G 菌感染的藥物選擇策略

G+菌感染的藥物選擇策略G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐藥嚴(yán)重2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%21、VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329

2、汪復(fù)等。中國感染與化學(xué)雜志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的47850株細菌，了解臨床分離菌株對常用抗菌藥物的耐藥性。采用K-B法按統(tǒng)一方案進行細菌耐藥監(jiān)測，按CLSI2009判斷結(jié)果。共分離到13568株陽性菌，占28.4%；陰性菌34282株，占71.6%。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%1G+球菌46.8%一項對75個國家1265個ICU機構(gòu)的14414例ICU患者進行的研究，結(jié)果顯示：G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%INICC*報道的院內(nèi)MRSA

檢出率

INICC搜集了2003-2008年全球173個綜合醫(yī)院ICU中155,358例患者的院內(nèi)感染監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：MRSA是全球院內(nèi)感染重要致病菌*INICC國際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會檢出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結(jié)果顯示同濟醫(yī)院連續(xù)3年耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率05年～09年MRSA/MSSA分布TJ-data

ICU呼吸內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血液內(nèi)科腎內(nèi)科臟器受累，藥物在全身各組織的穿透力原發(fā)疾病、藥物相互作用臟器受累，藥物在肺組織的穿透力經(jīng)驗性抗感染治療ICU患者的特點感染率高G+菌耐藥率高肝腎功能異常呼吸存在問題循環(huán)存在問題藥物在肺組織的穿透性藥物在全身各組織的穿透性肝腎功能的安全性呼吸和循環(huán)功能下降會導(dǎo)致組織灌注不足，從而影響藥物在感染組織的有效濃度分布。組織灌注的不足，機體優(yōu)先保證心、腦的血供，導(dǎo)致肝腎功能受累。呼吸存在問題循環(huán)存在問題AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有以下任一情況，可診斷為AKI：在48小時內(nèi)，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推測在之前的7天內(nèi)，SCr增加到基線值的≥1.5倍（即：增加基線值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持續(xù)達6小時單獨應(yīng)用尿量的改變作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時，需要除外尿路梗阻或其他可導(dǎo)致尿量減少的原因KDIGOAKI指南AKI流行病學(xué)發(fā)生率逐年上升

院內(nèi)3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%預(yù)后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年內(nèi)進展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011AKI的危險因素當(dāng)患者暴露于AKI的損傷因素下或AKI易感性因素增加，使得患者發(fā)生AKI的風(fēng)險明顯增加1具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風(fēng)險患者具體的AKI損傷因素和易感因素如下：導(dǎo)致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1HA-MRSA對常見抗菌藥物的平均MIC值

NicholKAetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2011;69:320–325.抗耐藥陽性菌藥物的組織穿透比較1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議萬古霉素在肺組織藥物濃度遠低于血清濃度給藥6h后，血清中濃度為6.87mg/L，肺組織藥物濃度為2.44mg/kgCrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.肺組織濃度血清濃度僅為0.36萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎失敗率高達40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005萬古霉素在肺組織中的穿透性MRSA對萬古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94萬古霉素對金葡菌MIC≥1ug/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)*一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結(jié)果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)MRSA對萬古霉素MIC越高，

治療MRSA感染失敗率越高(10/21)(12/17)(23/25)治療失敗率(%)0.512MIC,μg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議

萬古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過14天22治療醫(yī)院獲得性MRSA感染21?*谷濃度：體內(nèi)藥物的最低濃度按照指南建議使用萬古霉素需要面對的問題大劑量、長療程使用萬古霉素可明顯增加腎毒副反應(yīng)20.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.21.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.腎毒副反應(yīng)發(fā)生率(%)萬古霉素11/63萬古霉素的腎臟毒性替考拉寧的血藥濃度WhitehouseT,etal.JAntimicrobChemother.2005r;55:333-40給藥后時間(小時)血漿平均藥物濃度(mg/L)24681012給藥一次后血藥濃度不到3小時，血藥濃度低于10mg/L替考拉寧替考拉寧在組織中濃度較低替考拉寧說明書替考拉寧在組織中的穿透性他格適說明書替考拉寧的肝腎安全性糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬古霉素為例：1.動物研究:通過萬古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小管細胞壞死2.動物研究:氧化應(yīng)激可能是萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機制的基礎(chǔ)3.研究發(fā)現(xiàn):在萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補體激活之間有關(guān)聯(lián)4.糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分1.A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.2.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.3.Epub2008Oct16.4.LeMoyecLetal.CritCareMed.2002，Jun;30(6):1242-5.糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系最新版希氏內(nèi)科學(xué)(24版),認(rèn)為萬古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.萬古霉素腎毒性增加的危險因素萬古霉素治療時間是誘發(fā)腎毒性的重要因素另有研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)萬古霉素達到高谷濃度（15-20mg/l）時，隨著萬古霉素治療時間的延長，腎毒性的風(fēng)險遞增：≤7天，腎毒性發(fā)生率6%；8-14天，腎毒性發(fā)生率：21%；>14天，腎毒性發(fā)生率30%有研究顯示：超過10天的治療，腎毒性發(fā)生率由12%增加至22%其它情況萬古霉素誘發(fā)腎毒性的危險因素包括：萬古霉素大劑量使用高谷濃度水平入住ICU高APACHE(急性

生理學(xué)和慢性健康)

?評分應(yīng)用血管加壓藥肥胖ICU多種危險因素伴隨情況下萬古霉素毒性增加與其用藥劑量有關(guān)：

來自各種研究的回顧性數(shù)據(jù)顯示：共307例患者被評估，在沒有其它腎毒性危險因素情況下，應(yīng)用大劑量萬古霉素的患者，腎毒性發(fā)生率為6.6%，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量萬古霉素的患者腎毒性發(fā)生率為2%沒有其它腎毒性危險因素的情況下

現(xiàn)有研究提示,萬古霉素腎毒性風(fēng)險增加的因素如下：A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.糖肽類藥物與AKI關(guān)系臨床研究顯示：萬古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI發(fā)生，且萬古霉素發(fā)生率高于替考拉寧7總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%一項由臺北醫(yī)學(xué)院WAN-CHENSHEN,等人進行的研究，目的是根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)評估萬古霉素和替考拉寧的腎毒性．研究納入2003-2008年MRSA菌血癥患者，33例接受萬古霉素，157例接受替考拉寧治療．結(jié)果如圖。AKI發(fā)生率%AKI發(fā)生率%萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）Tim(h)0510152025012345678健康受試者膿毒血癥患者休克患者血漿濃度ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6臨床有效率(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14P<0.06C.Tascini.etal.JournalofChemotherapy.2009;21:311-316.斯沃?為全新作用機制的噁唑烷酮類合成抗菌藥斯沃?在體內(nèi)代謝為腎與非腎雙通道排泄有研究證明：斯沃?在腎功能不全時的主要PK（藥代動力學(xué)）參數(shù)沒有明顯變化.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.抗菌藥相關(guān)腎損傷發(fā)生率％RodriguezColomoO,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2011May;30(5):635-43.WunderinkRGetal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.老年人、不同性別：無需調(diào)整劑量孕婦及哺乳期婦女用藥應(yīng)慎用于哺乳期婦女。只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風(fēng)險時，才建議妊娠婦女應(yīng)用。兒童患者：兒童用藥的療效和安全性已