第17章緩、控釋制劑

工業(yè)藥劑學(xué)第十七章緩控釋制劑及其他制劑金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院化工與制藥學(xué)院知識(shí)目標(biāo)

掌握其他制劑及其相關(guān)理論的概念，制劑設(shè)計(jì)原理、制備方法掌握靶向制劑的特點(diǎn)和分類理解TTS中常用材料理解蛋白質(zhì)類藥物制劑的穩(wěn)定化方法學(xué)習(xí)目標(biāo)能力目標(biāo)能說(shuō)出緩釋、控釋制劑、經(jīng)皮吸收制劑、靶向制劑和生物技術(shù)制劑的優(yōu)缺點(diǎn)第十七章緩控釋制劑及其他制劑第一節(jié)緩釋、控釋制劑第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑第三節(jié)靶向制劑第四節(jié)生物技術(shù)制劑第十七章緩控釋制劑及其他制劑第一節(jié)緩釋、控釋制劑緩釋制劑：在規(guī)定釋放介質(zhì)中，能按要求緩慢地非恒速釋放藥物?？蒯屩苿涸谝?guī)定釋放介質(zhì)中，能按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)。

緩、控式制劑的主要特點(diǎn)：第十七章緩控釋制劑及其他制劑可以減少服藥次數(shù)血藥濃度平穩(wěn)可減少用藥的總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。制備工藝復(fù)雜，價(jià)格較高，在廣泛應(yīng)用上局限性。第十七章緩控釋制劑及其他制劑第一節(jié)緩釋、控釋制劑

緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法

緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)

緩釋、控釋制劑的制備

溶出原理可通過(guò)減小藥物的溶出速度，達(dá)到緩式的目的具體方法：①制成溶解度較底的鹽或酯②與高分子物生成難溶性鹽③控制粒子大小

擴(kuò)散原理藥物的釋放以擴(kuò)散為主的情況有三種：具體方法有：增加粘度以減少擴(kuò)散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入劑、乳劑等第十七章緩控釋制劑及其他制劑緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法①水不溶性膜材包衣的制劑②包衣膜中含有水溶性聚合物③水不溶性骨架片緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法

溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合

某些骨架型制劑，如生物溶蝕性骨架系統(tǒng)、親水凝膠骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來(lái)，而且骨架本身也處于溶蝕的過(guò)程；其釋藥過(guò)程是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)的過(guò)程。

滲透壓原理離子交換作用

第十七章緩控釋制劑及其他制劑滲透壓原理

1．釋藥小孔

2．片芯

3．半透膜口服滲透泵片基本結(jié)構(gòu)圖第十七章緩控釋制劑及其他制劑釋藥原理特點(diǎn)：能恒速的釋放藥物，血藥濃度穩(wěn)定。不受環(huán)境Ph、胃腸蠕動(dòng)等因素的影響。影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)的因素理化因素劑量大小

pKa、解離度和水溶性分配系數(shù)穩(wěn)定性生物因素生物半衰期吸收代謝第十七章緩控釋制劑及其他制劑

緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)藥物的選擇

一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為2-8h）半衰期小于1h或大于12h的藥物不宜。制劑的設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)要求緩、控式制劑的劑量緩、控式制劑的輔料第十七章緩控釋制劑及其他制劑

緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)骨架型阻滯材料：①溶蝕性骨架材料②親水性凝膠骨架材料③不溶性骨架材料

骨架型緩釋、控釋制劑

是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合技術(shù)制成的制劑。

骨架片

緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片不溶性骨架片親水性凝膠骨架片溶蝕性骨架片制法：①水分散法

②凝固法

③熱混合法第十七章緩控釋制劑及其他制劑緩釋、控釋制劑的制備制法：①將不同釋藥速度的顆粒混合后，壓片。②先制成微囊，再壓制成片劑。③將藥物制備成小丸，然后再壓制成片劑，最后包薄膜衣。

胃內(nèi)滯留片生物粘附片骨架小丸一般可在胃內(nèi)滯留時(shí)間達(dá)5-6小時(shí)，具有骨架片釋藥的特性。一般采用全粉末直接壓片和干法制粒壓片的工藝制備。

生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作為輔料，能粘附于生物粘膜，緩慢釋藥并由粘膜吸收以達(dá)到治療目的的片狀制劑。制法:①旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法（泛丸法）②擠壓-滾圓制丸法③離心-流化制丸法制備

第十七章緩控釋制劑及其他制劑

骨架型緩釋、控釋制劑

膜控型緩釋、控釋制劑

微孔膜包衣片

膜控釋小片膜控釋小丸膜控釋小丸是將小丸包緩釋衣或包腸溶衣制成緩釋、控釋制劑。腸溶膜控釋片將藥物壓制成片芯，外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得。與胃腸液接觸時(shí)，膜上存在的致孔劑遇水部分溶解或脫落，在片劑的包膜上形成無(wú)數(shù)微孔或彎曲小道，使衣膜具通透性。

膜控釋小片是將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，其直徑約為2-3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。第十七章緩控釋制劑及其他制劑

第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑

經(jīng)皮吸收制劑（TTS/TDDS），又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮治療制劑。系指經(jīng)皮膚敷貼方式用藥，藥物透過(guò)皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)治病或預(yù)防的一類制劑。

TTS制劑具有多種優(yōu)點(diǎn)

TTS制劑的局限性第十七章緩控釋制劑及其他制劑

經(jīng)皮吸收制劑的類型

常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑

經(jīng)皮吸收制劑的制備第十七章緩控釋制劑及其他制劑

第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑

經(jīng)皮吸收制劑的分類經(jīng)皮吸收制劑的類型分類膜控釋型骨架擴(kuò)散型復(fù)合膜型充填封閉型聚合物骨架型膠粘劑骨架型第十七章緩控釋制劑及其他制劑

經(jīng)皮吸收制劑的組成藥物貯庫(kù)黏附層背襯層防黏層控釋膜TTS組成示意圖經(jīng)皮吸收制劑的組成背襯層藥物貯庫(kù)控釋膜黏附層防黏層第十七章緩控釋制劑及其他制劑

是指那些能夠降低藥物通過(guò)皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。

經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)具備的條件

常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑影響藥物經(jīng)皮吸收的因素

生理因素劑型因素第十七章緩控釋制劑及其他制劑

常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)具備的條件對(duì)皮膚及機(jī)體無(wú)損害或刺激、無(wú)藥理活性、無(wú)過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)用后起效快，去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能

不引起體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和水分通過(guò)皮膚損失

理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無(wú)反應(yīng)性

無(wú)色、無(wú)臭第十七章緩控釋制劑及其他制劑常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑主要有：

表面活性劑:吐溫、十二烷基硫酸鈉等

有機(jī)溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲亞砜等

月桂氮酮及其同系物：

有機(jī)酸、脂肪醇：油酸、亞油酸、月桂醇等

角質(zhì)保濕與軟化劑：甘油、PVP、尿素等

香精及萜烯類：薄荷油、樟腦等。艸卓第十七章緩控釋制劑及其他制劑高分子材料1、骨架材料：聚乙烯醇（PVA）、聚硅氧烷、聚氯乙烯、PVP、聚丙烯酰胺、聚氨酯等。2、控釋膜材料：聚丙烯拉伸膜拜制備微孔膜，乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）、聚硅氧烷、硅橡膠等制備均質(zhì)膜。3、壓敏膠：聚異丁烯類、聚丙烯酸酯類和聚硅氧烷類等。

經(jīng)皮吸收制劑的制備經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物貯庫(kù)背襯膜壓敏膠涂布貯庫(kù)層貯庫(kù)層干燥膠黏層藥物涂布膠黏層膠黏層干燥控釋膜疊合切割成品保護(hù)膜復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程壓敏膠第十七章緩控釋制劑及其他制劑經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程

充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程混合藥物混懸液成品藥物混懸介質(zhì)定量注射泵成型機(jī)械包裝機(jī)械保護(hù)膜背襯膜控釋膜壓敏膠封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程第十七章緩控釋制劑及其他制劑經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程

聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物含藥膠背襯膜成品保護(hù)膜凝膠包裝機(jī)械親水膠、水、丙二醇等（加熱）澆鑄冷卻圓片切割聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程第十七章緩控釋制劑及其他制劑經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝流程

膠黏劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程藥物含藥膠液背襯膜成品保護(hù)膜疊合壓敏膠液切割脫氣涂膜干燥包裝膠黏劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程第十七章緩控釋制劑及其他制劑

靶向制劑（TDS）是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)，選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。

靶向制劑分類

脂質(zhì)體

微囊

微球第十七章緩控釋制劑及其他制劑第三節(jié)靶向制劑脂質(zhì)體脂質(zhì)體的概念、組成與結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型囊泡。

分為：?jiǎn)问抑|(zhì)體多室脂質(zhì)體大多孔脂質(zhì)體脂質(zhì)體的特點(diǎn)脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)磷脂與膽固醇排列成脂質(zhì)體示意圖第十七章緩控釋制劑及其他制劑脂質(zhì)體的制備

注入法：乙醇注入法或乙醚注入法。將成膜材料與脂溶性藥物溶入，乙醇中，用微量注射器注入50度的含水溶性藥物的磷酸鹽緩沖液中，控制醇含量為8%左右。將成膜材料與脂溶性藥物溶入乙醚中，用微量注射器注入50度的含水溶性藥物的磷酸鹽緩沖液中，攪拌除乙醚，即得。粒徑比乙醇法大，不適宜靜脈注射。薄膜分散法：將磷脂與膽固醇成膜材料及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中，將溶劑蒸發(fā)，形成薄膜；再將水溶性藥物溶于磷酸緩沖液中，加入后不斷振搖，形成大多層脂質(zhì)體，粒徑1-5微米。

第十七章緩控釋制劑及其他制劑超聲分散法：將藥物溶于水或磷酸鹽緩沖液中，將磷酯、膽固醇、脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中，將有機(jī)溶劑加于水溶注中，攪拌，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，水溶液用超聲波處理，分離脂質(zhì)體。復(fù)乳法：將少量水相與較多量的磷脂油相乳化，形成W/O乳劑，減壓除去部分有機(jī)溶劑，再加水相形成W/O/W，減壓除去有機(jī)溶劑是。微球微球是一種用適宜的高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形的微粒。一般制成混懸劑供注射或口服，粒徑通常在1-250μm之間。

微球分類：普通注射微球栓塞性微球磁性微球主要特點(diǎn)：緩釋長(zhǎng)效、起靶向作用第十七章緩控釋制劑及其他制劑微球的組成囊材：用于包囊所需的材料囊材應(yīng)符合的特點(diǎn)囊材的分類：

ⅰ蛋白質(zhì)類：如白蛋白、明膠、血纖維蛋白原等

ⅱ多糖類：淀粉、糊精、瓊脂糖等

ⅲ聚乳酸類：聚乳酸、聚羥基丁酯等。四、脂質(zhì)

第十七章緩控釋制劑及其他制劑

制備方