特發(fā)性矮小與生長激素的應(yīng)用

關(guān)于特發(fā)性矮小與生長激素的應(yīng)用

生長激素應(yīng)用歷史

特發(fā)性矮小---矮小患兒的評估

特發(fā)性矮小的診斷治療

小結(jié)第2頁,共69頁，2024年2月25日，星期天生長激素應(yīng)用歷史提取1940s末應(yīng)用于人1958年應(yīng)用于極有限的人群（嚴重GH缺乏）（量少，每個小孩每晚一個垂體?。O大變化1980s*Creutzfeldt-Jakobdisease確定可經(jīng)腦組織傳染*重組hGH的商業(yè)化提供第3頁,共69頁，2024年2月25日，星期天美國和歐洲批準的GH適應(yīng)癥兒童Growthhormonedeficiency(E)1985Chronickidneydisease，腎移植前

(USA1993；EMEA1995)Turnersyndrome(E)Small-for-gestationalageinfantswhofailtocatchuptothenormalgrowthpercentiles(USA2001-2歲，

EMEA2003-4歲)Prader-Willisyndrome(E)2006Idiopathicshortstature2003SHOXgenehaploinsufficiency(E)Noonansyndrome成人Growthhormonedeficiency(E)HIV/AIDSwastingShortbowelsyndrometheUSFoodandDrugAdministration(FDA)theEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts(EMEA)第4頁,共69頁，2024年2月25日，星期天矮小的處理GH治療劑量（1mg=3U）病種μg/kg.dmg/kg.WU/kg.WGHD

兒童25~500.17~0.350.5~1

青春期25~1000.17~0.70.5~2

成人6~250.02~0.170.06~0.5Turner綜合征500.351SGA50~700.35~0.491~1.5ISS*0.30~0.370.9~1.1Prader-Willi綜合征35~500.245~0.350.7~1慢性腎功能不全500.351*2008年5月批準Genotropin的ISS劑量可達0.47mg/kg/wk第5頁,共69頁，2024年2月25日，星期天hGH的作用（兒童）促進線性生長最主要預防低血糖垂體功能低下↑lean/fat比值Prader-Villi綜合征……第6頁,共69頁，2024年2月25日，星期天很少！局部反應(yīng)水鈉儲留、水腫特發(fā)性顱內(nèi)壓升高1/1000青春期前男性乳房發(fā)育關(guān)節(jié)痛脊柱側(cè)凸、扁桃體增生、視乳頭水腫和股骨頭骨骺脫位降低胰島素敏感性GH停止后INS敏感性恢復正常，遠期代謝影響未明確SGA！猝死PWS嚴重肥胖患兒，與GH關(guān)系未定腫瘤的發(fā)生/復發(fā)無肯定依據(jù)活動中腫瘤禁用!GH不良反應(yīng)第7頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH風險在無其他風險因子的情況下，沒有證據(jù)表明長期GH治療會增加下述疾病發(fā)生的風險—-白血病

-顱內(nèi)腫瘤的復發(fā)

-股骨頭骨骺滑脫

-糖尿病第8頁,共69頁，2024年2月25日，星期天特發(fā)性矮小第9頁,共69頁，2024年2月25日，星期天特發(fā)性矮小IDIOPATHICSHORTSTATURE，ISSNon-GH-deficientshortstature？目前FDA批準、GH治療適應(yīng)癥中爭議最大第10頁,共69頁，2024年2月25日，星期天特發(fā)性矮小生長特點大多數(shù)身高稍低于正常范圍少數(shù)生長似GHD第11頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS診斷和治療第12頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS診斷和治療的國際共識

2007年10月17-20日Cohen

P,etal.JClinEndocrinolMetab,2008;93:4210-4217蘇喆(譯).中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009,25(1):100-102第13頁,共69頁，2024年2月25日，星期天特發(fā)性矮小定義身高<X-2SD無全身性、內(nèi)分泌、營養(yǎng)性疾病或染色體異常等狀況出生體重和生長激素（GH）水平正常未被包括的人群身高>-2SD&THt校正身高<-2SD體質(zhì)性生長和青春期延遲（CDGP）家族性身材矮小第14頁,共69頁，2024年2月25日，星期天5歲女孩Ht106cm（-1SD）父182cm，母164cm，THt166.5cm（+1.2SD）THt校正HtSDS-2.2SD**MMPHF第15頁,共69頁，2024年2月25日，星期天生長曲線參照WHO建議5歲以下兒童可選用他們最近公布的生長曲線進行評估（2003）5歲以上兒童最好選用各種族專用的生長量表中國0~18歲兒童青少年生長發(fā)育評價標準（2008）

第16頁,共69頁，2024年2月25日，星期天/childgrowth/en/第17頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS病因、發(fā)病率aheterogeneousgroupofchildrenwhoseshortstaturecannotbeexplainedbyadefinedpathologicprocess.占矮小兒童60~80%病因？排除性診斷---

隨分子生物學診斷的發(fā)展，一部分ISS可被明確診斷（基因，GH-IGF軸），脫離ISS的診斷第18頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS分類生長學指標—

是否達遺傳靶身高是矮小家族史不，低于THt范圍骨齡是否落后是可能生長發(fā)育延遲，預測較高不是遺傳靶身高THt計算

Tanner計算法父母身高的平均值±6.5（cm）精確計算法—

校正后的靶身高SDS＝0.72×父母身高SDS的平均值靶身高范圍的低限＝校正的靶身高－1.6SDS第19頁,共69頁，2024年2月25日，星期天Tanner計算法和精確計算法THt結(jié)果比較第20頁,共69頁，2024年2月25日，星期天矮小患兒的評估第21頁,共69頁，2024年2月25日，星期天矮小兒童的評估詳細病史起病時間出生史出生體重（SGA）、窒息（甲低、GHD）既往病史和手術(shù)、外傷史系統(tǒng)詢問發(fā)育史家族史及社會精神方面家族成員身高、受虐？營養(yǎng)情況過敏史生長記錄患兒及其父母對身材矮小的看法和關(guān)注程度第22頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共69頁，2024年2月25日，星期天矮小兒童的體檢內(nèi)容-1外形面容異常、肢體比例（指距、坐高/上下部量）、頭圍（4歲內(nèi)）、慢性病特征青春發(fā)育期出牙或其他中線缺陷甲狀腺檢查呼吸系統(tǒng)胸廓畸形、慢性肺部疾病的體征（哮喘、囊性纖維化）第24頁,共69頁，2024年2月25日，星期天矮小兒童的體檢內(nèi)容-1心血管系統(tǒng)先心的體征、高血壓、心功能不全體征腹部肝大、脾大、腹部包塊、腹水腎臟尿排出量中樞神經(jīng)系統(tǒng)視力、視野、眼球震顫、眼底、腦積水體征、局部體征第25頁,共69頁，2024年2月25日，星期天矮小兒童的檢查項目-1一般非內(nèi)分泌篩查全血細胞檢查、血沉、CRP、電解質(zhì)、肝酶、血脂尿液分析（PH、比重）染色體核型（女孩、外生殖器異常矮小男孩）骨齡骨骼檢查（掃描）軟骨、骨、干骺發(fā)育不全內(nèi)分泌檢測甲狀腺功能腎上腺皮質(zhì)功能、Ca/P、PTH，VitD必要時第26頁,共69頁，2024年2月25日，星期天矮小兒童的檢查項目-2GH軸檢測

血IGF-1、IGFBP-3（＜3歲）進一步檢查GH激發(fā)試驗神經(jīng)-視光學檢查腦CT/MRI（垂體）ISS？基因檢測

Noonan綜合征、部分骨發(fā)育不全、PWS、粘多糖病疑SHOX單倍劑量不足第27頁,共69頁，2024年2月25日，星期天診斷特發(fā)性矮小后的治療第28頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS的治療-1決定因素

ISS兒童的社會心理狀態(tài)父母和社會對身材矮小的看法和關(guān)注程度*

ISS的社會心理后果矮小可能是社會心理問題的危險因素—

社會不成熟性、幼稚化、自我認同感低易受到不良少年的攻擊但心理病理罕見！第29頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS的治療-2倫理原則兒童利益于首位、全面權(quán)衡ISS的診斷和治療應(yīng)該需要兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的認同，治療的決定應(yīng)有證據(jù)支持患兒的興趣是最主要的考慮點促生長治療是有效的，但需要考慮風險和利益以及包括咨詢在內(nèi)的其他治療方案治療中必須長期持續(xù)的評價有效性和安全性以及更細節(jié)的問題治療后預計身高獲得值和臨床結(jié)果的多變性需明確與家屬溝通第30頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS的治療-3治療目標治療的初級目標是達到正常成人身高次級目標是接近兒童期正常身高第31頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS患兒GH治療的指征第32頁,共69頁，2024年2月25日，星期天FDA(2003.6.3)批準GH治療ISS的指征無GHD排除需要其他治療的導致生長障礙的原因排除導致矮身材的其他原因，如骨骼發(fā)育不良、綜合征、以及全身性疾病身高低于同性別年齡的-2.25SD骨骺未閉其生長速率使得成年身高不可能達正常范圍第33頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS治療的指征（共識）生長學指標身高界限低于給定性別、給定年齡、給定人群的平均身高的-2SDS至-3SDS治療開始的年齡建議５歲生化指標無任何生化指標可以決定是否啟動ISS治療心理學指標權(quán)衡矮小的程度和患兒的處理能力第34頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS患兒GH治療的替代措施第35頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS患兒GH治療的替代措施同化作用的類固醇---氧雄龍，睪酮

CDGP，身高大于-2.5SDS（輕中度矮）男性患兒，睪酮最為適合IGF-I缺乏關(guān)于有效性和安全性的資料GnRH類似物至少使用3年與GH聯(lián)用可能有一定效果芳香化酶抑制劑聯(lián)用GH至少2年可延緩骨齡進展并改善預期成年身高，但仍需進行長期隨訪心理咨詢第36頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH于ISS的促生長及改善成年身高的療效第37頁,共69頁，2024年2月25日，星期天隨機試驗1、2、3第38頁,共69頁，2024年2月25日，星期天英國青春期前、矮小女孩GH治療組n=7（8.07±0.48）y30lU/m2.w，s.c療程6.2y（5.5~6.5）不治療隨機對照組n=6未取得同意的未治療組n=20隨診至接近成年身高隨機試驗1第39頁,共69頁，2024年2月25日，星期天Table1:Mean(SD)ofinltlal,pubertal,andflnalheightvariables

forgrowth-hormone,control,andnon-consentgroupsNAHGH組較對照組增加7.5cm，較未隨機組增加6cm第40頁,共69頁，2024年2月25日，星期天成年身高與靶身高成年身高與治療開始的

預測成年身高隨機試驗1第41頁,共69頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論8個ISS女孩GH治療6.2年至接近成年身高（16.4歲）Ht從-2.52SD→-1.14SDNAH較對照組增加7.5cm不影響青春期各期的發(fā)動、PHV發(fā)生的年齡和幅度隨機試驗1第42頁,共69頁，2024年2月25日，星期天1988~1999對象圍青春期男孩53；女孩159–16yr,Ht/PAH<-2.5SD*治療組GH（0.074mg/kg＝0.222U）（4.6±1.6）y*對照組安慰劑sc每周3次（4.1±1.7）y直至NAH：年GV＜1.5cm隨機試驗2第43頁,共69頁，2024年2月25日，星期天TABLE1.Clinicalcharacteristicsofpatientsat

initiationoftreatmentandatlastobservation隨機試驗2第44頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療組安慰劑組隨機試驗2第45頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療組安慰劑組隨機試驗2第46頁,共69頁，2024年2月25日，星期天隨機試驗2第47頁,共69頁，2024年2月25日，星期天安全性監(jiān)測隨機試驗2第48頁,共69頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論隨機、雙盲、安慰劑對照研究明確GH能改善圍青春期ISS兒童的成年身高提供GH治療所改善的成年身高的數(shù)值估計與風險-利益評估隨機試驗2第49頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療ISS的隨機對照研究1988-1999瑞典隨機、對照、長期、多中心（7）-2SDNGHD年齡（骨齡）女孩8–13yr（≤11yr）男孩10–15yr（≤13yr）146例隨機分組GH治療*33μg/kg.d（0.1U/kg.d）N=50*67μg/kg.d（0.2U/kg.d）N=49對照組不治療N=47CA-BA＜3yr

隨機試驗3第50頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療ISS的隨機對照研究GH治療、隨診直至FH反應(yīng)療效的生長指標FH、FHSDSgaininheightSDS=FHSDS–HtSDS（治療開始）diffMPHSDS=FHSDS－MPHSDS*MPHSDS=(father’sheightSDS＋mother’sheightSDS)/1.61隨機試驗1第51頁,共69頁，2024年2月25日，星期天TABLE1.Subjectcharacteristicsatbirth,at

studystart,andatFHofISSpopulations隨機試驗3第52頁,共69頁，2024年2月25日，星期天TABLE2.OutcomeresultsatFHofISSpopulations隨機試驗3第53頁,共69頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論GH治療顯著改善ISS的成年身高，并且劑量依賴性身高獲得平均1.3SD（8cm），范圍較寬0~3SD

對照組僅為0.2SDS隨機試驗3第54頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH近期療效的判斷第55頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療反應(yīng)的評定提示GH治療第一年成功反應(yīng)的短期生長學特征ΔheightSDS>0.3-0.5第一年身高速率增加>3cm/年或HVSDS>+1根據(jù)治療劑量利用數(shù)學模型可以預估GH治療反應(yīng)血清IGF-1測定可用于評估GH治療的有效性、安全性和患兒的順從性，并可據(jù)此調(diào)整GH用量第56頁,共69頁，2024年2月25日，星期天中山一院12例青春前期ISS兒童

GH（1.1U/kg.w）治療的近期療效蘇喆.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2008;24(3):239第57頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療的劑量調(diào)整策略根據(jù)體重-選擇和調(diào)節(jié)劑量根據(jù)治療反應(yīng)---調(diào)節(jié)劑量ISS治療劑量FDA批準的劑量范圍：0.3-0.37mg/kg/wk（0.9~1.1U/kg.w）2008年5月批準Genotropin的ISS劑量可達

0.47mg/kg/wk2（1.4U/kg.w）生長預測模型---未來的劑量調(diào)整工具血清IGF-I水平的測定有助于評價依從性和GH敏感性，以及監(jiān)測安全性（IGF-I>2.5SDS要考慮減少劑量）第58頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療ISS的安全性和有效性的監(jiān)測每3-6個月監(jiān)測高度、體重、青春期發(fā)育及不良反應(yīng)體格檢查有無脊柱側(cè)彎、扁桃體肥大、視乳頭水腫和股骨頭滑脫治療一年后通過計算身高速度SDS和身高SDS變化值評價治療反應(yīng)定期監(jiān)測青春期發(fā)育階段和骨齡，重新評估預測身高，考慮是否需要加入措施調(diào)整青春發(fā)育速度血清IGF-I監(jiān)測可用于評價GH治療的有效性、安全性和依從性，可以有助于劑量調(diào)整第59頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療低反應(yīng)GH治療第一年低反應(yīng)生長速率SDS<+1或身高SDS變化值<0.3-0.5(取決于年齡)新出現(xiàn)的治療低反應(yīng)評價工具預測模型特定年齡或特定性別的GH反應(yīng)圖表處理在保證依從性的情況下，GH治療反應(yīng)低，則應(yīng)考慮增加劑量增加劑量后治療1-2年后，生長速率仍不足則應(yīng)停止使用GH第60頁,共69頁，2024年2月25日，星期天ISS—加用青春期調(diào)節(jié)劑？ISS患兒青春期開始若預測身高低于-2.0SDS，可考慮加用GnRH類似物，男性患兒也可選用芳香酶抑制劑青春期調(diào)節(jié)劑的潛在問題缺乏長期有效性和安全性的研究數(shù)據(jù)青春期延遲對機體和心理發(fā)育的影響也是未知的第61頁,共69頁，2024年2月25日，星期天GH治療的療程觀念一ISS達到接近成人身高后應(yīng)停藥，即生長速率<2cm/年，和/或男孩骨齡>16歲，女孩骨齡>14歲觀念二ISS達正常成人身高范圍內(nèi)（>-2SDS）可終止治療其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進一步治療的花費利益分析其他原因第62頁,共69頁，2024年2月25日，星期天成人身高SDS成人身高SDS－治療開始時身高SDS成人身高－預測身高成人身高－靶身高GH遠期療效的判斷第63頁,共69