ASCO乳腺癌新進(jìn)展盤點(diǎn)

ASCO乳腺癌新進(jìn)展盤點(diǎn)內(nèi)分泌治療新進(jìn)展依西美坦+OFSvs他莫昔芬+OFS在絕經(jīng)前期激素受體陽性早期乳腺癌輔助治療的隨機(jī)對照研究：IBCSGTEXT和SOFT聯(lián)合分析TEXT和SOFT試驗(yàn)設(shè)計(jì)絕經(jīng)前手術(shù)后12周內(nèi)計(jì)劃OFS擬化療或不化療絕經(jīng)前手術(shù)后12周內(nèi)未化療

或化療后仍8個(gè)月內(nèi)仍處于絕經(jīng)期

隨機(jī)他莫昔芬+OFS

5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬+OFS

5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年他莫昔芬+OFS

5年依西美坦+OFS5年

中位隨訪5.7年聯(lián)合分析（N=4690）OFS：卵巢功能抑制

隨機(jī)TEXT（N=2672）SOFT（N=3066）入組標(biāo)準(zhǔn)HR陽性（ER和/或PR>=10%）侵襲性乳腺癌絕經(jīng)前女性，腋窩淋巴結(jié)+/-局部沒有殘留灶對TEXT中的患者術(shù)后12周內(nèi)以及SOFT中未做化療的患者進(jìn)行隨機(jī)SOFT中之前接受過（新）輔助化療的患者在完成化療8個(gè)月內(nèi)隨機(jī)時(shí)，仍處于絕經(jīng)期狀態(tài)-在隨機(jī)化前這類患者可以允許口服內(nèi)分泌藥物試驗(yàn)方案可行輔助曲妥珠單抗治療推薦每年行乳腺X線檢查和骨密度檢查T分=<-1.5時(shí)或進(jìn)入隨機(jī)輔助治療后才能給予雙磷酸鹽

終點(diǎn)

主要終點(diǎn)DFS-侵襲性復(fù)發(fā)（局部，區(qū)域，遠(yuǎn)處）-侵襲性對側(cè)復(fù)發(fā)-第二（非乳腺）部位侵襲性腫瘤-腫瘤性事件死亡次要終點(diǎn)總生存（OS）-任何原因?qū)е碌乃劳鼋y(tǒng)計(jì)考慮DFS事件率低于預(yù)期方案在2011年進(jìn)行修訂E+OFSvsT+OFS對比，TEXT和SOFT的第二聯(lián)合分析變?yōu)橹饕治龌€特征依西美坦+OFS提高DFS依西美坦+OFS減少復(fù)發(fā)依西美坦+OFS組的5年無乳腺癌生存期的絕對值提高了4%OS沒有差異沒有接受化療的女性患者一些單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療高度有效的患者在接受依西美坦+OFS時(shí)>97%的比例在第5年仍無乳癌復(fù)發(fā)接受化療的女性患者依西美坦+OFS組提高的絕對值5年無乳癌生存率：TEXT為5.5%，SOFT為3.9%5年的無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率：TEXT為2.6%，3.4為為3.4%不良事件CTCAEv3.0抑郁肌肉骨骼骨質(zhì)疏松骨折高血壓心肌缺血/梗塞血栓/栓塞CNS缺血CNS出血潮熱/泛紅出汗陰道干燥性欲下降性交疼痛尿失禁15不良事件和QOL不良事件譜與絕經(jīng)后的女性類似3-4級AEs的發(fā)生率相似（31%和29%）依西美坦+OFS組初始終止治療的發(fā)生率較高（16vs11%）結(jié)論與他莫西芬+OFS相比，依西美坦+OFS輔助內(nèi)分泌治療可以明顯提高DFS,BCFI和DRFI，因此為HR+早期乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療提供了一種新的選擇依西美坦+OFS的副作用與Ais在絕經(jīng)后婦女中的類似靶向治療新進(jìn)展ALTTOMartinePiccart-Gebhart,AndrewP.Holmes,JoséBaselga,EvandrodeAzambuja,AmylouDueck,GiuseppeViale,JoAnneZujewski,AronGoldhirsch,SergioSantillana,KathleenPritchard,AntonioC.Wolff,ChristianJackisch,IstvanLang,MichaelUntch,lanSmith,FrancesBoyle,BingheXu,HenryGomez,RichardD.GelberandEdithA.PerezIII期ALTTO試驗(yàn)(BIG02-06)的首次結(jié)果：比較拉帕替尼單藥（L）、曲妥珠單抗單藥（T）、二者序貫（T→L）或聯(lián)合（T+L）一年輔助治療HER2陽性早期乳腺癌（EBC）P-HER-2014.06-002ValidUntil2016.062014年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議之前，所有雙靶向抗HER2的研究結(jié)果進(jìn)展期治療增加無進(jìn)展生存和總生存（兩個(gè)試驗(yàn)）新輔助治療顯著增加pCR（4個(gè)試驗(yàn)）未顯著增加pCR（2個(gè)試驗(yàn)）輔助治療曲妥珠單抗拉帕替尼曲妥珠單抗帕妥珠單抗在輔助治療中，雙靶向抗HER2能否提高無病生存和總生存？設(shè)計(jì)1：在所有化療結(jié)束后序貫抗HER2治療（n=4,613）抗HER2治療前完成所有（新）輔助化療：曲妥珠單抗每周方案曲妥珠單抗三周方案洗脫拉帕替尼12weeks6wks34weeks拉帕替尼+曲妥珠單抗三周方案拉帕替尼*52weeks所有患者：如果需要的話，靶向治療的聯(lián)合可進(jìn)行放療激素受體陽性患者：內(nèi)分泌治療至少5年*，根據(jù)IDMC建議關(guān)閉拉帕替尼單藥組曲妥珠單抗單藥：8mg/kg→6mg/kg

iv，21天1次拉帕替尼單藥：1500mg

po，每天1次曲妥珠單抗(T)→拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次；L1500mgpo，每天1次曲妥珠單抗(T)+拉帕替尼(L)：T8mg/kg→6mg/kgiv，21天1次，L1000mg每天1次(T→L)(T+L)(T)(L)設(shè)計(jì)2：在蒽環(huán)類藥物化療后，聯(lián)合抗HER2治（n=3,337）初始接受蒽環(huán)類基礎(chǔ)化療曲妥珠單抗每周方案曲妥珠單抗三周方案洗脫拉帕替尼12weeks6wks34weeks拉帕替尼+曲妥珠單抗三周方案拉帕替尼*52weeksw-P:每周紫杉醇（80mg/m2）；3-wDL:多西他賽3周/次（75-100mg/m2）所有患者：如果需要的話，靶向治療的聯(lián)合可進(jìn)行放療雌激素受體陽性患者：內(nèi)分泌治療至少5年。*，根據(jù)IDMC建議關(guān)閉拉帕替尼單藥組曲妥珠單抗單藥：4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次拉帕替尼單藥：750mg

po，每天1次→1500mg每天1次曲妥珠單抗(T)→拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次；L1500mgpo，每天1次曲妥珠單抗(T)+拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次，L750mgpo，每天1次→1000mg每天1次(T→L)(T+L)(T)(L)非蒽環(huán)類化療聯(lián)合抗HER2治療曲妥珠單抗每周方案曲妥珠單抗三周方案洗脫拉帕替尼18weeks6wks28weeks拉帕替尼+曲妥珠單抗三周方案拉帕替尼*52weeks3-wD:多西他賽（75mg/m2）；carbo:卡鉑（AUC6）所有患者：如果需要的話，靶向治療的聯(lián)合可進(jìn)行放療雌激素受體陽性患者：內(nèi)分泌治療至少5年。*，根據(jù)IDMC建議關(guān)閉拉帕替尼單藥組曲妥珠單抗單藥：4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次拉帕替尼單藥：750mg

po，每天1次→1500mg每天1次曲妥珠單抗(T)→拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次；L1500mgpo，每天1次曲妥珠單抗(T)+拉帕替尼(L)：T4mg/kg→2mg/kg

iv，7天1次→6mg/kgiv，21天1次，L750mgpo，每天1次→1000mg每天1次設(shè)計(jì)2B：非蒽環(huán)類化療聯(lián)合抗HER2治療（n=431）(T→L)(T+L)(T)(L)無病生存（DFS）事件：第一次出現(xiàn)1）浸潤性乳腺癌在任何位置的復(fù)發(fā)，或2）第二原發(fā)腫瘤（對側(cè)浸潤性乳腺癌或非乳腺惡性腫瘤，或3）第一事件為任意原因?qū)е碌乃劳鲋饕K點(diǎn)

總生存（OS）至復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間（TTDR）腦轉(zhuǎn)移的累計(jì)發(fā)生率總體安全性心臟安全性是否存在cMYC基因擴(kuò)增PTEN表達(dá)水平是否存在P95HER2次要終點(diǎn)ALTTO患者招募隨機(jī)分組患者數(shù)：8,381第一個(gè)隨機(jī)分配的患者：2007年6月5號(hào)最后一個(gè)隨機(jī)分配的患者：2011年7月1號(hào)基線特征L+TT→LT(N=2,093)(N=2,091)(N=2,097)激素受體狀態(tài)陽性1,203(57%)1,205(58%)1,200(57%)陰性890(43%)886(42%)897（43%)化療順序序貫（設(shè)計(jì)1）1,155(55%)1,143(55%)1,147（55%)聯(lián)合（設(shè)計(jì)2和2B）938(45%)948(45%)950(45%)淋巴結(jié)狀態(tài)

不合適的（新輔助化療）168(8%)170(8%)181(9%)淋巴結(jié)陰性845(40%)842(40%)844(40%)1-3個(gè)淋巴結(jié)617(29%)617(30%)603(29%)≥4個(gè)淋巴結(jié)463(22%)462(22%)469(22%)基線特征L+TT→LT(N=2,093)(N=2,091)(N=2,097)月經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)前908(43%)929(44%)908(43%)絕經(jīng)后或男性1,185(57%)1,162(56%)1,189(57%)病理原發(fā)腫瘤位置-浸潤部分的最大直徑無274138≤2cm937(45%)938(46%)942(46%)＞2cm到≤5cm1,002(49%)980(48%)990(48%)＞5cm127(6%)132(6%)127(6%)組織學(xué)分級無1078Gx：無法評估分化程度79(4%)61(3%)59(3%)G1：高分化51(2%)59(3%)48(2%)G2：中分化774(37%)793(38%)744(36%)G3：低分化/未分化1,179(57%)1,171(56%)1,237(59%)隨機(jī)納入患者N=6,281**排除L單藥組患者療效結(jié)果30無病生存（DFS）分析拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或T→L)和曲妥珠單抗單藥組(T)相比，未增加DFS獲益無病生存（DFS）分析JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstrLBA4)無論激素受體狀態(tài)如何，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或T→L)相比曲妥珠單抗單藥(T)未增加DFS獲益不同激素受體狀態(tài)的DFS分析無論化療順序如何，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或T→L)相比曲妥珠單抗單藥(T)未增加DFS獲益序貫治療（設(shè)計(jì)1）聯(lián)合治療（設(shè)計(jì)2&2B）不同化療順序的DFS拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或T→L)和曲妥珠單抗單藥組(T)相比，未增加OS獲益總生存（OS）分析拉帕替尼序貫曲妥珠單抗組(T→L)的DFS未達(dá)到與曲妥珠單抗單藥(T)相比的非劣效性假設(shè)總DFS的非劣效分析（無效性假設(shè)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.11）JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstrLBA4)曲妥珠單抗的患者依從性優(yōu)于拉帕替尼設(shè)計(jì)2＆2B（聯(lián)合；n=2,836）設(shè)計(jì)1（序貫；n=3,445）完成≥85%設(shè)定抗HER2藥物劑量的患者比例接受至少1次研究給藥的患者數(shù)N=6,213*排除L單藥組患者安全性分析37與曲妥珠單抗單藥(T)相比，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或T→L)的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加腹瀉肝膽不良反應(yīng)皮疹或紅斑JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstrLBA4)與曲妥珠單抗單藥(T)相比，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或T→L)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加腹瀉肝膽不良反應(yīng)皮疹或紅斑各治療組心臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低注釋：主要CE：心源性死亡或嚴(yán)重CHF(NYHA分級III-IV級)；次要CE：無癥狀（NYHAI級）或輕度癥狀性（NYHAII級）LVEF（左心室射血分?jǐn)?shù)）顯著下降；顯著性LVEF下降定義為LVEF較基線絕對值下降>10分，且相對下降<50%任何心臟事件（CE）主要心臟事件事件發(fā)生率低于預(yù)期：中位隨訪4.5年，L+T組對比T組共發(fā)生555例DFS事件，未達(dá)到預(yù)期的850例ALTTO研究沒有達(dá)到其終點(diǎn)（DFS）：與T組比較，T+L組和T→L組均沒有達(dá)到終點(diǎn)-T+L組與T的4年DFS分別為88%比86%（HR0.84;97.5%CI）-T→L組與T組的4年DFS分別為87%比86%（HR0.93;97.5%CI）NeoALTTO研究顯示，T+L雙靶向可提高患者pCR，但ALTTO研究中位隨訪4.5年的結(jié)果顯示，pCR的改善并沒有轉(zhuǎn)為生存獲益結(jié)論141與曲妥珠單抗單藥相比，拉帕替尼顯著增加了一部分不良反應(yīng)：腹瀉、肝毒性、皮疹或紅斑拉帕替尼組中，僅60-78%患者完成了≥85%的試驗(yàn)設(shè)定的L劑量所有治療組的心臟毒性均較低ALTTO研究將繼續(xù)進(jìn)行隨訪，預(yù)計(jì)2年內(nèi)將有第二次療效數(shù)據(jù)發(fā)布結(jié)論242輔助治療時(shí)，不應(yīng)在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上增加拉帕替尼-無額外生存獲益-毒性更高我們需要重新思考新輔助和輔助治療之間的關(guān)系結(jié)果意味著什么？43曲妥珠單抗和拉帕替尼無論序貫還是聯(lián)合治療，和曲妥珠單抗單藥相比，都沒有增加患者的DFS和OS獲益曲妥珠單抗患者依從性優(yōu)于拉帕替尼拉帕替尼不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于曲妥珠單抗

一年曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療總結(jié)44Her-2陽性小腫瘤中是否應(yīng)該使用曲妥珠單抗O’Sullivan

CC,BradburyI,deAzambujaE,PerezEA,RastogiP,SpielmannM,JoensuuH,BallmanKV,CostantinoJP,DelalogeS,ZardavasD,Piccart-GebhartM,ZujewskiJA,HolmesE,gelberRD508療效分析目標(biāo)：比較曲妥珠單抗輔助治療HER2+小腫瘤乳腺癌的隨機(jī)研究中，曲妥珠單抗vs不含曲妥珠單抗方案療效方法：分別對HR+和HR-人群進(jìn)行分析基于患者個(gè)體數(shù)據(jù)的meta分析：腫瘤≤2cm（T1a，T1b和T1c）、0-1，2-3，≥4陽性淋巴結(jié)入選的研究研究HER2+曲妥珠單抗治療順序曲妥珠單抗治療時(shí)長化療方案中位隨訪HERA5,102序貫1年或2年Any-94%A；26%A和T8.0NCCTGN98313,505同時(shí)或序貫1年AC→TAC→wTHAC→wT→H8.7NSABPB313,222同時(shí)1年AC→TAC→TH9.4PACS04528序貫1年FEC→HDE→H5.0FinHER232同時(shí)9周D+/-H→FECV+/-H→FEC5.6A：多柔比星；T：紫杉醇；w-每周；H：曲妥珠單抗；F：5氟尿嘧啶；E：表柔比星；C：環(huán)磷酰胺；D：多西他賽；V：長春瑞濱HER2+、腫瘤≤2cm患者分布研究HER2+HER2+腫瘤≤2cm曲妥珠單抗治療未接受曲妥珠單抗治療HERA5,1022,0021,320682NCCTGN98313,505756405351NSABPB313,2221,146711435PACS04528235106129FinHER232814635總患者數(shù)12,5894,2202,5881,632HR+患者：腫瘤≤2cm和淋巴結(jié)狀態(tài)N=2,263250020001500100050007004003002001000600500HR+且腫瘤≤2cm患者：

累積復(fù)發(fā)率和死亡率HR+、腫瘤≤2cm且N0/1患者：

累積復(fù)發(fā)率和死亡率HR-患者：腫瘤≤2cm和淋巴結(jié)狀態(tài)7004003002001000600500160014001200100080006004002001800N=1,957腫瘤≤2cm、HR-患者：

累積復(fù)發(fā)率和死亡率總結(jié)曲妥珠單抗治療腫瘤≤2cm患者DFS和OS均可顯著獲益但可獲益人群大多數(shù)為T1c期乳腺癌化療新進(jìn)展TX對比NX后續(xù)卡培他濱維持治療進(jìn)展期乳腺癌

研究背景蒽環(huán)治療史的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者接受蒽環(huán)類治療可能會(huì)導(dǎo)致療效降低，心臟毒性增加1，因此這類患者可能需要新的治療方案；多西他賽和卡培他濱聯(lián)合的方案（TX）近年來已經(jīng)成為蒽環(huán)類治療失敗的進(jìn)展期乳腺癌（ABC）的一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案；一項(xiàng)III期研究證實(shí)在蒽環(huán)治療史的ABC患者中TX方案優(yōu)于單藥T，腫瘤緩解率高達(dá)42%2在乳腺癌早期階段使用紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案可能會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)后的管理難題。BrJCancer.2006;94(9):1233-6.JClinOncol.2002;20(12):2812-23.ClinBreastCancer.2003;4(2):138-41.ProcAmSocClinOncol;2003.Breast.2008;17(1):36-41.ClinBreastCancer.2008;8(2):149-54.JClinOncol.2006;24(suppl18):517.64-9JKoreanMedSci.2004;19(4):547-53.AnnOncol.2005;16(1):64-9.AnticancerRes.2006;26(3B):2451-6.ClinBreastCancer.2006;6(6):518-24.Abs

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56TX對比NX后續(xù)卡培他濱維持治療進(jìn)展期乳腺癌

研究設(shè)計(jì)研究目的：比較ABC患者中，TX方案+后續(xù)卡培他濱維持用藥和NX方案+后續(xù)卡培他濱維持用藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。研究設(shè)計(jì)：開放標(biāo)簽，隨機(jī)，非劣效性，III期臨床研究TX（n=104）X1000mg/m2BIDD1-14Q3WT75mg/m2IVD1Q3WNX（n=102）X1000mg/m2BIDD1-14Q3WN25mg/m2IVD1,8Q3W18-75歲組織學(xué)確認(rèn)，可評估的MBCECOG＜2既往未接受過轉(zhuǎn)移性治療，輔助化療結(jié)束至少12個(gè)月放療距離入組至少4周轉(zhuǎn)移局限在骨和/或有癥狀腦轉(zhuǎn)N=206隨機(jī)研究主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）研究次要終點(diǎn)：總生存期（OS），緩解率（RR），緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），安全性X單藥維持（n=48）X1000mg/m2BIDD1-14Q3WX單藥維持（n=42）X1000mg/m2BIDD1-14Q3W至PD，毒性不可接受，或其他原因死亡6-8周期排除疾病進(jìn)展（PD）患者Abs

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57患者基線特征變量TX（n=104）NX（n=102）P中位年齡52.052.0已絕經(jīng)65.7%62.6%0.380輔助/新輔助化療蒽環(huán)類紫杉類79.8%59.6%72.5%70.6%0.0920.066HER2+++++17.3%16.4%17.6%14.7%0.5470.448ER陽性61.5%59.8%0.455PR陽性60.6%60.8%0.512內(nèi)臟轉(zhuǎn)移69.6%65.7%0.347Abs

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治療情況TX（n=104）NX（n=102）總（n=206）誘導(dǎo)治療周期平均（S.D.）5.3（1.54）4.8（1.85）5.0（1.71）中位（范圍）6（1-8）6（1-8）6（1-8）X單藥維持治療總，n（%）*48(46.2%)42(41.2%)86(41.7%)≥10個(gè)周期，n（%）#13(27.1%)5(9.6%)18(20.9%)中位周期（范圍）4(1-30)5(1-16)4(1-30)*占所有接受治療人群的百分比#占接受了至少一個(gè)周期維持治療人數(shù)的百分比Abs

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研究主要終點(diǎn)：PFS（ITT）TX組PFS較NX組顯著延長Abs

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60研究主要終點(diǎn)：PFS亞組分析（ITT）<40歲≥40歲DFS<2年DFS≥2年絕經(jīng)前絕經(jīng)后內(nèi)臟轉(zhuǎn)移非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER或PR陽性ER或PR陰性HER2陽性HER2陰性紫杉類治療史無紫杉類治療史亞組分析顯示：≥40歲，已絕經(jīng)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組，PFS從TX方案中獲益顯著HR狀態(tài)，HER2狀態(tài)以及既往紫杉治療情況對TX組的PFS無顯著影響Abs

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61研究次要終點(diǎn)：OS（ITT）<40歲≥40歲DFS<2年DFS≥2年絕經(jīng)前絕經(jīng)后內(nèi)臟轉(zhuǎn)移非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER或PR陽性ER或PR陰性HER2陽性HER2陰性紫杉類治療史無紫杉類治療史TX組較NX組，mOS有延長的趨勢，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義亞組分析顯示：≥40歲，已絕經(jīng)，DFS≤2年或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組，OS從TX方案中獲益顯著；HR狀態(tài)，HER2狀態(tài)以及既往紫杉治療情況對TX組的OS無顯著影響Abs

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62研究次要終點(diǎn)：RR，DOR（ITT）p=0.6541p=0.2070兩組間ORR，CBR均無顯著差異TX組較NX組mDOR顯著延長Abs

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