胰島素抵抗的病理生理機制和治療選擇

胰島素抵抗的病理生理機制和治療選擇

MetabolicSyndromeandInflammation:

ANewUnderstanding

ofIR、Hypertensive

CardiovascularDamage第2頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰島素抵抗的定義

insulinresistance（IR）胰島素抵抗是由遺傳和環(huán)境因素引起，機體對胰島素生理作用的反應性降低，即胰島素敏感性降低。主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織，使糖耐量受損并最終導致糖尿病。胰島素抵抗常集中了一系列心血管危險因素—葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等，統(tǒng)稱代謝綜合征。第3頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共77頁，2024年2月25日，星期天代償性高胰島素血癥血脂代謝異常*高血壓葡萄糖耐受不良

PAI-1

tPA

尿酸微血管病變心絞痛胰島素抵抗遺傳向心性肥胖少動的生活習慣

冠狀動脈疾病胰島素抵抗是代謝綜合征的核心因素第5頁,共77頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病糖尿病是一種心血管疾病，也是一種炎癥性疾病。

第6頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Itisonlyrecentlythatinflammationhasbeenacceptedgenericallyasthecentralmechanism,perhapsthefinalcommonpathwayleadingtotheatheroscleroticprocess.

第7頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Atherosclerosis:

AnInflammatoryDisease第11頁,共77頁，2024年2月25日，星期天炎癥性動脈粥樣硬化過程sdLDLsdLDLox-LDL單核細胞化學趨化mfO2泡沫細胞

分化脂紋復合性(易受損的)斑塊血管腔動脈壁內(nèi)皮細胞炎癥性細胞因子,IL-6,TNFa

ROS非特異性炎癥指標,CRPMMP-9-平滑肌細胞MCP-1斑塊破裂MMPmatrixmetalloproteinases.MCPmonocytechemoattractantprotein

巨噬細胞

第12頁,共77頁，2024年2月25日，星期天MCP-1Monocytechemoattractantprotein-1ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1

VCAM-1VascularcelladhesionmoleculeMMPsMatrixmetalloproteinases

第13頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

VCAM-1MCP-1COX-2第14頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共77頁，2024年2月25日，星期天AⅡ血管活性氧生成血管炎癥內(nèi)皮功能障礙（NO利用）

致炎癥基因表達（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展第28頁,共77頁，2024年2月25日，星期天RASandinsulinresistanceRASmustalsobeconsideredinthedevelopmentofinsulinresistance.TreatmentwithACEIandARBmayimproveinsulinsensitivityandpreventthedevelopmentoftype2diabetes.第29頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共77頁，2024年2月25日，星期天LIFEPrimaryCompositeOutcomeDahlofetal,TheLancet,2002;359:995-1003PrimaryCompositeendpointsPrimaryendpoint

13%,p=0.02

Stroke

25%,(p=0.001)CVmortality

11%(p=ns)MI=nsProportionofpatientswithfirstevent(%)06121824303642485460668041216Time(months)AtenololAdjustedRR13.0%,p

=0.021LosartanUnadjustedRR14.6%,p=0.009Otherprespecifiedendpoints

New-onsetDiabetes

25%,p=0.02DecreaseinLVHTotalmortality,p=nsHeartfailure,p=ns第31頁,共77頁，2024年2月25日，星期天VALUE:IncidenceofNew-onsetDiabetesNew-OnsetDiabetes

(%ofpatientsin

treatmentgroup)JuliusS,KjeldsenSE,WeberMetal.Lancet.June2004;363.02468101214Valsartan-basedRegimen(n=5254)Amlodipine-basedRegimen(n=5168)13.1%16.4%23%RiskReductionWithValsartan1618P<0.0001第32頁,共77頁，2024年2月25日，星期天阻斷RAS系統(tǒng)改善胰島素抵抗的機理ATII增加IR、IRS-1、PI3K的絲氨酸磷酸化，影響胰島素的信號傳遞，因此降低ATII的作用可改善IR擴張血管，改善骨骼肌的血流增加脂聯(lián)素的水平降低肌肉的TNFa水平第33頁,共77頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素II與胰島素抵抗ANGII通過增加胰島素受體B亞單位和IRS-1的絲氨酸磷酸化，降低胰島素誘發(fā)的IRS-1的酪氨酸的磷酸化，使受體與受體底物的親和力下降，導致IR．第34頁,共77頁，2024年2月25日，星期天他汀類藥臨床試驗僅能降低心血管終點事件30％左右，冠心病絕不僅是膽固醇過多的疾病，尚有其他危險因素.他汀類具有調(diào)脂外作用:對LDL－C正常者，他汀類藥物仍有心臟保護作用WOSCOP試驗后分析發(fā)現(xiàn)，他汀除有心臟保護作用外，還使糖尿病的發(fā)病率較對照降低30％第35頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共77頁，2024年2月25日，星期天慢性炎癥可能是IR的啟動因子

在炎癥與IR的病理生理過程中

脂源性因子的表達異常扮演了重要角色.

PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241第38頁,共77頁，2024年2月25日，星期天AngiotensinogenLeptinAdipocytePlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6TNF-aAdiponectinAdiposeTissueasEndocrineCellsResistin第39頁,共77頁，2024年2月25日，星期天TheInsulinSignalingPathwayPPIRSShcGrb2SOSP85P110CrkNckFynCskSHP2RafMEKAkt/PKBPDK1PDK2GLUT1BiosynthesisGLUT4vesiclePI3-KPKBbPKC

PKCGlucoseTransportFAKRacPDEFocalAdhesionMembraneRufflingAntilipolysisInsulinReceptorRasERKMAPKGrowthMigrationInsulin

eNOSNOVasodilation第40頁,共77頁，2024年2月25日，星期天IR的主要機制是氧化應激產(chǎn)生的活性氧和活性氮

通過NF-kB、P38、MAKP及PKC等系統(tǒng)活化，干擾胰島素信號傳導，引發(fā)GLUT4表達、轉(zhuǎn)位受抑制。PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241第41頁,共77頁，2024年2月25日，星期天氧化應激

引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的

“共同土壤”CamilloGolgilecture,2004EASD,Munich,GermanyAntonioCeriello第42頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共77頁，2024年2月25日，星期天主要針對胰島素抵抗的治療藥物生活方式的改變二甲雙胍PPARs激動劑RAS系統(tǒng)抑制劑神經(jīng)肽Y拮抗劑β-3腎上腺素能受體激動劑蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑針對脂肪組織細胞的治療手段脂聯(lián)素類似物和/或脂聯(lián)素受體激動劑抵抗素拮抗劑IL-6/IL-1拮抗劑TNF-α拮抗劑第44頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第46頁,共77頁，2024年2月25日，星期天PPARs激動劑PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor過氧化物酶增殖子激活受體第47頁,共77頁，2024年2月25日，星期天PPARs的分類PPARα：脂肪組織、肝臟和骨骼肌、腎臟、腸亦可見PPARβ/δ：體內(nèi)普遍存在PPARγPPARγ1：脂肪組織、肝臟、骨骼肌、心臟、腸、腎臟、胰腺、脾可見PPARγ2：脂肪組織PPARγ3：脂肪組織，巨噬細胞和結(jié)腸上皮JMedChem2000;43:527-550第48頁,共77頁，2024年2月25日，星期天HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?第49頁,共77頁，2024年2月25日，星期天PPARgIncreasesGlucoseDisposal:

PotentialSiteofAction第50頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Co-repressors(SMRT,N-COR)etc.ActivationofPPAR

altersexpressionofspecificgenesencodingkeyproteinscontrollinglipidandglucosemetabolism

RXRPPRE(DR-1)LPL,PEPCK,aP2,PI3K,GLUT-4codingsequencesAGGTCAXAGGTCAPPAR

TZDretinoicCo-activators(SRC-1,PGC-1)etc.第51頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Whatisthesignalfromadiposetissuethatimprovesinsulinactioninliverandskeletalmuscle?Howdothiazolidinedionesregulateadiposetissuemetabolism?HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?第52頁,共77頁，2024年2月25日，星期天PPAR

isthemasterregulatorofpre-adipocytedifferentiation

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesPPARgTZDPotentiatesinsulin-stimulateddifferentiationBlockslipolysis&inflammatorycytokinerelease.Pro-apoptotic第53頁,共77頁，2024年2月25日，星期天pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesThiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

Insulinresistantstate第54頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Thiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytes+TZD

insulinsensitivestate第55頁,共77頁，2024年2月25日，星期天RosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofilesAdiponectin

Resistin

AngiotensinII

TNFa

PAI-1

Freefattyacids

Leptin

PPARg第56頁,共77頁，2024年2月25日，星期天pTyr-IRS1-pTyr-pTyrInsulinreceptorInsulinGrowth&mitogenesisGrb2RasRafMAPKSosShcGlycogensynthesisPTB-1BCAP/cblPKB/AktGlucosetransportGSK-3GS

GS-PPP1-GGLUT-4PKC/PI3KSHIP-2PIP3PIP2TZD

TZD

TZD

TZD

TZD

TZD

Sitesofrosiglitazoneactiononinsulinsignallingpathways第57頁,共77頁，2024年2月25日，星期天DifferentiationHypertrophyPre-adipocyteSmallAdipocyteLargeAdipocytePPARgOvernutritionInsulinResistance↓InsulinResistance↑TNF-a↑FFA↑TheRoleofPPARginthedifferentiationofAdipocytesKubotaN.etal.:MolecularCell,4,597,1999.Adiponectin↑TZD第58頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第60頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第61頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第62頁,共77頁，2024年2月25日，星期天HyperglycaemiaPancreasLiverMuscleImpairedInsulinsecretion–+MetforminIncreasedglucoseproductionDecreasedglucoseuptakeMetformin:dualsitesofaction第63頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第64頁,共77頁，2024年2月25日，星期天p=0.0009p=0.0002HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9Rate(mmol/m2/min)Metforminreduceshepaticglucoseproduction第65頁,共77頁，2024年2月25日，星期天MetforminandlipidprofilesDeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019第66頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1ChuNV,etal.DiabetesCare2002;25:542–549.

2KirpichnikovD,etal.AnnIntMed2002;137:25–33.3DeFronzoRA,etal.NewEng.JMed1995;333:541–549.Effectofmetforminoncardiovascularriskfactors-beyondglycemiccontrolDyslipidemiaHypofibrinolysisInflammationReducesPAI-1levels2IncreasesHDL-clevelsDecreasesCRP1Reducesfreefattyacid,triglycerideandLDL-clevels2,3MetforminReducedCVriskfactors第67頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Metformin:multiplemechanismsforreducingcardiovascularriskInsulinsensitivityFibrinolysisNutritivecapillaryflowHaemorrheologyPost-ischaemicflowImprovedReducedHypertriglyceridaemiaAGEformationCrosslinkedfibrinNeovascularisationOxidativestressReducedcardiovascularriskMamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103第68頁,共77頁，2024年2月25日，星期天RAS系統(tǒng)抑制劑目前ARB和ACEI已經(jīng)被證實可改善糖尿病或糖尿病前期患者的胰島素敏感性，因此可能用于糖尿病的治療目前在脂肪組織內(nèi)也有RAS系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，RAS系統(tǒng)可能對脂肪細胞的分化、成熟等起作用，同時通過調(diào)節(jié)局部血流和脂肪細胞的體積和數(shù)量發(fā)揮作用；對脂肪細胞合成/釋放的細胞因子可能有直接作用，在脂肪細胞可能存在不依賴于ACE的ANGⅡ合成途徑第69頁,共77頁，2024年2月25日，星期天DREAM研究（RamiprilvsRosiglitazone）、NAVIGATOR研究（Valsartanvsnateglinide）將證實干預RAS系統(tǒng)是否能夠用于糖尿病和心血管事件的預防和治療藥物預防糖尿病的可能性第70頁,共77頁，2024年2月25日，星期天β-3腎上腺素能受體激動劑β-3腎上腺素能受體是G-蛋白偶聯(lián)的膜受體，主要分布在棕色脂肪組織，主要參與調(diào)節(jié)人體能量平衡β-3腎上腺素能受體的功能與肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病等密切相關β-3腎上腺素能受體激動劑將具有改善胰島素抵抗、降低體重等作用第71頁,共77頁，2024年2月25日，星期天IL6PAI-1TNF脂聯(lián)素Leptin胰島素敏感性胰島素抵抗血管炎癥內(nèi)皮功能異常血管緊張素原FFA脂肪組織脂肪組織因子與胰島素抵抗和炎癥第7