八章對氨基苯甲酸酯酰苯胺類局麻藥物分析

第八章對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析芳香胺(Aromaticamines)芳胺類

芳烴胺類（1）（2）苯佐卡因benzocaine,鹽酸普魯卡因procainehydrochloride撲熱息痛paracetamol,

鹽酸利多卡因lidocainehydrochloride腎上腺素adrenaline,鹽酸多巴胺dopaminehydrochloride（1）（2）馬來酸依那普利EnalaprilMaleate雷米普利Ramipril本章重點掌握對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，代表性藥物的鑒別、檢查和含量測定的基本原理與方法。熟悉對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量限度。了解影響對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物穩(wěn)定性的主要因素。局麻藥物它是一類能在用藥部位局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物。局麻藥物親脂性芳香環(huán)中間連接功能基親水性胺基第一節(jié)對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；?、對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物對氨基苯甲酸酯母體（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物對氨基苯甲酸酯母體一、對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物

苯佐卡因鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物?；疦HCO鹽酸布比卡因鹽酸利多卡因鹽酸羅哌卡因鹽酸妥卡尼三、主要理化性質(zhì)1.對氨基苯甲酸酯類

苯佐卡因(benzocaine),鹽酸普魯卡因(procainehydrochloride),鹽酸丁卡因(tetracainehydrochloride).化學(xué)性質(zhì)1.

芳伯氨基：重氮化－偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等2.水解：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因→對丁氨基苯甲酸，其余藥物→對氨基苯甲酸3.

弱堿性：脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定4.

溶解性：游離堿，油狀液體或低熔點固體難溶于水，易溶于有機溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點的熔點，易溶于水和乙醇，難溶于有機溶劑。2.酰胺類苯胺的酰基衍生物對乙酰氨基酚(paracetamol),醋氨苯砜(acedapsone),鹽酸利多卡因(lidocainehydrochloride),鹽酸布比卡因(bupivacainehydrochloride)化學(xué)性質(zhì)水解

顯伯胺基特性、水解產(chǎn)物易酯化：硫酸介質(zhì)中與乙醇反應(yīng)，發(fā)出醋酸乙酯的香味（共性）酚羥基特性

對乙酰氨基酚三氯化鐵呈色反應(yīng)（紫堇色），區(qū)別于結(jié)構(gòu)中無酚羥基的同類藥物弱堿性：叔胺氮原子、伯胺氮原子；利多卡因、布比卡因叔胺氮原子＋生物沉淀劑→沉淀，對乙酰氨基酚無此反應(yīng)酰胺氮原子與金屬離子（銅、鈷離子）絡(luò)合顯色5.吸收光譜特性：對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸收光譜和紅外光譜行為。6.其它特性：因結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基或同時具有脂烴胺側(cè)鏈，其游離堿多為堿型油狀液體或低熔點固體，難溶于水，可溶于有機溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難溶于有機溶劑。第二節(jié)鑒別試驗

（一）重氮化－偶合反應(yīng)（二）金屬離子反應(yīng)（三）水解產(chǎn)物反應(yīng)（四）制備衍生物測定熔點（五）吸收光譜特征芳伯氨基：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺

NaNO2/HCl堿性β-萘酚有色偶氮染料（橙黃到猩紅色）潛在芳伯氨基：對乙酰氨基酚、醋氯苯砜鹽酸或硫酸加熱水解NaNO2/HCl堿性β-萘酚有色偶氮染料（紅色）一、重氮化－偶合反應(yīng)區(qū)別鹽酸丁卡因：（乳白色）1）與銅、鈷離子反應(yīng)（芳酰氨的特征）芳酰胺結(jié)構(gòu)，在Na2CO3中與CuSO4生成藍紫色，轉(zhuǎn)溶氯仿中顯黃色。二、與金屬離子反應(yīng)鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因在酸性溶液中與氯化鈷生成亮綠色

細小鈷鹽沉淀2）羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

基于普魯卡因胺分子中的

芳酰胺結(jié)構(gòu)。芳酰胺羥肟酸三、水解反應(yīng)鹽酸普魯卡因白色沉淀二乙氨基乙醇白色沉淀（能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變?yōu)樗{色）（加熱變?yōu)橛蜖钗铮┍阶艨ㄒ螯S色沉淀1.鹽酸利多卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因 （mp.228~232℃）

鹽酸布比卡因 三硝基苯酚布比卡因 （mp.194℃）2.鹽酸丁卡因

25％硫氰酸銨溶液/5％醋酸溶液 丁卡因硫氰酸鹽 （mp.131℃）四、制備衍生物測熔點

硫氰酸鹽衍生物的制備：鹽酸丁卡因

白色結(jié)晶強酸制弱酸五、吸收光譜特征-紫外特征吸收光譜1.在λmax處測定供試液的吸光度。例如：鹽酸布比卡因在0.01mol/L%鹽酸中于λmax=263nm和λmax=271nm測定最大吸收，其吸光度分別為0.53～0.58與0.43～0.482.在規(guī)定的濃度測定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm處有最大吸收。

鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺波數(shù)cm-1

波數(shù)cm-1

酯羰基υC=O1692 υC=O1640（酰胺I帶)酯基υC-O1271,1170,1115－二乙胺鹽υN-H25852645（胺基略向高波數(shù)）－1550（δN-H

酰胺Ⅱ帶）

－1280（υN-H酰胺Ⅲ帶）

五、吸收光譜特征-紅外吸收光譜（P244)一、鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查限度：水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，不得超過1.2%。檢查方法：HPLC(2010版）黃色第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查亞硝酸鈉滴定法非水溶液滴定法分光光度法HPLC第四節(jié)含量測定(Assay)一、亞硝酸鈉滴定法（重氮化法）1.原理：本類藥物結(jié)構(gòu)中具有的或水解后產(chǎn)生的芳伯胺基在酸性條件下可與亞硝酸鈉反應(yīng)。測定的主要條件：1、加入適量溴化鉀加快反應(yīng)2、加入過量鹽酸1:2.5~63、室溫10℃～30℃4、滴定管尖端插入液面2/3下滴定終點指示方法：1、永停法；2、外指示劑法（碘化鉀－淀粉）（1）加入適量溴化鉀加快反應(yīng)反應(yīng)速度與酸的種類及酸度的關(guān)系

HBr>HCl>H2SO4HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（1）HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（2）K1>K2300倍加入適量溴化鉀加快反應(yīng)HCl+KBr→HBr+KCl2.測定的主要條件：重氮化反應(yīng)機制：NaNO2+HCl→HNO2+NaCl HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O

氯化亞硝酰Ar-NH2?HClAr-NH2

Ar-NH-NO（慢，控速步驟）

Ar-N=N-OH（快）

[Ar-N≡N]+Cl-

（快）

芳伯胺基多反應(yīng)快（2）酸度：加過量鹽酸加速反應(yīng)芳伯氨基：酸的摩爾比為1:2.5～6酸度不足，則生成偶氮氨基化合物酸度太高：阻礙氨基的游離，且使亞硝酸分解。鹽酸作用過量鹽酸加速重氮化反應(yīng)；與亞硝酸鈉生成亞硝酸，最后生成重氮鹽，重氮鹽在酸性中穩(wěn)定；防止偶氮氨基化合物3）反應(yīng)速度與溫度的關(guān)系：溫度：升高，反應(yīng)速度加快；HNO2分解加快；溫度過高，重氮鹽分解[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HCl

Ch.P：室溫（10～30℃），一般15℃以下結(jié)果較準確

4）反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系：反應(yīng)為分子反應(yīng)，速度較慢;滴定不宜過快，近終點更要慢滴;

為避免滴定過程中亞硝酸揮發(fā)和分解，將滴定管尖端插入液面下2/3處，一次加入近終點體積。

加1d后需攪拌1～5分鐘，再確定終點。3．終點指示方法：外指示劑法、內(nèi)指示劑、電位法、永停滴定法（2010版）永停滴定法（死停法）（Ch.P）兩個相同的鉑電極插入滴定液中在兩個電極間外加一個電壓（Ch.P

50mv）觀察滴定過程中兩個電極間的電流變化以電流的變化確定滴定終點儀器裝置:若電極在溶液中極化，則在未到滴定終點前，僅有很小或無電流通過；當?shù)竭_終點時，滴定液略有過剩，使電極去極化，溶液中即有電流通過，電流計指針突然偏轉(zhuǎn)，不再回復(fù)。二、非水溶液滴定法基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈叔胺氮具有弱堿性，因此采用非水溶液滴定法測含量。在滴定鹽酸丁卡因時，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酸和質(zhì)子的酸性強，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應(yīng)過程如下：三、分光光度法P250-251此法主要用于鹽酸利多卡因注射液的測定。

色譜條件：

色譜柱：C18

流動相為乙腈－磷酸緩沖液(50:50)UV檢測：254nm.四、HPLC法P2511.鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有（）A.重氮化—偶合反應(yīng)B.羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C.氧化反應(yīng)D.磺化反應(yīng)E.碘化反應(yīng)練習12.采用亞硝酸鈉法測定含量的藥物有（）A.苯巴比妥B.鹽酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.鹽酸去氧腎上腺素

練習24.下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測定含量者（）A.乙酰水楊酸B.對氨基水楊酸鈉C.對乙酰氨基酚D.普魯卡因E.苯佐卡因

練習35.亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加Br

B.生成NO+·Br

，加快反應(yīng)速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反應(yīng)進行

練習45.中國藥典所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點的方法為（）A.電位法B.永停法C.外指示劑法D.內(nèi)指示劑法E.自身指示劑法

練習56．亞硝酸鈉滴定法中，