抗菌藥物概述及內(nèi)酰胺類

關(guān)于抗菌藥物概述及內(nèi)酰胺類第一節(jié)、化學(xué)治療的概念第2頁,共89頁，2024年2月25日，星期天1、抗菌藥物定義：對病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗生素和人工合成藥物。

抗生素(antibiotics)：指由生物包括微生物（如細(xì)菌、真菌、放線菌）、植物和動(dòng)物在內(nèi)，在其生命活動(dòng)中所產(chǎn)生的，能在低微濃度下有選擇地抑制或影響其他生物的有機(jī)物質(zhì)。一、名詞術(shù)語第3頁,共89頁，2024年2月25日，星期天(1)定義：用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）、寄生蟲及癌細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病。包括：抗微生物藥(antimiczobialdrug)

抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)

抗癌藥(anticancerdrug)(2)機(jī)體、抗菌藥物和病原微生物的關(guān)系

2.化學(xué)治療(chemotherapy,化療)第4頁,共89頁，2024年2月25日，星期天藥物機(jī)體防治作用與不良反應(yīng)藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)吸收、分布、代謝、排泄第5頁,共89頁，2024年2月25日，星期天病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體第6頁,共89頁，2024年2月25日，星期天3.抗菌譜

(antibacterialspectrum)

窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥

4.抗菌活性

抑菌劑與殺菌劑最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）5.抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect,PAE)

指細(xì)菌短暫接觸抗菌藥物后，雖然抗菌藥物的血清濃度降低至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間。第7頁,共89頁，2024年2月25日，星期天6.防突變濃度(mutantpreventionconcentration,MPC)

即當(dāng)用大于1010CFU的細(xì)菌接種在含不同濃度抗菌藥物瓊脂平板上，沒有細(xì)菌生長的平板中的最低藥物濃度。7.突變選擇窗(mutantselectionwindow,MSW)

即細(xì)菌突變耐藥株在MIC到MPC之間的濃度范圍第8頁,共89頁，2024年2月25日，星期天二、理想的抗病原微生物藥物特性1、對治病微生物高度毒性、對宿主無毒或低毒。

評價(jià)指標(biāo)

化療指數(shù)

(chemotherapeuticindex)LD50/ED50

或安全指數(shù)(safetyindex)LD5/ED95臨床價(jià)值↑藥物治療效果↑對機(jī)體的毒性↓指數(shù)↑第9頁,共89頁，2024年2月25日，星期天2.細(xì)菌對其不易產(chǎn)生耐藥性。3.具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，最好為速效、長效、強(qiáng)效的藥物。4.性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞。5.使用方便，價(jià)格低廉。第10頁,共89頁，2024年2月25日，星期天本篇所學(xué)抗微生物藥物

青霉素頭孢烯類頭孢菌素類頭霉烯類

?-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類

?-內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類抗生素四環(huán)素類氯霉素類利福霉素類抗結(jié)核藥物多肽類抗微生物藥物其他抗菌藥喹諾酮類硝咪唑類合成抗菌藥磺胺類呋喃類抗真菌藥物

第11頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)、抗菌作用機(jī)制第12頁,共89頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位第13頁,共89頁，2024年2月25日，星期天1.抑制細(xì)胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．抑制蛋白質(zhì)合成4.抑制核酸合成5.影響葉酸代謝第14頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶PBPsN-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)恼畴奈咫膹?fù)合物脂載體

二糖復(fù)合物——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成——胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外萬古霉素↓-內(nèi)酰胺類↓第15頁,共89頁，2024年2月25日，星期天——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成第16頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成——影響葉酸代謝——↑磺胺↑甲氧芐啶第17頁,共89頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類抑制DNA回旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ→復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——第18頁,共89頁，2024年2月25日，星期天氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱第19頁,共89頁，2024年2月25日，星期天氨基苷類→影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類→通過與30S

核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類第20頁,共89頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物作用機(jī)制

作用部位抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合成β內(nèi)酰胺類、萬古霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、

抑制蛋白質(zhì)合成四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、林可霉素類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平影響葉酸代謝磺胺類、

第21頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)、耐藥性(resistance)

第22頁,共89頁，2024年2月25日，星期天耐藥性

細(xì)菌對藥物的敏感性較低或不敏感，致使藥物療效低或無效。分天然耐藥和獲得耐藥交叉耐藥（crossresistence）耐藥機(jī)制

藥物不能有效到達(dá)其霸部位

產(chǎn)生滅活酶 菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)改變 改變代謝途徑第23頁,共89頁，2024年2月25日，星期天（一）細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性種類

1、天然耐藥性：即染色體介導(dǎo)的耐藥性2、獲得耐藥性：通常由質(zhì)粒介導(dǎo)，易于傳播轉(zhuǎn)化

耐藥菌溶解使釋放DNA進(jìn)入敏感菌轉(zhuǎn)導(dǎo)通過噬菌體傳導(dǎo)耐藥基因接合菌間通過菌毛直接傳遞

第24頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的基本原則第25頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

藥物的合理應(yīng)用

（一）嚴(yán)格按照適應(yīng)證選藥（二）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用第26頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

抗菌藥主要用于：

細(xì)菌感染，如細(xì)菌感染的支氣管炎、肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染、膽道感染、燒傷合并感染、蜂窩織炎、丹毒淋巴管（結(jié)）炎等；立克次體感染的斑疹傷寒、恙蟲病；肺炎支原體感染的肺炎、衣原體感染的沙眼和鸚鵡熱，螺旋體感染的鉤端螺旋體病和梅毒。最好需用特效、窄譜、低毒的抗菌藥物治療。避免局部使用，如皮膚及粘膜等局部輕微感染或表淺傷口化膿感染。

對病毒、真菌感染無效。發(fā)熱原因不明者，不宜使用抗菌藥物。不要常規(guī)使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物。

第27頁,共89頁，2024年2月25日，星期天1．常見致病菌的分類

革蘭陽性菌

球菌需氧或兼性厭氧菌(鏈、葡、腸)

厭氧菌（消化球、消化鏈）

無芽胞桿菌需氧或兼性厭氧菌（李斯特、分枝、棒狀）厭氧菌（雙歧、丙酸）

產(chǎn)芽胞桿菌需氧菌（炭疽、臘樣）厭氧菌（破傷風(fēng)、肉毒、艱難）第28頁,共89頁，2024年2月25日，星期天革蘭陰性菌

球菌需氧菌（奈瑟菌）厭氧菌（韋榮球菌）

球桿菌（莫拉菌）桿菌腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌（大腸埃希、志賀、沙門、克雷伯、腸桿菌屬）弧菌科細(xì)菌（弧菌屬、氣單胞）絕對需氧菌（葡萄糖非發(fā)酵菌：銅綠、不動(dòng)）絕對厭氧菌（擬桿菌、梭桿菌）其他（布魯菌、軍團(tuán)菌、螺桿菌）第29頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

病人年齡和肝腎功能狀態(tài)：

A）年齡：抗菌藥的選用與病人年齡有較密切的關(guān)系四環(huán)素類--四環(huán)素牙；氯霉素--灰嬰綜合征；磺胺類--新生兒核黃疸；氟喹酮酸類--兒童及青少年軟骨損害氨基甙類—兒童、老人致第八腦神經(jīng)損害氟喹酮酸類--中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)在老年人增加。

第30頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

3）病人年齡和肝腎功能狀態(tài)：

B）孕婦：四環(huán)素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四環(huán)素可導(dǎo)致胎兒牙齒及骨發(fā)育不良，孕婦靜脈滴注較大劑量四環(huán)素易引起脂肪肝等，妊娠期長期使用氨基糖苷類抗菌藥，可引起胎兒第８腦神經(jīng)損害。氟喹酮酸類可通過胎盤亦不宜選用。

C）過敏體質(zhì)：抗菌藥?？梢疬^敏反應(yīng)，青霉素類過敏發(fā)生率最高，鏈霉素過敏者死亡率較高。

第31頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

3）病人年齡、體質(zhì)和肝腎功能狀態(tài)：

D）肝腎功能狀態(tài)：應(yīng)注意藥物對肝腎有無損害，另一方面應(yīng)注意藥物代謝的可能變化，從而調(diào)整用藥方案。對肝臟有損害的抗菌藥：

四環(huán)素類：偶見致死性肝脂肪化；

紅霉素酯化劑：郁膽、肝細(xì)胞損害；

利福平（異煙肼）：轉(zhuǎn)氨酶升高，郁膽及肝細(xì)胞損害；

氯霉素：偶見肝細(xì)胞性黃疽；

第32頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

對腎臟有損害的抗菌藥：

氨基糖苷類：直接腎小管損害，近曲小管較明顯；

多粘菌素類：急性腎小管壞死；

萬古霉素：可逆性腎功能不良；

兩性霉素Ｂ：腎小管變性壞死，遠(yuǎn)曲小管受損更明顯；

頭孢菌素類：第一代頭孢菌素多有腎損害，以頭孢噻啶最常見，主要是腎小管損害，與氨基甙類合用可加強(qiáng)腎毒性。

磺胺類：易析出結(jié)晶，導(dǎo)致血尿。慶大霉素+第一代頭孢菌素--腎毒性發(fā)生率明顯增加第33頁,共89頁，2024年2月25日，星期天劑量常采用首劑加倍的給藥方案療程及換藥：

病人情況好轉(zhuǎn)，且病情不易遷延的急性感染，一般在感染控制后2天左右即可停藥。如療效欠佳，急性感染在用藥后48－72小時(shí)考慮換藥。第34頁,共89頁，2024年2月25日，星期天4）根據(jù)抗菌藥物的PD/PK參數(shù)指定合理方案T>MIC濃度達(dá)到閾值后，增加濃度抗菌效果很少增加Β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類Cmax/MIC隨著濃度的增加，抗菌活性增強(qiáng)，但不能超過最低毒性劑量氨基糖苷類、喹諾酮類

第35頁,共89頁，2024年2月25日，星期天5）盡量避免局部使用盡量避免在皮膚黏膜等感染部位的局部應(yīng)用，容易引起過敏反應(yīng)和耐藥性第36頁,共89頁，2024年2月25日，星期天（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療第37頁,共89頁，2024年2月25日，星期天A）聯(lián)合用藥的目的

1.發(fā)揮藥物的協(xié)同作用以提高療效2.延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生3.擴(kuò)大抗菌范圍第38頁,共89頁，2024年2月25日，星期天B）聯(lián)合用藥指征1.原因未明的嚴(yán)重感染,包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2.單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染或重癥感染。3.

需長程治療,但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染,如結(jié)核病4.由于藥物協(xié)同抗菌作用,聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少,此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。如兩性霉素B+氟胞嘧啶治療隱球菌腦膜炎。第39頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

四種結(jié)果：增強(qiáng)：兩種抗菌藥使用的效果較兩藥相加時(shí)更強(qiáng)相加：兩藥效果之和無關(guān)：不超過其中較強(qiáng)者拮抗：較其中較強(qiáng)者單獨(dú)應(yīng)用的效果還差第40頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物按其對細(xì)菌的作用可分四大類：（1）繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類（2）靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類（3）速效抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素（4）慢效抑制劑：磺胺類各類抗菌藥合用的可能效果：

（1）＋（2）—增強(qiáng)；（1）＋（3）—拮抗（3）＋（4）—相加；（1）＋（4）—無關(guān)或相加第41頁,共89頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制相似的藥物一般不聯(lián)合使用，如氨基糖苷類氯霉素，大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類均可競爭50S亞基而出現(xiàn)拮抗作用腎毒性藥物不聯(lián)合使用肝毒性藥物不聯(lián)合使用第42頁,共89頁，2024年2月25日，星期天復(fù)習(xí)題名詞解釋1、chemotherapeuticindex2、MIC和MBC3、postantibioticeffect(PAE)4、crossresistence5、antibiotics6、antibactericalspectrum7、mutantpreventionconcentration(MPC)8、mutantselectionwindow(MSW)第43頁,共89頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的作用機(jī)制有哪幾類？各自的代表藥物有？對肝臟、腎臟有損害的藥物分別有哪些？按其作用性質(zhì)抗菌藥物的分類及其代表藥物抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用的指征及其合理使用。第44頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第三十六章

-內(nèi)酰胺類抗生素汪建云（徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系）第46頁,共89頁，2024年2月25日，星期天包括1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的

-內(nèi)酰胺類抗生素第47頁,共89頁，2024年2月25日，星期天與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成。2.激活細(xì)菌自溶酶。一、抗菌機(jī)制第48頁,共89頁，2024年2月25日，星期天二、抗菌類型及影響因素

影響因素

1.穿透屏障

2.酶水解屏障

3.和PBPs的親和力第49頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第50頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

青霉素類抗生素第51頁,共89頁，2024年2月25日，星期天penicillinG抗菌作用與抗菌譜

繁殖期殺菌藥

G+球菌 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌

G+桿菌

白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌 厭氧桿菌等

G-球菌

腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋體

梅毒螺旋體、鉤端螺旋體天然青霉素第52頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

體內(nèi)過程

不耐酸 主要分布細(xì)胞外液及組織間液 主要經(jīng)尿排泄，與丙磺舒競爭從腎小管排泄

臨床應(yīng)用

鏈球菌感染性疾?。ǚ窝?、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等）

腦膜炎奈瑟菌等引起的腦膜炎 螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱）

G+桿菌感染（破傷風(fēng)、白喉等）第53頁,共89頁，2024年2月25日，星期天1.產(chǎn)生水解酶

2.-內(nèi)酰胺酶的“牽制機(jī)制”

3.PBPs發(fā)生改變

4.外膜通透性改變

5.增強(qiáng)藥物外排

6.細(xì)菌缺乏自溶酶三、細(xì)菌耐藥機(jī)制第54頁,共89頁，2024年2月25日，星期天名詞解釋“牽制機(jī)制”(trappingmechanism)-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿膜外隙中，不能到達(dá)靶位——PBPs發(fā)揮抗菌作用。此非水解機(jī)制為“牽制機(jī)制”（或“陷阱機(jī)制”）第55頁,共89頁，2024年2月25日，星期天1.過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）（最為常見）

①一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹等

②過敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)主要為循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。搶救不及時(shí)可危及生命。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】第56頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。

其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。

第57頁,共89頁，2024年2月25日，星期天①詳細(xì)詢問過敏史：②皮膚過敏試驗(yàn)：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時(shí)作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。③做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%AD（腎上腺素）0.5~1.0mg，嚴(yán)重者靜注或心內(nèi)注射，必要時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。吸氧、人工呼吸、同時(shí)輸液，給予升壓藥等（問題：AD的作用？）

防治措施：第58頁,共89頁，2024年2月25日，星期天2.赫氏反應(yīng)(herxheimerreaction)：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽等疾病過程中出現(xiàn)全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心率加快等癥狀。一般于12-24h后消失。原因：可能是螺旋體與患者體內(nèi)相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放致熱源有關(guān)。3.局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。4．水電解質(zhì)紊亂鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。

第59頁,共89頁，2024年2月25日，星期天二┃半合成青霉素

青霉素G殺菌力強(qiáng)，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。

青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴(yán)重感染。

2.耐酶青霉素

1.耐酸

甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強(qiáng)。（MRSA，耐甲氧西林金葡菌，機(jī)制？治療？）耐酸—口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。第60頁,共89頁，2024年2月25日，星期天3.廣譜青霉素

對G+、G-均有殺菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨芐西林：食物干擾其吸收，宜空腹口服。主要用于上呼吸道感染、泌尿道感染尿路及單核細(xì)胞增多性李斯特菌引起的腦膜炎。與青霉素G有交叉過敏。阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強(qiáng)，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進(jìn)入支氣管分泌液，故對慢支較氨芐西林優(yōu)。

4.抗銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）青霉素

羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等、替卡西林。特點(diǎn)：除對G+、G-菌均有作用外，對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng)

5.主要用于G-菌的青霉素類美西林、替莫西林

主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對某些腸球菌有較好作用，對綠膿桿菌無效。

第61頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

頭孢菌素類抗生素第62頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)┃頭孢菌素類抗生素

與青霉素G比特點(diǎn)：①化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)。②理化特性相似，抗菌機(jī)制相同。③抗菌譜較廣。④對β內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性。⑤過敏反應(yīng)較少，與青霉素僅部分交叉過敏。第63頁,共89頁，2024年2月25日，星期天藥物抗菌譜對

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定基本無尿路感染嚴(yán)重感染第四代~吡肟、~匹羅G+菌、G-菌高度穩(wěn)定無其它耐藥細(xì)菌感染一、藥物發(fā)展趨勢第64頁,共89頁，2024年2月25日，星期天[臨床應(yīng)用]第一代：對G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對G-菌效果差，對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對腎臟有一定毒性。主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染，臨床主要用于輕、中度感染（如呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉，頭孢噻吩、頭孢拉定。第二代：對G+菌作用較第一代稍弱，對G-菌作用明顯增強(qiáng)。對多種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，腎毒性較第一代低。臨床可作為G-菌感染的首選藥。常用頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第65頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第三代：對G+菌作用不及第一、二代，對G-菌包括腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效。對β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性，對腎臟基本無毒性。臨床用于尿路感染及危及生命的敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等嚴(yán)重感染。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定。 第四代：對G+和G-均有高效，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，無腎毒性。用于對其他抗生素耐藥的細(xì)菌引起的各系統(tǒng)嚴(yán)重感染或其他抗生素治療無效的嚴(yán)重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。第66頁,共89頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】毒性低，不良反應(yīng)少。常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類有部分交叉過敏。速發(fā)性青霉素過敏患者禁用頭孢菌素類藥物。i.v致靜脈炎，口服胃腸道反應(yīng)。第一代頭孢菌素大劑量使用時(shí)，可致腎毒性。與氨基糖苷類使用有腎毒性協(xié)同作用。第67頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

第二代頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢大劑量使用出現(xiàn)低凝血酶原癥和雙硫侖反應(yīng)。出血時(shí)可用維生素K和新鮮血漿治療。使用第二、三代偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌、念珠菌增殖現(xiàn)象。第四代對腎臟損害目前未見有報(bào)道。

第68頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)

非典型

-內(nèi)酰胺類抗生素第69頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

四、非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

（一）頭霉素類抗菌譜廣，對革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前廣泛應(yīng)用有頭孢西丁，抗菌譜與抗菌活性與第二代頭孢菌素相同，對厭氧菌包括脆弱擬桿菌有良好作用，適用于盆腔感染、婦科感染及腹腔等需氧與厭氧菌混合感染。

（二）拉氧頭孢抗菌譜廣，抗菌活性與第三代頭孢噻肟相仿，對革蘭陽性和陰性菌及厭氧菌，尤其脆弱擬桿菌的作用強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定，由于用藥后可致明顯出血，臨床寧可使用第三代頭孢菌素。第70頁,共89頁，2024年2月25日，星期天(三）碳青霉烯類亞胺培南（亞胺硫霉素）具有高效、抗菌譜廣、耐酶等特點(diǎn)。在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活。所用者為本品與肽酶抑制劑（西司他?。┑暮蟿?，稱為泰能。第71頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

(四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑特點(diǎn)：①本身無或只有弱的抗菌活性但可作為自殺性底物與β-內(nèi)酰胺酶呈不可逆性結(jié)合，從而保護(hù)了β-內(nèi)酰胺類抗生素活性（自殺性酶抑制劑）②對不產(chǎn)酶的細(xì)菌無增強(qiáng)效果③配伍使用時(shí)，兩藥要有類似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，以便更好發(fā)揮協(xié)同作用

常用的有：1.克拉維酸（棒酸）2.舒巴坦3、他（三）唑巴坦。常用復(fù)方制劑如頭孢哌酮舒巴坦第72頁,共89頁，2024年2月25日，星期天（五）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南：對需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點(diǎn)，抗菌譜與氨基糖苷類相似而無腎毒性，可用于青霉素過敏患者并常作為氨基苷類的替代品使用。第73頁,共89頁，2024年2月25日，星期天復(fù)習(xí)題Trappingmechanism郝氏反應(yīng)（Herxheimerreaction)β-內(nèi)酰胺類抗菌機(jī)制及其耐藥機(jī)制。青霉素類藥物的常見不良反應(yīng)。青霉素過敏時(shí)對策。青霉素G的抗菌譜。何為MRSA?其耐藥機(jī)制是什么？用何種藥物治療？青霉素類藥物的分類及其代表藥物。四代頭孢各自特點(diǎn)及其代表藥物。第74頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第75頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第三十七章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、萬古霉素類汪建云（徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系）第76頁,共89頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有14~16碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。紅霉素(erythromycin)麥迪霉素(medecamycin)

吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)

乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)

阿奇霉素(azithromycin)羅紅霉素(roxithromycin)

克拉霉素(clarithromycin)具有良好的PAE

屬于快速抑菌藥第77頁,共89頁，2024年2月25日，星期天

共同特點(diǎn)抗菌作用：抗菌譜較廣（與青霉素比，對MRSA有效），為抑菌藥作用機(jī)制：與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成（與林可、克林霉素、氯霉素產(chǎn)生競爭性拮抗作用，為什么？）耐藥性：同類不完全交叉耐藥

與

-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥臨床應(yīng)用：呼吸道感染、軟組織感染不良反應(yīng)：毒性低第78頁,共89頁，2024年2月25日，星期天二、常用藥物1.紅霉素(erythromycin)代表藥不耐酸、口服需用腸溶片及酯類化合物容易擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)液廣泛分布于組織、體液中難通過血腦屏障主要經(jīng)肝代謝，膽汁排泄第79頁,共89頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用：1、是白喉、百日咳、衣原體感染、嗜肺軍團(tuán)菌