仿制藥品的研發(fā)流程

仿制藥品的研發(fā)流程

一、綜述

按照藥品注冊治理方法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)

的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，通過國內(nèi)外廣

泛使用，其安全性、有效性差不多得到較充分證實。

現(xiàn)在的新法規(guī)對仿制藥提出了新的要求，要緊是以下幾點：

1、規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇咨詢題。

2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。

3、按照CTD格式要求提供申報資料，使申報規(guī)范，統(tǒng)一。

4、強調(diào)了對比研究，是判定兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。

5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝

生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)固性不同。

分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論：

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”。

要求是做到“同二方法為對比研究。

1.安全性“同”：

關(guān)于安全性，口服固體制劑操縱的要緊為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除操

縱有關(guān)物質(zhì)外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有阻礙的物質(zhì)進行操縱。

因此，必須要將防腐劑含量測定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對比，單個雜質(zhì)的對比，雜質(zhì)總

量的對比。動態(tài)上的對比為阻礙因素試驗、加速試驗的對比，即穩(wěn)固性對

比研究。

2.有效性“同”：

關(guān)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是要緊的

操縱指標(biāo)[1];關(guān)于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)固

劑的選用專門重要，操縱點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象；關(guān)于局

部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是要緊操縱指標(biāo)。

研究的內(nèi)容：分不進行溶出曲線對比；粒度分布對比；滲透壓及黏度

對比。

3.晶型：

晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)固性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利

用度不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料專門少；制劑中原料的晶型

測定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。

然而，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來講

明；穩(wěn)固性方面可通過阻礙因素試驗和加速試驗的對比來講明。

、仿制藥研發(fā)項目匯總（從立項到申報，時刻為10—12個月）

項目項目內(nèi)容所需時刻

—產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等一周

1、參比制劑的采購：

2、原料采購：

前期預(yù)備

二3、色譜柱及對比品采購：一個月

4、輔料采購：

5、包材的采購（可放置中試之前）：

1、原輔料及參比制劑的檢驗：一周

2、處方工藝摸索：兩個月

1）輔料相容性試驗

2）處方選擇

3、初步驗證工藝半個月

1）三批小試

處方工藝研究

2）樣品檢驗

3）確定處方工藝。

4、中試生產(chǎn)及工藝驗證半個月

1）中試批量：

2）中試生產(chǎn)：

3）工藝驗證

1、質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定一周

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證中試產(chǎn)品后一個月

四質(zhì)量研究1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前）

2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證（中試產(chǎn)品）

3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)固性研究期間）一個月

1、阻礙因素試驗半個月

2、包材相容性試驗與加速及長期同步

五穩(wěn)固性研究3、加速試驗6個月

4、長期試驗6個月

5、穩(wěn)固性研究結(jié)果的評判一周

1、藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)資料整理時

六藥理毒理研究

2、試驗托付用中試產(chǎn)品

1、綜述資料

申報資料的撰3、藥學(xué)研究資料穩(wěn)固性試驗完成后1

七

寫、整理3、藥理毒理研究資料個月內(nèi)

4、臨床試驗資料

1、將資料和電子申報表報省局，預(yù)備現(xiàn)場

核查。

八申報現(xiàn)場核查一個月

2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥

檢所復(fù)檢。

1、固體口服制劑做生物等效性

九臨床研究2、溶液劑一樣可免臨床

3、局部用制劑一樣需做臨床試驗

臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。

十申報生產(chǎn)一至兩個月

三、仿制藥的研發(fā)具體步驟:

（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）：

是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品講明書等有關(guān)

資料；國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿

標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)固性資料；專

利情形；生產(chǎn)注冊情形（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情形）；參比

制劑來源等。

（二）、前期預(yù)備（約一個月完成）：

1、參比制劑的采購：

1）首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，能夠采納質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥

品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿

制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品差不多進口中國，可采納進口品。

3）如果無法獲得符合上述要求的對比品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性

的前提下，采納多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報

產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對比品，在充分考慮立題合理

性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。

2、原料采購：

可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質(zhì)量較好的（需提供原料廠

家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件）。

3、色譜柱及對比品采購：

在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)

草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對比品

進行采購。包括：色譜柱的型號，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對比品的種類（含異

構(gòu)體）；對比品的規(guī)格；對比品的用途（UV或含測用）；對比品采購量（注

明價格）。

4、輔料采購:

按照國內(nèi)輔料應(yīng)用情形，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定輔

料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、

標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件）。

5、包材的采購：在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)

合公司情形，擬定包材種類（廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、

發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注

射級）；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）；包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊標(biāo)準(zhǔn)）;

采購量。此項工作可放緩。

（三）、處方工藝研究：

1、原輔料及參比制劑的檢驗（約一周完成）：

確定原輔料的合法來源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對原、輔料進

行檢驗；出具檢驗報告書。

對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)

準(zhǔn)。如固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進行溶出曲線的測定，對PH值敏銳的

藥物制劑測定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及PH值等。

檢驗結(jié)果匯總。

通過這一項目，能夠差不多了解制劑要達到的差不多性能。

2、處方工藝摸索

1）輔料相容性試驗

（1）口服固體制劑：

通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)固，對輔料及儲存條件

沒有太多要求時：

若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情形

下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增

加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。

具體做法：

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物

穩(wěn)固性指導(dǎo)原則中阻礙因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕（RH7

5%、RH92.5%）試驗。分不于。天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含

量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時，可用原料藥和輔料分不做平行對比實驗，以判

不是原料藥本身的變化依舊輔料的阻礙。

對原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)固，對

輔料及儲存條件有專門要求時：

即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔

料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)固性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差不。在這種情形下

做法能夠相對簡單一些。

例：通過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXXXXXXXX,在此基

礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行

對比，在高溫60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分不于0

天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

（2）液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。

2）處方選擇（一樣采納單因素試驗的方法）

通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)固性有了差不多的認(rèn)識。

（1）固體口服制劑：

①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑差不多性能（如口服固體

制劑顆粒的可壓性、流淌性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標(biāo)進行

初步選擇。

②選出兩到三個差不多性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與

原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)劑輔料的用量，使溶出曲線達到一致。

③確認(rèn)兩個或三個最佳處方工藝，分不作出小樣，和原研產(chǎn)品對比進行

阻礙因素研究，研究項目按照輔料相容性試驗的結(jié)果來確定，差不多上選

用主藥敏銳的因素即可！不要求全部因素都做。

④初步確定處方工藝。

（2）液體制劑:

①按照參比制劑的差不多性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來進行

輔料的用量選擇。

②關(guān)于防腐劑的用量，若能夠在原研的講明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用

量，可直截了當(dāng)參照原研藥的用量。若沒有文獻資料，需做一抑菌性試驗,

選用最低有效量。

具體做法：第一參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，

能夠用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%—1.0%,可選用0.1%,0.2%.

0.4%,0.8%四個濃度來進行試驗。試驗操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國藥典附錄。

③選出一至兩個差不多性能合格的處方樣品，與原研進行阻礙因素試

驗，實驗項目可適當(dāng)簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)

固性。

④初步確定處方工藝。

3、初步驗證工藝

1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，

液體制劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批記錄。

2）樣品檢驗（檢驗標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典

等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）。產(chǎn)品合格，確定處

方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝選擇。

3）在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。

4）檢測結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。

4、中試生產(chǎn)及工藝驗證

按照公司條件及有關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗證同時進行。

因此，要求上一時期的工作必須扎實，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。

1）中試批量：

按照法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為1

0公斤左右，按照此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。

法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和今后大

生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為許多于以后大生產(chǎn)的1/

10o

2）中試生產(chǎn):

用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。

3）工藝驗證：

收集、評估整個工藝設(shè)計時期及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能

連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。

資料內(nèi)容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評判和建議、

工藝驗證證書。

（四）質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成

四個部分：質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證;

質(zhì)量對比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。

質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建

立（此項工作應(yīng)在輔料相容性試驗之前完成）。

1）遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)

準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)

準(zhǔn)草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)固劑和增（助）溶劑

等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對相應(yīng)的輔料進行定量研究。

關(guān)于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，第一應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測

方法。

2）若有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，建議初步對比研究來確定方法。

如有雜質(zhì)對比品，用雜質(zhì)對比品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對比品，

可做一強制降解試驗（需要專門注意的是降解程度為10%左右，在此情形

下判定物料平穩(wěn)才有意義），來初步判定檢測方法的可行性。

無雜質(zhì)對比品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平穩(wěn)。

3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證：

具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。

1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前完成）：

①在配合處方工藝選擇檢驗時，確實是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗證的過程。例如

輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢驗、小試產(chǎn)品的阻礙因素

試驗等，就能夠?qū)Ψ椒ǖ目尚行赃M行一個初步的判定。

在這時，方法學(xué)研究偏重于驗證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適

用，重點考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，

應(yīng)第一分析緣故，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在緣故無法確認(rèn)的

一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法第一要按照化學(xué)藥

物質(zhì)量操縱研究有關(guān)指導(dǎo)原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法

具有同等的操縱程度。

因此，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達

不到時，可適當(dāng)調(diào)整流淌相的比例。

討論：在前期的處方選擇中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確定的

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情形下，認(rèn)為處方選擇的數(shù)據(jù)仍舊能夠放入申

報資料中，這和處方選擇的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展

過程。

②出具三批小試樣品的檢驗報告書。

2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證：

在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。方法學(xué)

驗證所用樣品應(yīng)采納中試產(chǎn)品。

驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）：

性狀；鑒不（理化鑒不和光譜鑒不）；一樣檢查項（按中國藥典制劑通則）;

微生度檢測（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）；溶出度，有些能夠和含量一

起驗證；

有關(guān)物質(zhì)（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）；含量測定（需進行完整的

方法學(xué)驗證試驗）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗證。

其中重點是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗證。

有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容有：

系統(tǒng)適用性：

取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論

板數(shù)應(yīng)

符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合

規(guī)定。

有已知雜質(zhì)同時雜質(zhì)對比品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液

進行分

析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,保留時刻的相對標(biāo)

準(zhǔn)差應(yīng)不

大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)

定、拖尾

因子應(yīng)0.8-L2或符合規(guī)定。

專屬性：

空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強

氧化、強酸、強堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗、峰純度檢查（二極管陣列檢測、

質(zhì)譜檢測）。

檢測限與定量限：

一樣采納信噪比法。有已知雜質(zhì)同時雜質(zhì)對比品可得的，須用已知雜

質(zhì)對比品同時做。信噪比10：1,為定量限；信噪比為3：1,為檢測限。

線性關(guān)系試驗：

至少要做五個濃度，如60%、80%、100%,120%、140%（有關(guān)

于自身對比濃

度）的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，運算回來方程。

若有已知雜質(zhì)同時雜質(zhì)對比品可得的，則取已知雜質(zhì)對比品另作

線性關(guān)系試

驗，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范疇內(nèi)。

周密度：

只做重復(fù)性和中間周密度即可。

溶液穩(wěn)固性：

準(zhǔn)確度：

一樣以回收率試驗進行驗證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的,

須做加樣回收試驗驗證準(zhǔn)確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)

為在有已知雜質(zhì)對比品，同時在標(biāo)準(zhǔn)中對此雜質(zhì)進行了單獨操縱的時候，

方法學(xué)驗證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不能夠用原料來代替。當(dāng)無已

知雜質(zhì)對比品時，才用原料代替。

在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗，專

門是含有專門輔料的，如防腐劑等在紫外有吸取的輔料。

關(guān)于強制降解試驗，不僅是方法學(xué)驗證的內(nèi)容，而且是對產(chǎn)品的降解

途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)固性判定的過程。仿制藥有關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品

與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研

藥平行進行強制降解試驗（均約10%）,如此能夠直觀比較兩者的降解途徑

是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差不（由于擬定

的方法多是原研藥的檢測方法）。平行對比破壞性試驗研究，是評判研制藥

和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。

關(guān)于強制降解試驗中物料平穩(wěn)的咨詢題：

①第一，降解強度為10%左右，不超過10%o

②有雜質(zhì)對比品時，運算出校正因子，將校正因子代入運算。

③做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰

純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸取情形。能夠運算在

不同波長處的物料平穩(wěn)情形（按具體品種而定）。

④運算方法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量

的樣品溶解，作為母液，分不從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，

再與此母液做的正常樣進行對比，如此做出的結(jié)果才可靠。

3）出具三批中試樣品檢驗報告書。

3、質(zhì)量對比研究（采納中試產(chǎn)品）：

質(zhì)量對比研究是判定仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”

的重要方法，能夠全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特點，為仿制藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提

供依據(jù)。

溶出曲線對比研究：

一樣采納在四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲線

對比的方法，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。

注意事項：

①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在5%以內(nèi)。

②運算時所選取的時刻點間隔無需相等，但兩制劑所取時刻點必須一

致；且運算時刻點應(yīng)許多于3個；由于該運算結(jié)果有依靠于比較時刻點個

數(shù)的特性，故在溶出率85%（緩釋80%以上）以上的時刻點應(yīng)不多于一個。

溶出量應(yīng)按累計溶出量來運算。

③除0時外，第一選取時刻點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%,自

第二時刻點至最后時刻點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%o如超出，應(yīng)

從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。

雜質(zhì)的對比研究（此項內(nèi)容可與方法學(xué)驗證同做）：

關(guān)于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿

制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進行對比研究，分析仿制

藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情形。

①可通過強制降解試驗及阻礙因素試驗的對比研究，來比較仿制藥與原

研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。

②關(guān)于復(fù)方制劑來講，第一應(yīng)對雜質(zhì)進行歸屬。采納方法：分不做單個

原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。

要求如下：

如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含

有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議第一通過改進處方工藝降低雜質(zhì)

含量或種類，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)

數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行有關(guān)的安全性試驗。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查

或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值,

雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必

要時應(yīng)進行有關(guān)的安全性試驗。

檢測方法的對比研究（與方法學(xué)驗證同時進行）：

如研究發(fā)覺國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一

步驗證是檢測方法存在咨詢題，依舊研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量咨詢題，能夠

采納被仿制藥進行對比研究。

4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)固性研究結(jié)果制定）：

1）可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要

的檢測項目。

2）檢測方法：如新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點

時，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)差不多過較長時刻和多家單位的驗證，建議仍采納國

家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。

3）限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循“就高不就低”的原

則。

4）分不制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫入申

報資料。

（五）穩(wěn)固性研究（中試產(chǎn)品）

1、阻礙因素試驗：

取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進

行。一樣包括高溫（60或40度）、高濕（92.5%、75%）、光照試驗。分不

于第5天和第10天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加

吸濕增重項。

以上為阻礙因素穩(wěn)固性研究的一樣要求。按照藥品的性質(zhì)必要時能夠

設(shè)計其他試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)固性的阻

礙。關(guān)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、

干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)固性。

2、包材相容性試驗：

包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。關(guān)于口服固體制劑,

用擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可；關(guān)于液體制劑和半固體制劑，

需考察包材材料中的成分（專門是添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引

起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。

就公司現(xiàn)有條件來講，這項是難點，只有通過與包材商的溝通，請包

材商進行自我操縱。

3、加速試驗：

取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高1

5℃的條件下進行。一樣可選擇40℃±2℃,RH75%±5%條件下進行6

個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在

6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生明顯變化，則應(yīng)在中間

條件30℃±2℃,RH65%±5%同法進行6個月試驗。具體溫度，能夠參

考原研藥的講明書中貯藏一項。

討論：關(guān)于穩(wěn)固性試驗對比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)固性不得低

于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)固性。在通過強制降解試驗和阻礙因素試驗的對比以后,

對兩者的穩(wěn)固性有了一定程度的了解。

①若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)固，參比制劑可只取。月和加速6月時樣品來進行

對比。

②若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)固，建議參比制劑和三批中試制劑同步進行對比。

4、長期試驗：

長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運

輸、儲存、使用過程中的穩(wěn)固性，能直截了當(dāng)?shù)胤从乘幤贩€(wěn)固性特點，是

確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。

取三批中試樣品在25℃±2℃,RH60%±10%條件進行試驗，取樣時

刻點

為。月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。

長期試驗時刻的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)固性情形、與被仿制藥穩(wěn)固性的比

較情形、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一樣應(yīng)提供許多于6個月

的長期穩(wěn)固性研究資料。

5、穩(wěn)固性研究結(jié)果的評判

按照穩(wěn)固性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情形，確定包裝材料、貯藏及

有效期。

（六）藥理毒理研究

1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中

情形下能夠查閱國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納

總結(jié)。

2）局部用制劑應(yīng)在GLP實驗室，按照品種需進行刺激性、過敏性、

溶血性試驗。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。

（七）申報資料的撰寫、整理（穩(wěn)固性試驗完成后1個月內(nèi)）

1、綜述資料

1）藥品名稱。

2）證明性文件。需注意科技查新報告的托付查詢，一樣在穩(wěn)固性試驗

中期托付查詢。

3）立題目的與依據(jù)（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，能夠在查詢

資料后即可撰寫）。

4）對要緊研究結(jié)果的總結(jié)及評判（有國家局頒布的撰寫技術(shù)