神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤基本情況1907年德國(guó)病理學(xué)家Oberndorfer首次提出了類癌（carcinoid）這一術(shù)語(yǔ)。目前稱為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasms,NENs）長(zhǎng)期以來(lái)臨床醫(yī)師對(duì)NENs的認(rèn)識(shí)不足，在過(guò)去的30年里，患者的生存率沒(méi)有獲得明顯改善。近年來(lái)發(fā)病率有迅速上升趨勢(shì)。第2頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)病率為30年前的500%第3頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病情況美國(guó)1973-2003n=35618中國(guó)臺(tái)灣1996-2008n=2187第4頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天分化程度是獨(dú)立預(yù)后因素高分化中分化低分化第5頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天侵犯范圍是獨(dú)立預(yù)后因素高、中分化低分化第6頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)NENs-neuroendocrineneoplasmsNETs-neuroendocrinetumors中高分化NEC-neuroendocrinecarcinoma低分化第7頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天第8頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)高增殖活性NETs：組織學(xué)上分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而Ki-67指數(shù)高（20-50%）的病例（中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)（2013））第9頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

BronchopulmonaryNeuroendocrineTumor,BP-NET

第10頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天BP-NET的分類典型類癌（TC，低級(jí)別，G1）：占肺腫瘤1-2%不典型類癌（AC，中級(jí)別，G2）：占肺腫瘤0.1-0.2%神經(jīng)內(nèi)分泌癌（高級(jí)別，G3）大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，占肺腫瘤2-3%小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，占肺腫瘤15-20%第11頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天BP-NET的分類LungCancer,2010,69(1):13-18第12頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天BP-NET的治療第13頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺類癌的治療第14頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺類癌的治療第15頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺類癌治療示意圖第16頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期肺類癌的化療疾病進(jìn)展迅速或生長(zhǎng)抑素類似物治療進(jìn)展者可考慮化療1、大多數(shù)為小樣本、回顧性研究；2、藥物：卡培他濱、替莫唑胺、順鉑、卡鉑、依托泊苷、鏈唑霉素、阿霉素等。ORR不超過(guò)20-30%第17頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期肺類癌的靶向治療生長(zhǎng)抑素類似物抗腫瘤血管生成貝伐單抗舒尼替尼索拉菲尼沙利度胺mTOR抑制劑依維莫司IGF抑制劑第18頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期肺類癌的靶向治療生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)展期肺類癌約30%有激素引起的相關(guān)癥狀，類癌綜合征表現(xiàn)為腹瀉和面部潮紅，生長(zhǎng)激素類似物(SSAs)是治療類癌綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。有效率癥狀控制70-90%生化指標(biāo)控制35-75%腫瘤客觀緩解率~5%種類奧曲肽、長(zhǎng)效奧曲肽、蘭瑞肽及帕瑞肽至疾病或癥狀進(jìn)展或不能耐受第19頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期肺類癌的靶向治療RADIANT-4研究高分化晚期進(jìn)展性非功能性肺或胃腸道NET患者使用依維莫司獲得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS延長(zhǎng)疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%中位PFS：11.0個(gè)月VS3.9個(gè)月第20頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期肺類癌的靶向治療NCT00056693研究評(píng)估了舒尼替尼對(duì)于類癌的作用，ORR為2.4%，疾病穩(wěn)定率可達(dá)83%，TTP10.2月，1年疾病控制率可達(dá)83.4%。第21頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期肺類癌的內(nèi)科治療第22頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天該病人是否需要術(shù)后輔助化療？第23頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天該病人是否需要術(shù)后輔助化療？第24頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天ⅠB期肺癌的術(shù)后輔助化療ANITA研究、CALGB9633研究及LACE薈萃分析認(rèn)為：輔助化療并不適合所有的ⅠB期患者，腫瘤直徑＞4cm的患者可從術(shù)后輔助化療中獲益。NCCN指南推薦具有高危因素的ⅠB期患者術(shù)后行輔助化療。（低分化癌、脈管侵犯、楔切、直徑≥4cm、臟層胸膜侵犯、淋巴結(jié)取樣少）第25頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

（PancreaticNeuroendocrineTumor,pNET）第26頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的病理診斷2010年WHO消化系統(tǒng)NENs分類未納入腫瘤分期相關(guān)的資料，而是更強(qiáng)調(diào)腫瘤的分級(jí)。臨床上，根據(jù)腫瘤的不同類別（NET或NEC），治療方案也不盡相同。由此可見(jiàn)，分級(jí)對(duì)于消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有更重要的意義。分級(jí)比分期更重要第27頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的外科治療Cancer.2009Feb15;115(4):741-51.doi:10.1002/cncr.24065手術(shù)是唯一具有治愈可能的治療手段，接受根治性手術(shù)的患者具有良好的預(yù)后。對(duì)于存在局部進(jìn)展或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，減瘤手術(shù)也可以使患者生存質(zhì)量與生存時(shí)間得到提高。直徑＜2cm的類癌、功能性胰島細(xì)胞瘤無(wú)需淋巴結(jié)清掃，其余建議行淋巴結(jié)清掃。第28頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的化療術(shù)后輔助化療作用不明確第29頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的化療分級(jí)不同對(duì)于化療的反應(yīng)不同對(duì)于低分化且快速增殖的pNET，化療可以作為一線治療方案。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的化療方案具有良好效果，但因毒副作用大限制了其在臨床的應(yīng)用?？诜婺虬房勺鳛樘娲桨?。分化較好的pNET患者臨床癥狀少，通常選擇生長(zhǎng)抑素類似物作為一線治療，而化療獲益有限，僅作為二線治療應(yīng)用。NEnglJMed,1992,326(8):519-523.Cancer,2011,117(2):268-275.第30頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的化療鏈脲霉素聯(lián)合5-FU和/或表阿霉素治療G1/G2pNET的證據(jù)最為充分替莫唑胺循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分，但臨床效果較好pNEC的化療NORDICNEC研究：EP/EC的ORR為31%，PFS4個(gè)月，OS11個(gè)月。Ki-67＜55%的患者對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療ORR顯著低于Ki-67＞55%的患者，但OS顯著延長(zhǎng)。建議Ki-67＞55%首選EP/EC，Ki-67＜55%的NEC一線考慮替莫唑胺為主方案。目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可選擇。pNET的化療第31頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治療靶向藥物開(kāi)啟pNET治療新時(shí)代靶點(diǎn)主要為：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞，如胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF1-R）、生長(zhǎng)抑素受體（SSR）；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤血管生成涉及的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）。第32頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治療舒尼替尼A6181111研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究納入171例疾病進(jìn)展不超過(guò)12個(gè)月、未經(jīng)根治性治療的高分化晚期pNEN患者，分別給予舒尼替尼口服（37.5mg/d）或安慰劑治療。舒尼替尼組mPFS顯著延長(zhǎng)（11.4個(gè)月VS5.5個(gè)月，HR=0.418）。亞組分析顯示，舒尼替尼對(duì)所有患者均有效。OS存在獲益趨勢(shì)（33.0個(gè)月VS26.7個(gè)月，HR=0.71）。FDA和SFDA已批準(zhǔn)舒尼替尼治療不可切除或轉(zhuǎn)移性、分化良好的pNET第33頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治療依維莫司RADIANT-3研究Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)(RADIANT-3)的410例晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNETs)患者中證明具有抗癌作用。mPFS：15.47個(gè)月VS4.29個(gè)月，進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%FDA批準(zhǔn)依維莫司用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療第34頁(yè),共39頁(yè)，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治療靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用療效無(wú)疊加帕瑞肽聯(lián)合依維莫司與單獨(dú)依維莫司在晚期pNET療效對(duì)比研究（COOPERATE-2）：陰性結(jié)果?！狤NETS2015依維莫司聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗在晚期pNET中的研究（CALGB80701；隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究）：陰性結(jié)果?！狝SCO2015,NCT01229943第35