腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物Adrenocorticosteroids目的了解如何正確運(yùn)用此類(lèi)藥物的理論基礎(chǔ)以便充分發(fā)揮療效。避免或減少不良反應(yīng)。掌握腎上腺皮質(zhì)激素的主要生理、藥理作用，臨床用途，不良反應(yīng)及應(yīng)用注意。第2頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroids內(nèi)容糖皮激素類(lèi)的作用：1）生理作用：對(duì)糖，蛋白質(zhì)，脂肪，水鹽代謝的作用。2）藥理作用：抗炎癥，抗免疫，抗細(xì)菌內(nèi)毒素，抗休克，血液，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。分別敘述這些作用的表現(xiàn)及這些表現(xiàn)發(fā)生的可能原因，從有利與不利兩個(gè)方面說(shuō)明抗炎作用與抗免疫作用。第3頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroids糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用：嚴(yán)重急性感染，緩解癥狀，贏得時(shí)間；各種炎癥；過(guò)敏反應(yīng)及自身免疫性疾?。恍菘?；某些血液??；補(bǔ)充療法；局部治療皮膚病。不良反應(yīng)：類(lèi)似腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥，長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致功能不全，誘發(fā)或加重感染，誘發(fā)胃潰瘍，延長(zhǎng)傷口育合。長(zhǎng)期用藥的停藥問(wèn)題。慎用場(chǎng)合與禁忌癥。第4頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroids常用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物：可的松，氫化可的松，潑尼松（強(qiáng)的松），潑尼松龍（強(qiáng)的松龍），地塞米松（氟美松），膚氫松，及用法。鹽皮質(zhì)激素類(lèi)藥物：醛固酮類(lèi)的作用，用途。促皮質(zhì)激素藥物的作用，用途。抗皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的主要臨床應(yīng)用。第5頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsIntroductionClassificationStructure-activityrelationshipGlucocorticoidsMineralocorticoidsACTHandadrenocorticalantagonists第6頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsClassificationadrenalcortexMajorhormoneEffectsonRegulationbyMineralocorticoidszonasphericalaldosteronedesoxycorticisteronewater&electrolytebalanceangiotensinⅡ&extracellularK+Glucocorticoidszonafasciculatahydrocortisonecortisonecarbohydrate,protein&fatmetabolismACTHSexhormonezonareticularis

androgensestrogensACTHAllofadrenocorticalhormonesaresynthesizedfromcholesterol.第7頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Figure28-4Regulationofsynthesisandsecretionofadrenalcorticosteroids.

Thelongnegativefeedbackloopismoreimportantthantheshortloop(dashedlines).Adrenocorticotrophichormone(ACTH,corticotrophin)hasonlyaminimaleffectonmineralocorticoidproduction.Drugsareshowninyellowboxes.ADH,antidiuretichormone(vasopressin);CRF,corticotrophin-releasingfactor.第8頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Figure28-5Biosynthesisofcorticosteroidsandadrenalandrogens.

第9頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天structureringactivityexampleThe4,5doublebondThe3-ketogroupThe20-ketogroup17

-hydroxylgroupAADDmaintainingphysiologicalactivityhydrocortisone11β-hydroxylgroup17

-hydroxylgroupCDglucocorticoidscortisol,hydrocortisoneThe1,2doublebondAIncreasesglucocorticoidsactivityprednisoneThe9

fluorinationBenhancesbothglucocorticoidandmineralocorticoidactivityfludrocortisoneThe1,2doublebondThel6-methylgroupThel6-hydroxylgroupThe9

-fluorogroupADDBIncreaseglucocorticoidactivity,

decreasemineralocorticoidactivitytriamcinolone,dexamethasone,betamethasoneStructure-activityrelationship第10頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsGlucocorticoidsPhysiologicalFunctions，smalldosePharmacologicaleffects,largedosePharmacokineticsMechanismofactionsClinicalusesAdverseeffectsandcontraindicationDosageschedule第11頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicactionAntishockeffectothereffects第12頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAnti-inflammatoryeffectAnti-inflammatoryeffectoflargedoseglucocorticoidsisverystrong.Thehormonescaninhibitinflammatoryreactionscausedbyvariousstimulus,suchasphysical,chemical,biological,allergicstimuli.第13頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsIntheearlystageofinflammation,mayprominentabatetheinflammatorysymptoms.Inthelatestageofinflammation,mayavoidformationofadhesionandscar,reducesequel.beofgreatvalueandcarrythehazard第14頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsMechanismofanti-inflammatoryactionsInhibitinflammatoryfactorssynthesisandreleaseintotheblood↑theformationoflipocortin-1→inhibitingphospholipaseA2inhibitgenerationofinducednitricoxidesynthaseandcyclooxygenase-2(COX-2)→NO,PGE2↓InducegenerationofACE→↑decomposethebradykinin第15頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroidsinhibittheproductionofinflammatoryfactorsandincreasegenerationofanti-inflammatoryfactorsinterleukin-1,2,5,6and8,(IL-1,2,5,6,8)↓tumornecrosisfactor-α(TNF-α)↓interferon-γ(IFN-γ)↓interleukin-10,12(IL-10,12)↑InhibitorykappaB1(IκB1)↑Interleukin-1receptorantagonist(IL-1RA)↑第16頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Adrenocorticosteroidsinhibitgenerationofinducednitricoxideinmacrophagocytesanddecreasehistaminereleasefrombasophils.第17頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicactionAntishockeffectothereffects第18頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsImmunosupporessiveeffectsInhibitthefunctionsofleukocytesandtissuemacrophages.Decreasethelymphocytes,monocytes,eosinophilsandbasophilsinnumber.InhibitionoftheproductionandeffectsofIL-2,impairdelayedhypersensitivityreactions.Maymainlyinhibitcellularimmunityinsmalldosesandhumoralimmunityinlargedoses.第19頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicaction

Antishockeffectothereffects第20頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAntitoxicactionenhancethetoleranceoforganismtobacterialendotoxins,butnotneutralizebacterialendotoxins,andalsohavenoeffectsonbacterialexotoxin.第21頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsLargedosesteroidshaveprofoundeffectson

decrease

thesymptomsofintoxicationofinfectivetoxemiaandantithermicaction(cooling).Mechanism:第22頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsThisisduetotheirinhibitionofthereleaseendogenicpyrogen

andthesensitivityoftheheat-regulating-centertothepyrogen.Itisalsoattributedtotheremarkableabilityofthesteroidstostabilizelysosomalmembranes.第23頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacologicaleffectsAnti-inflammatoryeffectImmunosupporessiveeffectsAntitoxicaction

Antishockeffectothereffects第24頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAntishockeffect

thesupra-largedosesteroidsisextensiveusedinclinicaltreatmentofallkindsofsevereshock,especiallytoxicshock.Themechanismoftheactionhastherelationwiththefollowingfactors:第25頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsIncreasethecontractionoftheheartmuscleanddilatethebloodvesselsofspasmodiccontraction.Decreasethesensitivityofbloodvesselstosomevasocontrictivesubstancesandrelievebloodvesselsspasm,resultintheimprovementofmicrocirculationandreductionofsymptomsoftoxicshock.第26頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsStabilizationoflysosomalmembranes,reducestheformationofmyocardial-depressantfactor(MDF)thatdecreasemyocardialcontractionforceandpreventsthereleaseofproteolyticenzymes.Anti-inflammationeffectsImmunosupporessiveeffectsAntitoxicaction第27頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsOthereffectsbloodandhematopoieticsystemCNSthedevelopmentofthefetus.appeartoantagonizetheeffectofvitaminDandcalciumabsorption.stimulateexcessiveproductionofacidandpepsininthestomachandmaycausepepticulcer.第28頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsPharmacokinetics

Glucocorticoidsmaybegivenbyavarietyofroutes.Mostareactivewhengivenorally.Allcanbegivensystemically,eitherintramuscularly(im)orintravenously(iv).Theymayalsobegiventopically.

Inplasma,cortisolisboundtoplasmaproteins.Corticosteroid-bindingglobulin（CBG）Albumin.BothCBG-boundandalbumin-boundsteroidsarebiologicallyinactive.第29頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsHydrocortisonet1/2=90minutes,Tpeak=1-2h.metabolismintheliver,finallyexcretedinthe

urine.IfthereisadoublebondbetweenC1-C2orafluorinatomatC9,metabolismisslowed.Cortisoneandprednisoneareinactiveuntilconvertedinthelivertohydrocortisoneandprednisolone,respectively.第30頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsMechanismGlucocorticoideffectsinvolveinteractionsbetweenthesteroidsandintracellularreceptorsthatbelongtothesuperfamilyofreceptorsthatcontrolgenetranscription.第31頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第32頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第33頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Figure28-6Molecularmechanismofactionofglucocorticoids

Theschematicfigureshowsthreepossiblewaysbywhichtheligandedglucocorticoidreceptorcancontrolgeneexpressionfollowingtranslocationtothenucleus.Basictransactivationmechanism.Here,thetranscriptionalmachinery(TM)ispresumedtobeoperatingatalowlevel.Theligandedglucocorticoidreceptor(GR)dimerbindstooneormore'positive'glucocorticoidresponseelements(GREs)withinthepromotersequence(shadedzone)andup-regulatestranscription.Basictransrepressionmechanism.Thetranscriptionalmachineryisconstitutivelydrivenbytranscriptionfactors(TF).Inbindingtothe'negative'GRE(nGRE),thereceptorcomplexdisplacesthesefactorsandexpressionfalls.Fos/Junmechanism.TranscriptionisdrivenatahighlevelbyFos/JuntranscriptionfactorsbindingtotheirAP-1regulatorysite.ThiseffectisreducedinthepresenceoftheGR.Nuclearfactor

κBmechanism.ThetranscriptionfactorsP65andP50bindtotheNFκBsite,promotinggeneexpression.ThisispreventedbythepresenceoftheGR,whichbindsthetranscriptionfactors,preventingtheiraction(thismayoccurinthecytoplasmalso).第34頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsClinicalusesReplacementtherapyforpatientswithadrenocorticalinsufficiencyChronicadrenocorticoidsinsufficiency(Addison’sdisease)Acuteadrenocorticoidsinsufficiency(adrenalcrisis)第35頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsSevereinfectiousdiseaseAutoimmunediseasesandallergicdiseasesShockHematologicdisorderstopicaluses第36頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsAdverseeffectsandcontraindicationAdverseeffectsIatrogenicCushing‘ssyndrome→Causedbyglucocorticoidstherapywithlargedosesinlong-termCausedbywithdrawaloftherapyContraindicationsacuteadrenalinsufficiencyIftherapyistobestopped,thereductionprocessshouldbequiteslow.Itwilltake2-3monthsforthepituitarytobecomeresponsive.第37頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Figure28-7Cushing'ssyndrome.

第38頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsContraindicationspepticulcer,heartdiseaseorhypertensionwithCHF(congestiveheartfailure),infectious,herpessimplexinfection,psychoses,diabetes,osteoporosis,glaucoma,第39頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AdrenocorticosteroidsDosageschedulediseasesForexamplecommondoseandlongtermchroni