見（≥01%-<1%）的病例中，可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、眩暈或者感覺異常的癥狀。在罕見（≥01%-<1%）的病例中，也曾有過味覺和/或嗅覺紊亂的報(bào)告。任何抗生素藥物的使用都會(huì)導(dǎo)致對(duì)所用藥物不敏感的病原體的增殖。留心任何有這些病原體導(dǎo)致的繼發(fā)感染體征是很重要的。對(duì)任何繼發(fā)感染都應(yīng)予以適當(dāng)?shù)闹委?。在罕見（?1%-<1%）的病例中，可能會(huì)出現(xiàn)由念珠菌導(dǎo)致的雙重感染，例如口腔和陰道粘膜感染。對(duì)于這種病例，醫(yī)生必須根據(jù)情況考慮停止羅紅霉素治療，如有必要，應(yīng)立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟ɡ缡褂媚切┮呀?jīng)被臨床確認(rèn)有效的特殊抗生素和化學(xué)治療）。不應(yīng)服用抑制蠕動(dòng)的藥物。對(duì)于這種病例，必須立即對(duì)羅紅霉素進(jìn)行停藥處理，并采取常規(guī)的急救措施（例如使用抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇、擬交感神經(jīng)藥，如有必要，進(jìn)行通氣治療）。羅紅霉素禁止用于：對(duì)活性物質(zhì)羅紅霉素、其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物、或者對(duì)本品中任何其它成分過敏的患者。由于存在導(dǎo)致血管收縮增強(qiáng)的危險(xiǎn)，含有麥角胺或者雙氫麥角胺的藥物不能與之聯(lián)合用藥（參見【藥物相互作用】）。應(yīng)在對(duì)下列情況的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和獲益的認(rèn)真評(píng)價(jià)之后，再給患者服用羅紅霉素：肝功能受損的患者不應(yīng)服用羅紅霉素。如果明確需要使用羅紅霉素治療，則需要對(duì)肝功能實(shí)驗(yàn)室參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于肝功能嚴(yán)重受損的患者，劑量應(yīng)該減半（參見【用法用量】）。如果在治療期間或者在治療開始后第一周內(nèi)，出現(xiàn)嚴(yán)重持續(xù)的腹瀉，應(yīng)考慮是否為偽膜性腸炎發(fā)作（參見【不良反應(yīng)】部分）。即使在正確用藥時(shí)，該藥物仍然能夠充分影響反應(yīng)（例如眩暈-參見【不良反應(yīng)】），從而使患者駕駛、操作機(jī)器或者無穩(wěn)固支持下工作的能力受損。這些作用在治療開始階段、劑量加大后以及與酒精共用時(shí)更常見。無在妊娠期使用羅紅霉素的臨床經(jīng)驗(yàn)。雖然在各種動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的相關(guān)試驗(yàn)表明無致畸作用或者胎兒毒性作用，除非經(jīng)過對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行仔細(xì)評(píng)價(jià)后認(rèn)為羅紅霉素有明確指征，否則羅紅霉素還是不應(yīng)在妊娠期用藥。沒有在哺乳期使用羅紅霉素的臨床經(jīng)驗(yàn)。在母乳中分泌的羅紅霉素的量非常?。ú坏椒脛┝康?5%）。哺乳嬰兒可能會(huì)出現(xiàn)腸內(nèi)菌群紊亂、白色念珠菌定殖和致敏作用。除非經(jīng)過對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行仔細(xì)評(píng)價(jià)后認(rèn)為羅紅霉素有明確指征，否則羅紅霉素不應(yīng)在哺乳期用藥。在這些病例中，建議停止哺乳。在罕見的病例中，尤其是出現(xiàn)諸如嘔吐和腹瀉等胃腸紊亂的病例中，“避孕藥丸”可能不可靠。在使用羅紅霉素治療期間，建議使用非激素避孕措施。羅紅霉素和麥角胺或雙氫麥角胺的聯(lián)合使用可以導(dǎo)致循環(huán)障礙，尤其是手指和腳趾。使用高劑量茶堿的患者如果使用羅紅霉素，可以導(dǎo)致血清中茶堿水平的提高，增加茶堿的毒性。在使用羅紅霉素治療期間，應(yīng)對(duì)血清中茶堿的濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在聯(lián)合使用羅紅霉素和維生素K抗凝血藥進(jìn)行治療的患者中，報(bào)告有出現(xiàn)血凝抑制增強(qiáng)的病例（凝血酶原時(shí)間延長、凝血酶原時(shí)間比值PR和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR增加，以及Quick值下降）。在這類藥物與羅紅霉素共用時(shí)，應(yīng)對(duì)凝血參數(shù)（Quick值、INR或者PR）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。羅紅霉素能夠增加地高辛的吸收。其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物也有類似現(xiàn)象。應(yīng)對(duì)聯(lián)合使用羅紅霉素與地高辛或其它強(qiáng)心苷進(jìn)行治療的患者進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。血清中的強(qiáng)心苷藥物濃度也需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。羅紅霉素與咪達(dá)唑侖的聯(lián)合用藥可以增加咪達(dá)唑侖的生物利用度和消除半衰期，加強(qiáng)其藥效。羅紅霉素與環(huán)孢菌素的聯(lián)合用藥可以導(dǎo)致血清中環(huán)孢菌素濃度增加。通常不需對(duì)環(huán)孢菌素的劑量進(jìn)行調(diào)整。建議對(duì)血清中環(huán)孢菌素濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并特別注意患者的腎功能。一些大環(huán)內(nèi)酯類藥物與其它一些能夠延長QT間隔的藥物之間存在相互作用。不建議羅紅霉素與以下藥物聯(lián)合使用：對(duì)于藥物過量的病例，應(yīng)采取能夠促進(jìn)藥物消除的措施，并對(duì)癥進(jìn)行治療。目前尚無特異的解毒劑。藥物過量的癥狀：至今為止，沒有觀察到藥物過量的病例。藥物過量可能會(huì)導(dǎo)致顯著的胃腸不良反應(yīng)，而且，在某些病例中，也會(huì)導(dǎo)致肝臟毒性（參見【不良反應(yīng)】）。羅紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它主要起到抑菌作用?？咕V與紅霉素相似。下列細(xì)菌被認(rèn)為對(duì)羅紅霉素敏感：革蘭氏陽性菌——化膿性鏈球菌（A組）；無乳鏈球菌；緩癥鏈球菌、血鏈球菌、草綠色鏈球菌；肺炎鏈球菌；白喉棒狀桿菌；單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌非典型病原體——沙眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；肺炎衣原體；陰道加特納氏菌；嗜肺軍團(tuán)菌；軍團(tuán)菌屬；肺炎支原體；解脲脲原體革蘭氏陰性菌——百日咳菌；卡他莫拉菌；幽門螺桿菌；彎曲菌屬；杜克雷嗜血桿菌厭氧菌——產(chǎn)黑色素普雷沃菌；動(dòng)彎桿菌屬；丙酸桿菌；放線菌屬；雙歧桿菌屬；消化鏈球菌屬金黃色葡萄球菌（對(duì)甲氧西林/苯唑西林敏感）；表皮葡萄球菌（對(duì)甲氧西林/苯唑西林敏感）耐甲氧西林/苯唑西林的金黃色葡萄球菌株（MRSA）和表皮葡萄球菌株（MRSE）一般也對(duì)羅紅霉素耐藥。葡萄球菌的其他屬，諸如溶血葡萄球菌，以及流感嗜血桿菌有時(shí)對(duì)羅紅霉素耐藥，耐青霉素G的肺炎球菌和腸球菌素總是對(duì)羅紅霉素耐藥。羅紅霉素的抗微生物作用基礎(chǔ)是通過與50s亞單位的細(xì)菌核糖體進(jìn)行結(jié)合，抑制核糖體蛋白的合成。至今為止，德國醫(yī)藥業(yè)工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（DIN）還沒有對(duì)羅紅霉素的最低抑菌濃度的臨界值進(jìn)行任何規(guī)定。與之相似，美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（NCCLS）也沒有對(duì)其進(jìn)行指導(dǎo)建議，在歐洲亦是如此。紅霉素一般被用作測(cè)定病原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感性的試驗(yàn)藥物。事實(shí)上，在紅霉素和羅紅霉素之間存在完全的交叉耐受性。正因?yàn)榇?，從紅霉素敏感性試驗(yàn)得到的結(jié)果也同樣適用于羅紅霉素。*德國工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（DIN58940）-敏感≤1mg/L；中等敏感2～4mg/L；耐藥≥8mg/L對(duì)于某些菌屬，獲得性耐藥的流行程度因地點(diǎn)和時(shí)間而異。尤其在嚴(yán)重感染的治療中，需要獲得當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥情況。重復(fù)給藥毒性：對(duì)大鼠和猴持續(xù)4周口服高劑量（400mg/kg/天）羅紅霉素可導(dǎo)致肝臟毒性作用。大鼠還表現(xiàn)出雄性器官、胰腺內(nèi)分泌、牙齒以及骨的毒性反應(yīng)。由于鈣吸收減少，出現(xiàn)骨鈣負(fù)平衡。在犬體內(nèi)，出現(xiàn)肝臟和雄性生殖腺的毒性變化，羅紅霉素給藥超過六個(gè)月后，還會(huì)導(dǎo)致胰腺外分泌部的毒性變化。在幼犬體內(nèi)，羅紅霉素從給藥第六天起，可導(dǎo)致軟骨骨化。在幼猴體內(nèi)，口服高劑量羅紅霉素超過四周后，可導(dǎo)致股骨骺軟骨的組織學(xué)變化。在生殖研究中，給大鼠、小鼠和家兔母體毒性劑量后，可導(dǎo)致流產(chǎn)增多及胎兒體重下降。羅紅霉素可穿過胎盤，胚胎內(nèi)藥物濃度可達(dá)到母體血藥濃度的25%左右。在口服羅紅霉素后，受試志愿者表現(xiàn)出對(duì)活性物質(zhì)的快速吸收?？诜蟮奈章始s為60%。在給藥15分鐘后可在血清中監(jiān)測(cè)到羅紅霉素，在大約2小時(shí)后血中藥物濃度達(dá)到最大。單次給藥150mg的成年受試志愿者得到下列數(shù)值：平均血漿中藥物濃度最大值6mg/L，給藥12小時(shí)后血漿中濃度均值為8mg/L。12小時(shí)后重復(fù)給藥150mg可在24小時(shí)內(nèi)得到對(duì)敏感病原體的有效血漿藥物濃度。每12小時(shí)重復(fù)給藥可在2到4天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。活性物質(zhì)的平均濃度如下：最大血漿藥物濃度為3mg/L，最低血漿中濃度為6mg/L（在即將進(jìn)行下次12小時(shí)給藥之前）。每24小時(shí)給藥300mg羅紅霉素11天后，最大血漿藥物濃度為9mg/L。由于羅紅霉素的動(dòng)力學(xué)為非線性，這一數(shù)值比預(yù)期的要低。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，24小時(shí)后殘留藥物濃度為7mg/L。單次給藥300mg薄膜包衣片后，大約5小時(shí)后達(dá)到最大血漿藥物水平，平均為8mg/L。在老年患者體內(nèi)，對(duì)線性動(dòng)力學(xué)的偏離更為明顯。單次給藥300mg薄膜包衣片后，2小時(shí)后達(dá)到最大血漿藥物水平，為2mg/L。24小時(shí)后，血漿中藥物水平仍可達(dá)到4mg/L。羅紅霉素的分布體積為4L/kg?？诜o藥后，在肺、前列腺、附睪和皮膚中得到高濃度的羅紅霉素。無腦脊膜炎癥患者的腦脊液中檢測(cè)不到羅紅霉素的存在。與血清蛋白的結(jié)合具有濃度依賴性，主要與酸性α-1-糖蛋白結(jié)合。血清中羅紅霉素濃度增加時(shí)，游離羅紅霉素的比例上升。在84-2mg/L的濃度范圍內(nèi)，血清蛋白結(jié)合率在4%至3%之間，血清中藥物濃度為4mg/L時(shí)，血清蛋白結(jié)合率為6%，血清中藥物濃度為6mg/L時(shí)，血清蛋白結(jié)合率為4%。約有35%的羅紅霉素在肝臟中進(jìn)行代謝。已鑒定出三種代謝物，可在尿液和糞便中檢測(cè)到。在成年人體內(nèi)，血漿中藥物消除半衰期約為8-12小時(shí)，在兒童體內(nèi)，這一數(shù)值為20小時(shí)。羅紅霉素在膽汁中消除，約有54%經(jīng)糞便排泄。約30%的在糞便中被消除的藥物含有失活的代謝物。尿液中，給藥劑量的10%左右的藥物為原形。腎廓清率具有劑量依賴性和時(shí)間依賴性?？偟模╰otal）廓清率和腎外（extrarenal）廓清率如下：在1985年，對(duì)12名志愿者進(jìn)行了一項(xiàng)生物利用度研究，與參比物質(zhì)相比，得到如下結(jié)果：羅紅霉素分散片，適應(yīng)于敏感菌株引起的下列感染：（1）上呼吸道感染；（2）下呼吸道感染；（3）耳鼻喉感染；（4）生殖器感染（淋球菌感染除外）；（5）皮膚軟組織感染。也可用于支原體肺炎、沙眼衣原體感染及軍團(tuán)病等。本品可直接吞服或口服，也可將本品放入適量溫開水中待分散均勻后再口服。（1）12～23公斤的兒童：每日2次，每次1片（50mg）。或遵醫(yī)囑。（2）24～40公斤的兒童：每日2次，每次2片（1g）?；蜃襻t(yī)囑。主要不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，但發(fā)生率明顯低于紅霉素。偶見皮疹、皮膚瘙癢、頭昏、頭痛、肝功能異常（ALT及AST升高）、外周血細(xì)胞下降等。對(duì)本品、紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用。禁忌與麥角胺、二氫麥角胺配伍。肝功能不全者慎用。嚴(yán)重肝硬化者的半衰期延長至正常水平2倍以上，如確實(shí)需要使用，則一次給藥15g，一日1次。輕度腎功能不全者不需作劑量調(diào)整，嚴(yán)重腎功能不全者給藥時(shí)間延長一倍（一次給藥15g，一日1次）。3．本品與紅霉素存在交叉耐藥性。食物對(duì)本品的吸收有影響，進(jìn)食后服藥會(huì)減少吸收，與牛奶同服可增加吸收。孕婦及哺乳期婦女慎用。低于05%的給藥量排入母乳，雖然有報(bào)道對(duì)嬰兒的影響不大，但仍需考慮是否中止授乳。不可與麥角胺、二氫麥角胺、溴隱亭、特非那定、酮康唑及西沙必利配伍。對(duì)氨茶堿的代謝影響小，對(duì)卡馬西平、華法林、雷尼替丁及其他制酸藥基本無影響。本品為半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。抗菌譜與抗菌作用基本上與紅霉素相仿，對(duì)革蘭陽性菌的作用較紅霉素略差，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的作用較紅霉素強(qiáng)。對(duì)肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強(qiáng)。本品可透過細(xì)菌細(xì)胞膜，在接近供體（“P”位）與細(xì)菌核糖體的50S亞基成可逆性結(jié)合，阻斷了轉(zhuǎn)移核糖核酸（t-R