抗生素相關(guān)性腹瀉的防治

關(guān)于抗生素相關(guān)性腹瀉的防治內(nèi)容腸道微生態(tài)微生態(tài)制劑抗生素相關(guān)性腹瀉第2頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、腸道微生態(tài)腸道微生態(tài)特征腸道微生態(tài)生理功能影響腸道微生態(tài)因素第3頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.腸道微生態(tài)特征五大微生態(tài)系統(tǒng)：胃腸道、口腔、泌尿生殖道、皮膚、呼吸道胃腸道微生態(tài)：研究最早、最多、對(duì)人體最重要

第4頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天微生物種類多，數(shù)量大。分布和構(gòu)成具有空間特異性?？v向與橫向特異性體現(xiàn)在不同腸段與腸腔容物到菌群構(gòu)成和數(shù)量存在差異。第5頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天SimonGL.andGorbachSL.Gastroenterology1984;86:174-193第6頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天腸道黏膜菌群表層：主要是大腸桿菌和腸球菌，它們附著在腸黏膜表面稱腔菌群，可游動(dòng)，屬于兼性厭氧或需氧菌；中層：類桿菌為主的兼性厭氧菌；深層：即緊貼黏膜上皮者為雙歧桿菌和乳酸桿菌。第7頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天有益菌(益生菌)：主要為乳酸菌、雙歧桿菌等。數(shù)量大，恒定存在,有益無(wú)害，專性厭氧菌。促進(jìn)機(jī)體健康。致病菌：如銅綠假單胞菌、葡萄球菌、艱難梭菌等。數(shù)量少，不致病，是維持微生物菌落生態(tài)平衡的必要組成部分，如數(shù)量超出正常，則可引起宿主發(fā)病。中間菌：如腸球菌、腸桿菌、擬桿菌等。數(shù)量及其作用介于有益菌與致病菌之間，有生理作用和致病作用。過(guò)度生長(zhǎng)或發(fā)生易位時(shí)可引起微生態(tài)失調(diào)。第8頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.腸道菌群的主要功能抑菌或拮抗致病菌作用：有益的生物菌群能夠激活吞噬細(xì)胞的活性，刺激T、B淋巴細(xì)胞的成熟，提高機(jī)體的抗感染能力。降低腸道的pH值，抑制病原菌的生長(zhǎng)。生物屏障作用：益生菌與腸黏膜上皮細(xì)胞密切結(jié)合，利用其定植性、排他性和繁殖性功能，與其他厭氧菌一起形成一道生物學(xué)屏障，提高防御能力。而其代謝產(chǎn)物則形成了一個(gè)化學(xué)屏障，起到阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。第9頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天構(gòu)建和調(diào)節(jié)免疫：有助于宿主腸道先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的建立和維持，促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織生長(zhǎng)成熟。腸道微生物代謝產(chǎn)物，如SCFA類也參與腸道健康和免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。營(yíng)養(yǎng)代謝功能：其代謝過(guò)程包含了諸多宿主不具備的酶和生物化學(xué)過(guò)程，參與維生素與氨基酸合成，降解宿主源性或飲食產(chǎn)生的多糖類，代謝產(chǎn)生SCFA等可降低腸道的pH值與電勢(shì)，從而有效促進(jìn)維生素D及其他微量元素鐵、鈣、磷等吸收利用。第10頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.影響腸道微生態(tài)的因素年齡；地理、種族等環(huán)境因素；胃腸道環(huán)境：pH值梯度、氧梯度、膽汁酸濃度等；飲食因素；醫(yī)源性因素。第11頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天小兒容易發(fā)生微生態(tài)紊亂腸道免疫功能不健全，且腸道菌群也處于生理性演替過(guò)程，其腸道定植抗力等生理功能也處于相對(duì)不穩(wěn)定時(shí)期，易受到各種因素(如分娩方式、喂養(yǎng)方式、年齡、生活習(xí)慣、衛(wèi)生環(huán)境、過(guò)敏、疾病和抗生素應(yīng)用等)影響，導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道微生態(tài)紊亂。第12頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑在兒科的適用范圍應(yīng)用注意事宜第13頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天第14頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對(duì)宿主有益的正常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡，防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用。第15頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天益生菌(probioties)定義:作為飲食的一部分,當(dāng)攝入足量后對(duì)宿主健康有益的活的微生物（FAO/WHO）。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):益生菌株的屬/種/株的鑒定、體外試驗(yàn)、安全性、動(dòng)物及人體體內(nèi)試驗(yàn)、聲明及標(biāo)識(shí)。第16頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天益生原(prebioties)是指既能夠選擇性刺激宿主腸道內(nèi)一種或幾種有益菌的活性或生長(zhǎng)繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物質(zhì)。主要為非消化性低聚糖(NDO)，包括菊粉(菊糖)、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、大豆低聚糖、乳果糖等。目前主要應(yīng)用于功能性食品、保健品和配方奶粉中，作為藥物在臨床使用的僅有乳果糖。第17頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天益生元作用機(jī)制第18頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天合生原(synbiotics)是指益生菌與益生原制成的復(fù)合制劑。第19頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.微生態(tài)制劑在兒科的適用范圍⑴.推薦作為主要藥物使用的疾病腹瀉?。菏桥R床應(yīng)用和研究最多的疾??；能夠通過(guò)補(bǔ)充腸道正常菌群、糾正菌群失調(diào)、分泌抑菌或殺菌物質(zhì)和增強(qiáng)腸道局部免疫反應(yīng)等機(jī)制，有效地清除病毒和細(xì)菌?？擅黠@縮短腹瀉病程，降低腹瀉嚴(yán)重程度，幾乎可以應(yīng)用于所有腹瀉病。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布拉酵母菌等。第21頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天功能性胃腸道疾?。喝绻δ苄韵涣?包括小兒厭食癥)、功能性便秘和功能性腹痛、腸易激綜合征等。益生菌具有酸化腸道，改善排便和調(diào)節(jié)腸道免疫炎癥反應(yīng)的作用。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、酪酸梭菌和布拉酵母菌等藥物。益生原藥物(乳果糖)對(duì)功能性便秘療效確切，推薦使用。第22頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天⑵.推薦作為輔助藥物使用的疾病肝膽疾?。盒律鷥焊吣懠t素血癥和母乳性黃疸，益生菌可通過(guò)參與膽汁代謝，降低腸道中B-葡萄糖醛酸苷酶活性，減少膽紅素腸肝循環(huán)，酸化腸道，促進(jìn)腸蠕動(dòng)等機(jī)制促進(jìn)膽紅素的轉(zhuǎn)化和排泄。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌等作為輔助治療。微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識(shí)(2010年1O月)第23頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎：研究證實(shí)，新生兒特別是早產(chǎn)兒腸道正常菌群定植延遲或缺乏，致病菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖可能是其發(fā)病的主要因素之一。益生菌可預(yù)防NEC的發(fā)生，降低疾病嚴(yán)重程度和病死率。推薦使用雙歧桿菌制劑。此外，雙歧桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌和布拉酵母菌等益生菌藥物對(duì)早產(chǎn)兒或低出生體重兒喂養(yǎng)不耐受。第24頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天濕疹等過(guò)敏性疾?。簨雰簼裾钆c遺傳、食物過(guò)敏、腸道菌群紊亂以及腸道通透性增加有關(guān)。推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌和酪酸梭菌等作為輔助治療。對(duì)高危人群濕疹的預(yù)防，國(guó)外研究結(jié)果不一致，可以試用國(guó)內(nèi)研制生產(chǎn)的益生菌制劑。對(duì)嬰兒食物過(guò)敏、過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性哮喘的預(yù)防和治療，目前研究較少。第25頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳糖不耐受：雙歧桿菌、乳桿菌和嗜熱鏈球菌等含有13-半乳糖苷酶，能夠分解乳制品中的乳糖，減輕乳糖不耐受患兒癥狀，或在腸道中迅速分解乳糖，減少腹瀉等癥狀的發(fā)生。推薦使用這些菌株制成的制劑。第26頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥性腸?。↖BD）：包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。近年來(lái)，益生菌在IBD治療中的作用已成為研究熱點(diǎn)。雙歧桿菌、乳桿菌和糞鏈球菌等制劑在治療成人IBD中取得了明顯效果。兒童患者可以試用。幽門螺桿菌感染：雙歧桿菌、乳桿菌和糞鏈球菌等制劑，聯(lián)合抗幽門螺桿菌治療，能夠提高成人患者幽門螺桿菌的清除率，減少抗生素副反應(yīng)。兒童患者可以試用。

第27頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.應(yīng)用注意事項(xiàng)菌株特異性和劑量依賴性；多種菌與單一菌、活菌與死菌制劑的評(píng)價(jià)；與抗生素合用問(wèn)題；個(gè)體化原則。第28頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天安全性雙歧桿菌和乳桿菌長(zhǎng)期應(yīng)用已經(jīng)證明其安全性。國(guó)外曾有出現(xiàn)相關(guān)菌血癥個(gè)例報(bào)道，并均為免疫功能受損或有基礎(chǔ)疾病患者。在其使用時(shí)應(yīng)引起重視。國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)到使用微生態(tài)制劑引起感染和傳播耐藥的報(bào)道。益生菌菌株能否產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物，目前也未見(jiàn)報(bào)道。第29頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、抗生素相關(guān)性腹瀉概況發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)與分型防治第30頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.概況定義抗生素相關(guān)性腹瀉(

antibiotic-associated

diarrhea

,

AAD)

是指應(yīng)用抗生素后發(fā)生的、與抗生素有關(guān)的腹瀉。Bartlett

將其定義為伴隨著抗生素的使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉。有的定義為在抗生素應(yīng)用期間直至抗生素應(yīng)用結(jié)束后2周，每天2次以上的水樣便，也有定義每天3次水樣便至少連續(xù)2d以上。

JClinGastroenterol，2008，42（S2）：58-63.第31頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前，疾病編碼中缺少AAD。約25％抗生素相關(guān)性腹瀉由艱難梭菌引起。國(guó)外資料表明，幾乎所有假膜性腸炎、重癥抗生素相關(guān)性腹瀉均與艱難梭菌有關(guān)。關(guān)于抗生素相關(guān)性腹瀉的文獻(xiàn)檢索中，艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。第32頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天國(guó)外報(bào)道在兒童抗生素的使用中，AAD的發(fā)生率在11%～40%之間。國(guó)內(nèi)有報(bào)道兒科肺炎使用抗生素后腹瀉的發(fā)生率為50%～73.9%。發(fā)生時(shí)間早至使用抗生素后1～2d，晚至使用后2個(gè)月以上，1/3～1/2使用抗生素后4～10d發(fā)病。中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2010，25（7）JPediatrGastroenterolNutr，2003，37（1）第33頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天高危因素幾乎所有的抗生素均有可能引起AAD；容易引起AAD的抗生素依次為廣譜青霉素或加酶抑制劑、三代頭孢菌素、青霉素、克林霉素、二代頭孢菌素、碳青霉烯類、喹諾酮類；三代頭孢菌素及其與其他抗生素聯(lián)合用藥者AAD的發(fā)生率在50％以上；抗生素使用的種類越多，抗菌譜越廣，使用時(shí)間越長(zhǎng)，AAD發(fā)生率越大，病情越嚴(yán)重；抗結(jié)核、抗真菌及抗寄生蟲類抗生素很少引起AAD；第34頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天年齡因素；所患基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度；其他藥物的應(yīng)用：如化療、Ｈ2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、免疫抑制劑等；醫(yī)療操作：如手術(shù)、灌腸、鼻飼等。第35頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)婦幼保健，2013，28（34）第36頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.AAD發(fā)病機(jī)制國(guó)際兒科學(xué)雜志，2014，41（6）：656-663第37頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天腸道菌群失調(diào)，條件致病菌異常繁殖第38頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天干擾糖和膽汁酸代謝腸道生理性細(xì)菌明顯減少，使多糖發(fā)酵代謝在障礙，未經(jīng)發(fā)酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉;使具有去羥基作用的細(xì)菌數(shù)量減少，膽汁酸代謝異常，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強(qiáng)烈刺激大腸分泌，常繼發(fā)分泌性腹瀉。

第39頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗生素的直接作用抗生素所致的變態(tài)反應(yīng)、毒性作用可直接引起腸粘膜損害和腸上皮纖毛萎縮，引起細(xì)胞內(nèi)酶(雙糖酶)的活性降低，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉;某些抗生素(如大環(huán)內(nèi)酯類)是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動(dòng)改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣和嘔吐。第40頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.臨床表現(xiàn)和分型中華醫(yī)學(xué)雜志，2015,95（6）：468-470第41頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天輕度至中度：腹瀉但未達(dá)到嚴(yán)重或復(fù)雜標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)重病例：血清白蛋白<30/L合并WBC≥15×109／L或腹部壓痛。嚴(yán)重的復(fù)雜病例：嚴(yán)重病例且滿足任何一項(xiàng)：因抗生素相關(guān)性腹瀉收住重癥監(jiān)護(hù)病房；低血壓；發(fā)熱≥38.5℃；腸梗阻或明顯腹脹；意識(shí)狀態(tài)改變；WBC>35×109／L或<2×109／L；血清乳酸水平>2.2mmol/L；器官衰竭(機(jī)械通氣、腎功能衰竭等)。國(guó)際兒科學(xué)雜志，2014，41（6）：656-663第42頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天腸道菌群失調(diào)證據(jù)糞便涂片做革蘭染色分別計(jì)算出革蘭陽(yáng)性（G+）桿菌、球菌和革蘭陰性（G-）桿菌、球菌及各自的比例。正常菌群平衡時(shí)，G+桿菌（主要是雙歧桿菌）占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)（正常在60%以上，甚至達(dá)90%以上）。第43頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天腸道菌群失調(diào)Ⅰ度：細(xì)菌總數(shù)正常低限，G+桿菌比例略有降低，G-桿菌和G+球菌略顯增多；Ⅱ度：細(xì)菌總數(shù)明顯減少，G+桿菌顯著降低，G-桿菌、G+球菌顯著增多，甚至可見(jiàn)到少量酵母樣菌；Ⅲ度：細(xì)菌總數(shù)極度減少，G+桿菌和G-桿菌幾乎呈消失狀態(tài)，而G+球菌、酵母樣菌大量增多，甚至出現(xiàn)較多的芽孢樣桿菌。中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2010，25（7）第44頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天大便菌群定量培養(yǎng)分析：主要針對(duì)腸道主要菌群如雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌、腸球菌等進(jìn)行定量培養(yǎng)分析。分子生物學(xué)技術(shù)分析：PCR、變性梯度凝膠電泳技術(shù)、寡核苷酸DNA探針技術(shù)、完整細(xì)胞雜交定量熒光結(jié)合共聚焦顯微技術(shù)、核酸分子探針等。第45頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天兒科AAD臨床特點(diǎn)病原菌不確定；臨床腹瀉表現(xiàn)并不十分嚴(yán)重；其根本病因是使用抗生素后導(dǎo)致腸道微生態(tài)平衡失調(diào)。但真正因?yàn)槭褂每股睾髮?dǎo)致艱難梭菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌二重感染所引起的偽膜性結(jié)腸炎、金黃色葡萄球菌腸炎、念珠菌腸炎在AAD中并不十分常見(jiàn)。第46頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天為什么兒童CDAD發(fā)生率少？在健康兒童中CD檢出率可達(dá)25%～65%，甚至可檢出CD毒素A（腸毒素）或毒素B（細(xì)胞毒素）?？赡苤虏l件：使用抗生素后腸道內(nèi)正常菌群平衡失調(diào)；腸道內(nèi)有內(nèi)源性或外源性CD存在；腸道內(nèi)CD具有足夠的分泌產(chǎn)生毒素A和毒素B的能力；腸道刷狀緣細(xì)胞表面有足夠量毒素A受體存在。中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2010，25（7）第47頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.防治合理應(yīng)用抗生素微生態(tài)制劑應(yīng)用糞微生態(tài)移植第48頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天2013AAP嬰兒與兒童的艱難梭狀芽孢桿菌感染治療指南在第一次發(fā)病或第一次復(fù)發(fā)時(shí)選擇口服甲硝唑，劑量為30mg／(kg·d)，每日4次(每日用藥總劑量的上限是2g)。重癥艱難芽孢梭狀芽孢桿菌感染以及二次復(fù)發(fā)的病例，應(yīng)選擇口服萬(wàn)古霉素，劑量為40mg／(kg·d)，每日4次(每日總劑量上限為2g)。對(duì)于危重患兒及免疫缺陷患兒不建議使用益生菌治療。Pediattics，2013，131(1)：196-200．第49頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天《微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識(shí)》推薦方案感染性腹瀉：早期使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布拉酵母菌等抗生素相關(guān)性腹瀉和肺炎繼發(fā)性腹瀉：使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布