特利加壓素對出血腹水及肝腎綜合征的治療

關于特利加壓素對出血腹水及肝腎綜合征的治療各種病因=彌漫性肝損害=肝細胞變性壞死-小葉結構破壞肝細胞結節(jié)再生-假小葉形成結締組織增生-纖維間隔=肝功能損害門脈高壓=》各種并發(fā)癥消化道出血肝性腦病腹水感染原發(fā)性肝癌功能性腎衰肝臟損害的過程》》》第2頁,共59頁，2024年2月25日，星期天肝硬化患者的血流動力學改變肝硬化的最主要癥狀是門脈高壓。門脈高壓患者血流動力學紊亂，形成“高動力循環(huán)”。內臟、外周血管擴張；中央動脈血容量、全身血管阻力下降；收縮壓，舒張壓和平均動脈壓下降；心率和心臟指數(shù)增加；流向腎臟和其他生命重要臟器的血流減少。BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiologyVol.22,No.2,pp.335–350,2008第3頁,共59頁，2024年2月25日，星期天內臟淤血-中央重度缺血第4頁,共59頁，2024年2月25日，星期天RAAS、SNS系統(tǒng)激活，重要臟器血流減少第5頁,共59頁，2024年2月25日，星期天最終導致多種并發(fā)癥的發(fā)生靜脈曲張破裂出血腹水肝腎綜合征肝硬化肝內阻力增加門脈高壓食管靜脈曲張水、鈉潴留內臟/外周血管擴張有效動脈血容量減少RAAS/SNS系統(tǒng)激活腎血管收縮側枝循環(huán)形成第6頁,共59頁，2024年2月25日，星期天出現(xiàn)并發(fā)癥后死亡率高食管靜脈曲張出血16周內病死率達20%左右肝腎綜合征3平均中位生存期約3個月未經(jīng)治療的1型HRS約1個月

肝硬化腹水21年內死亡率約為15%5年內為44%1.AASLDPRACTICEGUIDELINES.HEPATOLOGY.Vol.46,No.32007.922-938.2.AASLDPRACTICEGUIDELINES.HEPATOLOGY,2009,49(6):2087-2107.3.EASLClinicalPracticeGuidelines.JournalofHepatology2010vol.53：397–417

第7頁,共59頁，2024年2月25日，星期天理想的血管活性藥物治療應為收縮內臟血管以減少門靜脈血流擴張肝內血管，促進血流通過肝臟改善紊亂的血流動力學狀態(tài)提高患者生存率肝硬化并發(fā)癥的治療BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiologyVol.22,No.2,pp.335–350,2008第8頁,共59頁，2024年2月25日，星期天主要內容肝硬化的病理生理及相關并發(fā)癥靜脈曲張出血及特利加壓素治療肝硬化腹水及特利加壓素治療肝腎綜合征及特利加壓素治療小結第9頁,共59頁，2024年2月25日，星期天靜脈曲張出血靜脈曲張出血是肝硬化的致命并發(fā)癥；幾乎一半的肝硬化病人在診斷時即有胃食管靜脈曲張，ChildB級或C級的患者中的比率最高；胃食管靜脈曲張的發(fā)生率和增長率均為每年7%。首次靜脈曲張出血的1年發(fā)生率約為12%（小的靜脈曲張為5%，大的靜脈曲張為15%）；靜脈曲張出血的1年復發(fā)率約為60%；每次靜脈曲張出血發(fā)作的6周死亡率約為15%～20%，而ChildC級病患者約30%。NEnglJMed2010;362:823-32.第10頁,共59頁，2024年2月25日，星期天肝硬化門脈阻力血流增加（固定不變和功能性的）門靜脈壓增高原有的血管擴張通過靜脈曲張的血液增加血管擴張因子（如一氧化氮）增加內臟血管擴張門脈血液流入增加形成新的血管血管生成因子（如VEGF）增加靜脈曲張靜脈曲張擴大靜脈曲張破裂出血門靜脈高壓、靜脈曲張和靜脈曲張出血的發(fā)病機制

NEnglJMed2010;362:823-32.第11頁,共59頁，2024年2月25日，星期天當內鏡治療還不可行時，應盡早使用血管活性藥物以挽救生命。1血管活性藥，如特利加壓素、生長抑素及其類似物，不僅是作為緊急治療的首選，而且他們還能增加內窺鏡治療的成功率。1特利加壓素止血、改善肝硬化病人的紊亂的循環(huán)狀況，包括肝腎綜合征的功效和作用機制已經(jīng)被充分的證實。21.AASLDGUIDELINES.HEPATOLOGY.Vol.46,No.32007.922-938.2.Gastroenterologie2003;41:1001–1016.

血管活性藥物治療靜脈曲張出血第12頁,共59頁，2024年2月25日，星期天常用的血管活性藥物藥物分類藥理作用作用時間臨床應用情況血管加壓素收縮內臟血管，減少門脈血流量，降低門脈壓20~40mins止血效果好，但全身不良反應大特利加壓素為人工合成、結構優(yōu)化的新一代血管加壓素類似物10hrs止血效果確切，不良反應較血管加壓素少，且能降低死亡率生長抑素及其類似物減少門脈血流量，降低門脈壓力100mins止血效果較好，安全性較好第13頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素（Terlipressin，t-GLVP

）為三甘氨?；嚢彼峒訅核兀且环N新型人工合成的血管加壓素（VP）類似物。二十世紀八十年代初由Ferring-Leciva公司生產(chǎn)上市。2009年深圳翰宇藥業(yè)注射用特利加壓素（翰唯）國內首家上市。新一代的血管活性藥物-特利加壓素第14頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素-人工合成血管加壓素類似物第15頁,共59頁，2024年2月25日，星期天氨基肽酶切除特利加壓素（翰唯）在血液中逐漸降解，作用維持更穩(wěn)定、持久血管加壓素特利加壓素藥學基礎選擇性與V1受體結合，其他不良反應減少第16頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素藥理藥代特利加壓素一次給藥后可維持平滑肌收縮長達10h，同等劑量的天然加壓素其活性只能維持20～40min；抗利尿活性僅為天然加壓素的3％，對水電解質影響極其微弱。半衰期大約為50分鐘第17頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素降低門脈壓改善全身血流動力學JournalofGastroenterologyandHepatology(2005)20,1075–1081第18頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素治療靜脈曲張出血特利加壓素（翰唯）選擇性收縮內臟血管減少門靜脈血流增加食管下段括約肌張力曲張靜脈血流減少，出血控制第19頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素主要與V1受體結合

選擇性收縮內臟血管主要分布組織受刺激后產(chǎn)生的作用V1（Gq）血管平滑肌血管收縮V2（Gs）腎集合管血管內皮細胞抗利尿作用凝血因子的釋放V3（Gq）垂體釋放ACTHV1受體主要分布于血管平滑肌，并主要存在于脾臟、肝臟、腸系膜、子宮肌層和膀胱等。當受刺激后，使這些部位的血管平滑肌，增加血管阻力，產(chǎn)生血管收縮的作用。而特利加壓素主要與V1受體相結合，因而發(fā)揮選擇性血管收縮的作用第20頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素收縮內臟血管，減少門脈血流第21頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素擴張肝內血管

改善肝內微循環(huán)，使血液容易通過肝臟Effectofterlipressinonbloodvolumedistributioninpatientswithcirrhosis.ScandinavianJournalofGastroenterology2004;39:286–492.使用特利加壓素后肝臟的血容量增加12%第22頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素給藥幾分鐘內

肝靜脈壓力梯度和門靜脈血流減少超過20%特利加壓素一次性靜脈注射2mg.AmJGastroenterol2005;100:631-635第23頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素一次給藥作用持續(xù)4小時EscorsellAetal.JHepatol1997;26:621-627P<0.01P<0.05第24頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素對生長抑素一般劑量無反應的急性靜脈曲張破裂出血患者HVPG的影響Hemodynamiceffectsofterlipressinandhighsomatostatindoseduringacutevaricealbleedinginnonresponderstotheusualsomatostatindose.AmJGastroenterol.2005;100:624-63022-21-20-19-18-17-36%HVPG下降大于20%特利加壓素2mg5%HVPG下降大于20%高劑量生長抑素500microg/h

HVPG(mmHg)第25頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素可在12小時內

控制超過70%的出血情況0-20-40-60-80-100-12小時止血率（%）70.7%46.5%特利加壓素安慰劑SergeLevacheretal.Lancet1995;346:865-68第26頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素總止血有效率近90%參考文獻，年研究類型控制出血時間止血有效率再出血率ScandJGastroenterol.1990RCT14.8h90.3%TheLancet.1995RCT12h12.1%ChinJGastroenterolHepatol.1998PU6.7h94.1%6.3%WorldChineseJournalofDigestology.1999PU84.4%12.5%JHuazhongUnivSciTech.2002R9.3h80.5%19.5%AmJGastroenterol.

2009RCT90%17.6%中國當代醫(yī)藥.2009R92.63%GUT.2009RCT91%平均10.7h88.99%13.6%C=病例報告R=回顧性PU=前瞻性非對照RCT=隨機對照試驗控制出血時間10.7h88.99%13.6%止血有效率再出血率第27頁,共59頁，2024年2月25日，星期天2010年翰唯應用病例總結靜脈曲張出血病例數(shù)控制出血時間單患者用翰唯支數(shù)1312-72h平均13.9h

2-48支平均14支共收集全國6個省區(qū)30家醫(yī)院共131份病例靜脈曲張出血131例（其中合并腹水17例,合并HRS22例）第28頁,共59頁，2024年2月25日，星期天SergeLevacheretal.Lancet1995;346:865-68

Day15,P=0.015Day42,P=0.034特利加壓素降低出血死亡率20%以上

除此篇早期

Lancet

的文獻報道外，另有以下臨床實驗顯示特利加壓素使食管靜脈曲張出血的死亡率從40%下降到15%。Improvedsurvivalaftervaricealbleedinginpatientswithcirrhosisoverthepasttwodicades.Hepatology.2004;40:652-659Improvingprognosisfollowingafirstvaricealhaemorrhageoverfourdecades.Gut.2001;49:682-685

第29頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素治療靜脈曲張出血用法用量2mg沖擊1-2mg/4-6h靜脈注射1mg/12h靜脈注射24-36小時5天控制出血2-5天每1mg翰唯注射粉針用10ml生理鹽水溶解，緩慢靜脈注射（超過5分鐘），同時檢測血壓心率

肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識（2008，杭州）

第30頁,共59頁，2024年2月25日，星期天不良反應及注意腹部痙攣、排便次數(shù)增多、頭痛、面色蒼白、動脈血壓升高、咳嗽等對本品過敏者孕婦禁用使用時經(jīng)常對患者血壓、血清鈉和鉀平衡進行監(jiān)測；高血壓、心功能紊亂慎用不良反應注意事項禁忌可通過減慢（滴注/推注）給藥速度緩解，必要時對癥處理或停藥第31頁,共59頁，2024年2月25日，星期天主要內容肝硬化的病理生理及相關并發(fā)癥靜脈曲張出血及特利加壓素治療肝硬化腹水及特利加壓素治療肝腎綜合征及特利加壓素治療小結第32頁,共59頁，2024年2月25日，星期天人體腹腔正常情況下有少量液體，一般少于200ml，起腹腔潤滑作用，通常1500ml以上才會出現(xiàn)明顯癥狀和體征。腹水是多種疾病臨床表現(xiàn)之一，常見病因有肝病、腫瘤和腹膜炎等等。資料統(tǒng)計約80%腹水患者由肝硬化引起，腹水是肝硬化的嚴重并發(fā)癥，約50%患者會在診斷肝硬化后10年內發(fā)生，其2年內死亡率約為50%。腹水是肝硬化自然發(fā)展史的一個重要標志，多與死亡率相關，并且是考慮選擇肝移植治療的重要提示。肝硬化--腹水第33頁,共59頁，2024年2月25日，星期天肝硬化腹水/腎功能不全病理生理基礎NEnglJMed2009;361:1279-90代償期肝硬化失代償期肝硬化肝內血管阻力增加中度門靜脈高壓癥內臟動脈血管舒張有效循環(huán)血量下降心輸出量增加增加血容量疾病進展嚴重門靜脈高壓癥細菌易位嚴重內臟動脈血管擴張有效循環(huán)血量顯著下降增加心輸出量及血容量不能使有效循環(huán)血量正常鈉重吸收增加血管收縮系統(tǒng)激活鈉水潴留、腹水血管收縮系統(tǒng)進一步激活心輸出量受損有效循環(huán)血量恢復腎功能衰竭第34頁,共59頁，2024年2月25日，星期天肝硬化腹水的發(fā)病機制腹水肝硬化肝竇的靜水壓↑腎血管收縮、鈉水潴留門脈高壓內臟血管擴張有效血容量↓SNS、RAAS激活；抗利尿激素釋放血漿膠體滲透壓↓液體進入組織間隙低蛋白血癥肝硬化腹水是多種因素綜合作用的結果腹水患者存在高動力循環(huán)，以外周與內臟血管舒張、動脈壓降低和全身血管阻力降低為特征。門脈高壓和內臟血管的舒張是腹水發(fā)展過程中的主要因素。并繼發(fā)血管舒張、血管活性物質，如腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活。這導致腎血管收縮、腎灌注與濾過壓降低。第35頁,共59頁，2024年2月25日，星期天有肝硬化腹水和I型肝腎綜合征的患者應盡快轉診行肝移植治療（ClassI,LevelB）1移植前給予特利加壓素等血管活性藥物聯(lián)合白蛋白治療，提高肝移植的成功率

21.AASLDGUIDELINES.Hepatology2009.2.NEnglJMed2009;361:1279-90.第36頁,共59頁，2024年2月25日，星期天在頑固性腹水的發(fā)病機制中，由于循環(huán)功能障礙和隨鈉水潴留神經(jīng)-體液系統(tǒng)的激活起著重要的作用，目前在研究可改善循環(huán)及腎功能的藥物方面日趨增加。特別是血管收縮藥物如特利加壓素，可改善有或無頑固性腹水患者的循環(huán)及腎功能。ClinicalPracticeGuidelines.EASLGuidelines2010.第37頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素治療腹水促進鈉、水排泄肝及門脈血流減少血管收縮系統(tǒng)失活特利加壓素（翰唯）SNS（－）降低門脈壓RAAS（－）減少腹水形成收縮內臟血管，增加全身血管阻力通過壓力感受器和(或)容量感受器影響神經(jīng)和體液調節(jié)第38頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

23例肝硬化患者：15例非頑固性腹水患者隨機分為

特利加壓素組（N組，n=11），安慰劑組（P組，n=4），8例頑固性腹水患者也接受特利加壓素的治療（R組）。在注射2mg特利加壓素或安慰劑前后評估患者腎小球濾過率（GFR）,鈉清除（CNa），鋰清除（CLi），滲透（COsm）和尿鈉濃度（UNa）。特利加壓素提高未并發(fā)肝腎綜合征的肝硬化腹水病人的腎功能TerlipressinImprovesRenalFunctioninPatientswithCirrhosisandAscitesWithoutHepatorenalSyndromeAleksanderKragetal.Hepatology2007;46:1863-1871.第39頁,共59頁，2024年2月25日，星期天腎小球濾過率GFRP<0.005P<0.05腎血流量RBF特利加壓素提高肝硬化腹水患者腎小球濾過率及腎血流量AleksanderKragetal.Hepatology2007;46:1863-1871.第40頁,共59頁，2024年2月25日，星期天P<0.005P<0.005P<0.005P<0.005鋰清除（CLi）鈉清除（CNa）特利加壓素增加腎對鈉、水的排泄AleksanderKragetal.Hepatology2007;46:1863-1871.結論※加壓素V1受體激動劑特利加壓素，降低門脈壓減輕腹水形成的同時，可增加腹水患者的腎灌注，抑制SNS及RAAS，誘導鈉水排泄，從而減輕腹水。※特利加壓素為未并發(fā)肝腎綜合征的肝硬化腹水患者提供了一種全新的治療方法。第41頁,共59頁，2024年2月25日，星期天主要內容肝硬化的病理生理及相關并發(fā)癥靜脈曲張出血及特利加壓素治療肝硬化腹水及特利加壓素治療肝腎綜合征及特利加壓素治療小結第42頁,共59頁，2024年2月25日，星期天Wong,etal.Liver,2008,10:22-29肝腎綜合征的病理生理門脈壓力升高，門脈血流受阻，全身及內臟動脈血管舒張激活縮血管系統(tǒng)，腎血管收縮，腎功能異常自動調節(jié)，腎血管收縮的敏感性增加肝硬化心肌病，患者心輸出量相對不足，也會激活縮血管系統(tǒng)HRSRenalabnormalities

腎臟異常-Markedrenalvasoconstriction

腎血管強烈收縮-MarkedreductionofGFR

腎小球濾過率明顯降低-Impairedsodiumandwaterexcretion

鈉水排泄損傷Circulatoryabnormalities

循環(huán)異常-

Arterialhypotension.Lowsystemicvascularresistance動脈性低血壓全身血管阻力降低-Normal/reducedcardiacoutput

心輸出量正常/降低-Markedactivationofvasoconstrictorsystems血管收縮系統(tǒng)明顯激活第43頁,共59頁，2024年2月25日，星期天肝腎綜合征致死率高AlessandriaCetal.Hepatology2005;41:1282-1289快速進行性腎功損害，中位生存時間不超過10天穩(wěn)定或非進行性腎功能損害第44頁,共59頁，2024年2月25日，星期天血管收縮劑

預防TIPS

肝移植

病因治療肝腎綜合征治療及預防第45頁,共59頁，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2009;361:1279-90FlorenceWong,MD,FRCP,FRCPC.Liver，2008，10：22-29下列文獻證實像多巴胺、前列腺素等對肝腎綜合征無效:1.GinèsP,CárdenasA,SchrierRW.Liverdiseaseandthekidney.In:SchrierRW,ed.Diseasesofthekidneyandurinarytract.8thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2007:2179-205.2.MoreauR,LebrecD.Acuterenalfailureinpatientswithcirrhosis:perspectivesintheageofMELD.Hepatology2003;37:233-43.區(qū)分腎前性腎功不全單用白蛋白不能逆轉HRS與縮血管藥聯(lián)合利于HRS腎功改善血管收縮劑應用數(shù)天至數(shù)周有逆轉HRS作用（～2/3病人）治療有應答者或可延長生存期。以下文獻均證實特利加壓素治療HRS有效:1.GuevaraM,GinèsP,Fernández-EsparrachG,etal.Reversibilityofhepatorenalsyndromebyprolongedadministra-tionofornipressinandplasmavolumeexpansion.Hepatology1998;27:35-41.2.GülbergV,BilzerM,GerbesAL.Longtermtherapyandretreatmentofhepatorenalsyndrometype1withornipressinanddopamine.Hepatology1999;30:870-5.3.KiserTH,FishDN,ObritschMD,JungR,MacLarenR,ParikhCR.Vasopressin,notoctreotide,maybebeneficialinthetreatmentofhepatorenalsyndrome:aretrospectivestudy.NephrolDialTransplant2005;20:1813-20.4.MoreauR,DurandF,PoynardT,etal.Terlipressininpatientswithcirrhosisandtype1hepatorenalsyndrome:aretrospectivemulticenterstudy.Gastroenterology2002;122:923-30.5.FabriziF,DixitV,MartinP.Metaanalysis:terlipressintherapyforhepatorenalsyndrome.AlimentPharmacolTher2006;24:935-44.6.GluudLL,KjaerMS,ChristensenE.Terlipressinforhepatorenalsyndrome.CochraneDatabaseSystRev2006;4:CD005162.7.SanyalAJ,BoyerT,Garcia-TsaoG,etal.Arandomized,prospective,doubleblind,placebo-controlledTrialofterlipressinfortype1hepatorenalsyndrome.Gastroenterology2008;134:1360-8.8.Martín-LlahíM,PépinMN,GuevaraM,etal.Terlipressinandalbuminvsalbumininpatientswithcirrhosisandhepatorenalsyndrome:arandomizedstudy.Gastroenterology2008;134:1352-99.SergioNeri,DavidePulvirenti,MarianoMalaguarneraetal.TerlipressinandAlbumininPatientswithCirrhosisandTypeIHepatorenalSyndrome.DigDisSci2008,53:830–835肝腎綜合征治療第46頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素聯(lián)合白蛋白應考慮用作1型HRS的一線治療藥物。停止特利加壓素治療后復發(fā)的1型HRS相對少見。應重復特利加壓素治療，且通常有效（LevelA1）特利加壓素潛在的替代藥物，包括去甲腎上腺素或米多君+奧曲肽，兩者均聯(lián)合使用白蛋白，但在1型HRS患者中使用這些藥物的資料非常有限(LevelB1)特利加壓素+白蛋白對60-70%的2型HRS患者有效(LevelB1)一旦確診，即應盡早開始治療，以防止腎功能衰竭惡化

JournalofHepatology2010vol.53:397–417第47頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素治療肝腎綜合征腎臟血流增多，功能改善尿量增多，肌酐下降特利加壓素（翰唯）增加動脈壓力收縮內臟血管RAS（—）降低腎素濃度血流重新分布腎臟血管收縮減輕腎臟灌注增加第48頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素明顯提高HRS逆轉率、腎功能Forestplotsofrandomeffectsmeta-analysesonterlipressinplusalbuminversusalbuminforpatientswithHRS.TheoutcomemeasuresarereversalofHRSandimprovedrenalfunction.Theincludedpatientsreceivedterlipressinaloneorwithalbuminversusnointerventionoralbumin.HEPATOLOGY,Vol.51,No.2,2010第49頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素降低HRS患者血肌酐Reference:

SanyalAJ,BoyerT,etal.

Arandomized,prospective,double-blind,placebo-controlledtrialofterlipressinfortypeIhepatorenalsyndrome.Gastroenterology.2008;134:1360-1368第50頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素增加HRS患者尿量SolankiPetal.JGastroenterolHepatol2003;18:152-156.P<0.0524h尿量（ml）特利加壓素1mg/12h400ml200ml1000ml1050ml安慰劑第51頁,共59頁，2024年2月25日，星期天特利加壓素顯著提高HRS逆轉率Reference:

SanyalAJ,BoyerT,etal.

Arandomized,prospective,double-blind,