糖皮質(zhì)激素類藥及降糖藥

關于糖皮質(zhì)激素類藥及降糖藥教學目的：掌握糖皮質(zhì)激素、胰島素及口服降糖藥的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應；了解鹽皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素的臨床作用。課時數(shù)：4課時。第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌藥理回顧替代療法類固醇類似物研究的高潮避孕藥（改變激素化構(gòu)，防止肝臟破壞）內(nèi)分泌抑制藥（硫脲類化合物）口服降糖藥激素對抗藥（三苯氧胺、米菲司酮）第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌腺第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腎上腺第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腎上腺髓質(zhì)——腎上腺素adrenaline皮質(zhì)球狀帶——鹽皮質(zhì)激素mineralocorticoids束狀帶——糖皮質(zhì)激素glucocorticoids網(wǎng)狀帶——性激素sexhormones腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天［構(gòu)效關系］甾核腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天hydrocotisone第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(1)hydrocotisone第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(2)第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天F腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)F第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、糖皮質(zhì)激素類藥物

glucocorticoids,GCS

在生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)；

超生理劑量時,影響物質(zhì)的代謝，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。

（一）糖皮質(zhì)激素的生理功能第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

糖代謝：正常量：對抗胰島素，使血糖升高，維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。

過量時：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。蛋白質(zhì)代謝：促進蛋白質(zhì)分解，使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃患铀偌∪?、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。過量的糖皮質(zhì)激素可使兒童生長減慢，肌肉萎縮無力、皮膚變薄，骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

脂肪代謝：

糖皮質(zhì)激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成。分泌過多時，可使四肢皮下脂肪減少，還使脂肪重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

對水鹽代謝的影響：對水的排除有影響，缺乏時會出現(xiàn)排水困難對血細胞生成與破壞的影響：增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能。對血管反應的影響：

提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細血管的通透性。在應激反應中的作用：環(huán)境中一切有害刺激，如感染、中毒、創(chuàng)傷等因素作用于機體，可引起應激反應。此時，糖皮質(zhì)激素分泌相應增加，能增強機體的應激能力。

第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天反應區(qū)甾體類激素——基因表達學說第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天[作用機制]GCS與靶組織細胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，進而與核內(nèi)GRE或nGRE相互作用，使基因轉(zhuǎn)錄增加（誘導）或減少（阻遏），改變靶組織蛋白質(zhì)合成水平，從而產(chǎn)生抗炎、抗免疫等效應。（二）糖皮質(zhì)激素的藥理作用第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天［藥理作用］

1.抗炎作用

1)抑制炎性介質(zhì)、炎性細胞的產(chǎn)生與釋放

GRE途徑

增加脂皮素的合成與釋放

誘導產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，降解緩激肽

誘導炎癥抑制蛋白合成

nGRE途徑

抑制細胞因子的產(chǎn)生與釋放

抑制NOS活性

抑制活化蛋白1（activeprotein-1,AP-1）

抑制中性粒細胞產(chǎn)生的纖溶酶原激活因子

2)抑制肉芽組織形成

3)誘導炎癥細胞凋亡第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天致炎因子細胞膜磷脂AA環(huán)氧酶脂氧化酶PGHPETEPGsLTsPLA2脂皮素(LipocortinLC)脂調(diào)素Lipomodulin（中性粒細胞）巨皮素macrocortin（巨噬細胞）腎皮素renocortin（腎臟細胞）

aspirin糖皮質(zhì)激素類藥物（-）第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天感應期——抑制巨噬細胞對抗原的吞噬處理增殖分化期——減少血液循環(huán)中的細胞因子、淋巴細胞效應期——抑制細胞免疫、體液免疫、排斥反應、炎癥反應2.免疫抑制作用第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天改善微循環(huán)，加強心肌收縮力抑制某些炎性因子的產(chǎn)生提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力穩(wěn)定溶酶體酶，減少MDF形成3.抗休克第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天休克BP

內(nèi)臟血管代償性收縮內(nèi)臟血管灌注降低酸中毒低氧缺血溶酶體破裂蛋白水解酶組織蛋白酶D血漿蛋白（激肽原）心肌抑制因子（MDF）

心肌抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)抑制內(nèi)臟血管持續(xù)收縮心輸出量降低休克時MDF形成及糖皮質(zhì)激素抗休克機制糖皮質(zhì)激素類藥物

第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天4.其它作用血液系統(tǒng)：刺激骨髓造血中樞神經(jīng)系統(tǒng)：GABA減少，中樞興奮第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.藥物吸收途徑多

2.有特異性的血漿結(jié)合蛋白——皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白CBG3.GCS經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出［體內(nèi)過程］第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.替代療法

腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（如addison'sdisease）2.嚴重感染3.超敏反應性疾?。ㄗ儜B(tài)反應性疾?。?.抗休克5.血液系統(tǒng)疾病6.局部用藥［臨床應用］第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天［不良反應］1.長期大量用藥

1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進2)誘發(fā)加重感染3)誘發(fā)加重潰瘍病4)其它1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全

2)反跳現(xiàn)象2.停藥反應第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)外源性糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素水鈉潴留排鉀排鈣蛋白質(zhì)合成減少分解增加糖利用減少異生增加脂肪分離異常雄激素作用代謝作用不良反應水腫高血壓肌無力腹?jié)q自發(fā)性骨折骨質(zhì)疏松影響創(chuàng)口愈合肌肉萎縮糖尿向心性肥胖男性化第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.小劑量替代療法

2.大劑量沖擊療法

3.一般劑量長程療法

4.隔日療法［用法及療程］第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天潑尼松

20mg/日（按給劑量的10%減量）第一階段：每2-4周減少2mg，經(jīng)過10-20周

10mg/日；第二階段：每月減少1mg，經(jīng)過5個月

5mg/日；第三階段：每月減少0.5mg，經(jīng)過5個月

停藥。第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天強的松第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、促皮質(zhì)素、皮質(zhì)激素抑制藥三、鹽皮質(zhì)激素自學第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)胰島素及口服降血糖藥第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰腺第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病分類I型糖尿病胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus),自身免疫機制引起?細胞破壞,胰島素分泌缺乏。胰島素(注射、埋植、口服）基因工程細胞移植II型糖尿病非胰島素依賴性糖尿?。╪on-insulin-dependentdiabetesmellitus),?細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗?？诜笛撬?磺酰脲類；雙胍類；

-葡萄糖苷酶抑制劑；胰島素增敏劑)Ⅲ型糖尿病Ⅳ型糖尿病第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

降血糖藥胰島素口服降血糖藥

第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天一、胰島素第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素作用原理第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天[作用機制]

胰島素與受體結(jié)合形成復合物，激活靶細胞膜，通過信使系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞內(nèi)各種酶活性，產(chǎn)生一系列生物效應。第一步：激活細胞內(nèi)信使系統(tǒng)（磷脂酰信使系統(tǒng)）

第二步：進行細胞內(nèi)雙信使調(diào)控細胞膜：DAG

細胞漿：IP3參考資料：張德昌主編，《醫(yī)學藥理學》，北京醫(yī)科大學中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社。

第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.代謝作用

糖代謝

脂肪代謝

蛋白質(zhì)代謝

鉀離子轉(zhuǎn)運2.促生長作用[藥理作用]第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天糖代謝

胰島素能促進全身個組織，尤其能加速肝細胞和肌細胞攝取葡萄糖，并促進它們對葡萄糖的儲存和利用。肝細胞和肌細胞大量吸收葡萄糖后，一方面將其轉(zhuǎn)化為糖原儲存起來，或在肝細胞內(nèi)將葡萄糖轉(zhuǎn)變成脂肪酸，轉(zhuǎn)運到脂肪組織儲存；另一方面促進葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物，如ATP，作為能量來源。由于胰島素的上述作用，結(jié)果降低了血糖濃度。胰島素缺乏時，血中葡萄糖不能被細胞儲存和利用，因而血糖濃度升高，如超過腎糖閾（180mg/100ml）時，從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天脂肪代謝蛋白質(zhì)代謝胰島素對于蛋白質(zhì)代謝也非常重要。它促進氨基酸進入細胞，然后直接作用于核糖體，促進蛋白質(zhì)的合成。它還能抑制蛋白質(zhì)分解。

胰島素可以促進肝細胞合成脂肪酸，運送到脂肪細胞貯存。此外，胰島素還能抑制脂肪分解。胰島素缺乏時不僅引起糖尿病，而且引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴重病變。第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.糖尿病

1型

2型糖尿病并發(fā)癥2.高血鉀3.急性心肌梗塞時的心律不齊葡萄糖、胰島素、kcl組成極化液（GIK)4.其它精神分裂癥營養(yǎng)不良、消瘦、胃下垂乙醇中毒[臨床應用]第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.低血糖血糖濃度（mmol/L)臨床表現(xiàn)：

3.9—4.4饑餓感、出汗、心跳加快

2.8—3.9手足顫抖、頭暈、遲鈍、共濟失調(diào)

<2.2抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡高血糖昏迷：酮癥酸中毒高滲性非酮癥酸中毒糖尿病合并乳酸中毒[不良反應]第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天3.胰島素耐受急性耐受血中抗胰島素物質(zhì)增多妨礙葡萄糖攝取、利用慢性耐受產(chǎn)生抗胰島素抗體、抗胰島素受體抗體胰島素受體下調(diào)

血中抗胰島素物質(zhì)增多4.局部反應2.過敏反應第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

肺炎休克患者，深昏迷24小時以上，搶救過程中數(shù)次查血糖均在38.85-44.4mmol/L，采取抗感染、補液、糾正酸中毒等措施，同時靜脈滴注常規(guī)胰島素5060u，皮下注射40u，最后一次400u加在10mlNacl中快速靜脈推注，但患者血糖仍為44.4mmol/L，患者最終搶救無效死亡。胰島素急性耐受病例：第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天胰島素制劑第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.拮抗胰島素作用的藥物：

噻嗪類、速尿等——抑制內(nèi)源性胰島素分泌

GCS、腎上腺素、

-R激動劑等——升高血糖

長期應用甾體激素避孕藥——可能影響胰島功能2.加強胰島素作用的藥物：

保泰松

-R阻斷劑——阻斷低血糖時的代償性升血糖作用

乙醇——抑制糖異生，減少肝臟的葡萄糖輸出[藥物相互作用]第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二、口服降血糖藥（一）磺酰脲類sulfonylureas，SU

第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天[藥理作用及作用機制]1.降血糖作用

對胰腺的作用

促使胰島細胞釋放胰島素。

胰腺外作用

增加外周組織對胰島素的利用并促進糖原合成，抑制糖原分解

使胰島素受體上調(diào)

降低血液中游離脂肪酸的濃度，間接提高胰島素的作用2.對水的排泄作用（氯磺丙脲）3.對凝血功能的影響（格列齊特）第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.Ⅱ型糖尿??；

2.尿崩癥（氯磺丙脲）[臨床應用][不良反應]1.低血糖；2.其它反應3.藥物失效：早期失效（1-6個月）晚期失效（1-2年）[藥物相互作用]

由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競爭，使游離藥物濃度上升而引起底血糖反應。第56頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）雙胍類biguanides第57頁,共64頁，2024年2月25日，星期天1.降血糖作用

促進組織對葡萄糖的攝取、利用

增加組織中糖的無氧酵解

抑制腸道吸收葡萄糖

抑制肝糖原異生

對抗血液中升高血糖的物質(zhì)2.抑制腸道吸收維生素B123.降低血脂[藥理作用及作