腎上腺皮質(zhì)激素類藥物西藥

關于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物西藥12AdrenocorticalHormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天5AdrenocorticalHormones【化學結構及構效關系】

1、共同的結構特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天6AdrenocorticalHormones【化學結構及構效關系】2、鹽皮質(zhì)激素的結構特點：

C17上無羥基，

C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮）或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質(zhì)激素的結構特點：

C17上有羥基，

C11位有酮基或羥基。第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天7O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=OAdrenocorticalHormonesC1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝作用減；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。

經(jīng)過結構改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結構特點：第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天8AdrenocorticalHormones第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天9

糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的調(diào)節(jié)。

CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天10AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天11

正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天12Glucocorticoids,GC【體內(nèi)過程】

脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學結構微小變化，顯著影響吸收率；氫化可的松：p.o.1～2h高峰，維持8～12h,

可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用；蛋白結合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白CBG），肝病時CBG↓，作用↑；腎病時，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑（人工合成品結合率降低，作用↑↑）。按其作用時間長短，分為三類。第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天13DrugsMetabolismonelectrolyteandwater（rate）Metabolismoncarbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.1125＞1001.00.83.54.011201110～1.00.83.54.05.03025～351240ThecomparisonofGlucorticosteroids第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天14Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝

2、蛋白質(zhì)代謝

3、脂肪代謝

4、對水鹽代謝的影響

5、對血細胞生成與破壞的影響

6、對血管反應的影響

7、在應激反應中的作用第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天15Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝（carbohydratemetabolism）①促進糖原異生（gluconeogenesis），②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天16Glucocorticoids,GC【生理作用】

2、蛋白質(zhì)代謝（proteinmetabolism）促進蛋白質(zhì)分解；大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天17Glucocorticoids,GC【生理作用】

3、脂肪代謝（fatmetabolism）

加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關。第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天18Glucocorticoids,GC【生理作用】

4、水和電解質(zhì)代謝（waterandsaltmetabolism）糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天19Glucocorticoids,GC【生理作用】

＊nucleicacidmetabolism5.對血細胞生成與破壞的影響：增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能。6、對血管反應的影響：

提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細血管的通透性。第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天20Glucocorticoids,GC【生理作用】

7、在應激反應中的作用：環(huán)境中一切有害刺激，作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。在這一反應中，糖皮質(zhì)激素分泌相應增加。increaseresistancetostress第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天21Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用Anti-inflammatoryaction2、免疫抑制作用Immunosuppression3、抗毒作用Anti-endotoxin4、抗休克作用Anti-shock5、對血液成分的影響

6、中樞作用

7、其它作用第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天22Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用超生理劑量。強大。早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀；后期：抑制毛細血管、成纖維細胞增生→防止粘連、疤痕。

第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天23Glucocorticoids,GC【抗炎作用機制】

（1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：PG；白三烯（LT3）；組胺；緩激肽；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達。（2）調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生：細胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時間。抑制致炎細胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素誘導抗炎細胞因子：誘導IL-10，IL-1ra的生成。（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性→NO↓，滲出、水腫、損傷減輕。第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天24前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2

PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天25Glucocorticoids,GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用抑制病理性免疫疾?、僖种凭奘杉毎麑乖耐淌珊吞幚恚虎谝种屏馨图毎鸇NA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴細胞減少；③誘導淋巴細胞凋亡；④干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應所致的炎癥反應。

治療量—抑制細胞免疫；大劑量—抑制體液免疫。抗過敏機制：免疫反應可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天26Glucocorticoids,GC【藥理作用】3、抗毒作用糖皮質(zhì)激素能提高機體對內(nèi)毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。4、抗休克作用

抗炎、抗毒、免疫抑制的結合效果。

第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天27感染原或細菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細胞釋放內(nèi)熱原進入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天28Glucocorticoids,GC【抗休克作用機制】①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressant

factor,MDF）的形成；第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天29Glucocorticoids,GC【藥理作用】5、對血液成分的影響

中性白細胞增多、紅細胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞數(shù)目減少。

第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天30Glucocorticoids,GC【藥理作用】6、中樞作用

糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天31Glucocorticoids,GC【藥理作用】7、其他作用

(1)胃腸道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化；大劑量誘發(fā)潰瘍。

(2)對骨骼影響：抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解→骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。

(3)退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應；穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原的釋放。用于嚴重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天32Glucocorticoids,GC【作用機制】

糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機制是基因效應。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GRcytosolicglucocorticoidsreceptors）相結合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天33COOHH2NZn2＋調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關。激素結合區(qū)，與進入核內(nèi)，形成二聚體有關。糖皮質(zhì)激素受體示意圖第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天34mRNAmRNA－GRE＋GRE細胞因子合成減少

炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天35Glucocorticoids,GC【臨床應用】1、替代療法

2、嚴重感染

3、自身免疫性疾病和過敏性疾病

4、休克

5、血液病

6、局部應用第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天36Glucocorticoids,GC【臨床應用】1.替代療法（皮質(zhì)功能不全）；

2.嚴重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等；目的：緩解癥狀，消除有害反應；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。

3.自身免疫性疾?。猴L濕、類風濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥；過敏性疾?。貉宀?，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫；異體器官移植術后排斥（與免疫抑制劑合用）。第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天37Glucocorticoids,GCQ&A:

中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥?

用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天38Glucocorticoids,GC【臨床應用】4.休克：各種休克，幫助度過危險期。感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)；心源性(結合病因)；低血容量性(補足血容量)

5.血液病：急淋，再障，粒細胞減少，血小板減少，停藥易復發(fā)。

6.局部用：接觸性皮炎，濕疹、結膜炎、角膜炎等。第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天39Glucocorticoids,GC【不良反應】二大類：久用所致，停藥所致。

（一）長期大量用：1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進（代謝紊亂）：肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應補充鈣及維生素D。禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天40Glucocorticoids,GC【不良反應】

（一）長期大量用：

2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）；

3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔；

4、其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）。第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天長期應用糖皮質(zhì)激素后的不良反應滿月臉水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦

欣快

(有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天42Glucocorticoids,GC【不良反應】

（二）停藥反應：1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：負反饋，ACTH↓→皮質(zhì)萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應及時補足。

2、反跳、停藥癥狀：久用減量太快或突停：原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關節(jié)痛等。第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天43Glucocorticoids,GC【療程與治療方案】

1、大劑量突擊療法：危重者，氫可：200～300mg/人