第十一章 新劑型新技術 第五節(jié)

第十一章

藥物制劑新技術與新劑型第五節(jié)緩釋、控釋制劑第十一章藥物制劑新技術與新劑型學習目標1.掌握緩控釋制劑的概念和特點2.熟悉緩控釋制劑的釋藥原理3.熟悉緩控釋制劑的類型4.熟悉緩控釋制劑的質量評價5.了解緩控釋制劑的應用范圍第五節(jié)緩釋、控釋制劑一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念1.緩釋制劑指在規(guī)定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑。2.控釋制劑指在規(guī)定的釋放介質中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者依從性的制劑。第五節(jié)緩釋、控釋制劑舉例：一張大餅要分四次吃控釋：均分四等份，每次吃一份緩釋：每次吃一半，先多后少控釋第一次第二次第三次第四次緩釋1/41/41/41/41/21/41/81/16一、概述（二）緩釋、控釋制劑的特點A優(yōu)點B問題1.使用方便2.釋藥徐緩3.毒副作用小4.療效好5.可定時、定位釋藥1.劑量調整缺乏靈活性2.難以靈活調節(jié)給藥方案3.生產(chǎn)工藝復雜，成本高第五節(jié)緩釋、控釋制劑每4小時服藥血藥濃度示意圖A:最適宜的治療濃度區(qū)域；B:可能發(fā)生中毒區(qū)域三類制劑血藥濃度比較1.常規(guī)制劑；2.緩釋制劑；3.控釋制劑一般制劑必須一日幾次給藥，且每次給藥后血藥濃度都會出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，緩釋與控釋制劑可以克服此種峰谷現(xiàn)象，能使血藥濃度維持在比較平穩(wěn)而持久的有效范圍內，同時也提高了藥物使用的安全性。

一、概述（三）緩釋、控釋制劑中藥物的要求第五節(jié)緩釋、控釋制劑1.一次給藥劑量過大(＞1g)時，不宜設計制成緩控釋制劑。2.藥物的半衰期很短(<1小時)或半衰期很長(＞12小時)時，不宜設計制成緩控釋制劑。緩釋、控釋制劑適用于半衰期較短，在4～8小時的藥物。3.具有特定吸收部位的藥物不宜設計制成緩控釋制劑。4.藥效劇烈、溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調節(jié)的藥物及抗菌效果依賴于峰濃度的抗生素一般不宜設計制成緩控釋制劑。casesummary:A38-year-oldwomanwithmultiplemedicalproblems presentedtothehospitalinacuterespiratorydistressandwas diagnosedwithacutepulmonaryedemaandpneumonia.After initialstabilization,hermedicationswerechangedtooral hydralazine,labetalol,andnifedipineXL.Thesemedications werecrushedandadministeredthroughanasogastrictube. Thepatientdevelopedworseningbradycardiawithhypotension andexperiencedasystoliccardiacarrest.Shewasresuscitated; however,thefollowingmorning,anotherdoseoflabetaloland nifedipineXLwascrushedandadministeredthroughnasogastric tube.Sheagaindevelopedworseningbradycardiawith hypotensionandultimatelydied.discussion:TheadministrationofacrushednifedipineXLtablet resultedinthepatient'sseverehypotension.Theconcurrent administrationoflabetalolpreventedacompensatoryheartrate increase.TherepeatadministrationofnifedipineXLinthesame mannerunderscoresafundamentalprobleminhealthcareworker communicationanddrugdeliverysystemcomprehension.Useof theNaranjoprobabilityscaleindicatedahighlyprobablerelation- shipbetweenthepatient'shypotensionandthenifedipineand labetaloltherapy.conclusions:Simultaneousadministrationofaβ-blockeranda calcium-channelblockermayproducesynergisticeffects.The releasecharacteristicsoforalcontrolled-releasemedicationsare destroyedwhencrushed,resultingintherapidbioavailability ofthetotaldrugamount.Theimportanceofeducationand communicationamongnurses,physicians,andpharmacists regardingthemechanismofactionofcontrolled-release medicationsandtheiradministrationneedstobeemphasized.

案例1

2003年美國疾病 預防與控制中心 報告,1例患者因 同時服用研碎的 硝苯地平緩釋片 和拉貝洛爾，出 現(xiàn)心動過緩伴低 血壓,最終死亡。SchierJG，HowlandMA，HofmanRS，etal.AnnPharmacother，2003，37：1420—3．一名33歲的男子在咀嚼服用一片緩釋嗎啡后發(fā)生了重度中毒，提醒患者緩釋制劑由于其活性成分含量高，不正確的服用方法極可能引發(fā)中毒事件。案例2:緩釋嗎啡片咀嚼服用后的重度中毒HansenA，PedersenCB．Severerespiratorydepressionafterintakeofasustainedreleasemorphinepreparation[J]．UgeskrLaeger，l994，156(34)：4834—5．案例3

患者老王因高血壓而服用拜新同，結果在糞便中發(fā)現(xiàn)了一粒藥片，很是擔心，跑來咨詢藥師：“這藥是假藥嗎？是不是沒有吸收?”“假藥二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理第五節(jié)緩釋、控釋制劑ABCD溶出原理擴散原理滲透壓原理A離子交換作用溶蝕與擴散、溶出結合通過減小藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達到長效作用。通過增加黏度以減少擴散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入劑、乳劑等達到緩控釋。其釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合過程?？珊闼籴屗帲帩舛确€(wěn)定。釋藥速率不受環(huán)境pH、胃腸蠕動等因素的影響。由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，帶電藥物可結合于樹脂上，通過離子交換將藥物游離釋放出來。三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型01骨架型制劑02包衣型制劑03滲透泵型制劑04植入劑第五節(jié)緩釋、控釋制劑三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型1.骨架型緩控釋制劑分為親水凝膠骨架片、溶蝕性骨架片和不溶性骨架片三大類。（1）親水凝膠骨架片其釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合作用過程。第五節(jié)緩釋、控釋制劑---骨架材料---藥物粒子親水凝膠骨架片釋藥示意圖凝膠層凝膠層凝膠層

顆粒:-格列齊特30mg-磷酸氫鈣二水合物

親水基質:-羥丙甲纖維素:

-高粘度纖維素

-低粘度纖維素-糊精-麥芽糖復合劑

潤滑劑:

-硬脂酸鎂

-無水的膠體硅親水凝膠骨架片:達美康?緩釋片三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型1.骨架型緩控釋制劑（2）溶蝕性骨架片也稱生物溶蝕性骨架片，是由藥物與蠟質、脂肪酸及其酯等物質混合后制得的。該骨架片中的藥物是通過骨架中的孔道擴散或隨骨架材料的逐漸溶蝕而釋放出來的。第五節(jié)緩釋、控釋制劑---骨架材料---藥物粒子溶蝕性骨架片釋藥示意圖生物溶蝕性骨架片CONTIN機制雙相控制藥物釋放：?通過控制親水纖維素與疏水脂肪醇的含量與比例控制藥物釋放曲馬多緩釋片(奇曼丁)

嗎啡控釋片（美施康定）羥考酮控釋片（奧旋康定）三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型1.骨架型緩控釋制劑（3）不溶性骨架片將藥物與水不溶性的高分子聚合物、無毒塑料等骨架材料混合壓制成片劑。該骨架片適于水溶性藥物的制備。在藥物釋放的整個過程中，骨架幾乎無變化，并以原形隨糞便排出體外。第五節(jié)緩釋、控釋制劑---骨架材料---藥物粒子不溶蝕骨架片釋藥示意圖三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型1.骨架型緩控釋制劑骨架型制劑常為口服劑型，通常有以下幾種制劑：（1）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（2）胃內滯留片（3）生物黏附片（4）骨架型小丸第五節(jié)緩釋、控釋制劑三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型2.包衣型緩控釋制劑也稱膜控型緩控釋制劑，指采用一種或多種包衣材料對藥物顆粒、小丸或片劑的表面進行包衣，使藥物以恒定或接近恒定的速率通過包衣膜釋放出來達到緩釋、控釋目的。第五節(jié)緩釋、控釋制劑包衣型緩控釋制劑?釋藥機理上屬于擴散控制?不能掰開服用薄膜包衣控制藥物的擴散釋放示意圖三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型2.包衣型緩控釋制劑通常依據(jù)包衣材料的性質和用途不同可將膜材分為以下幾類：（1）蠟質包衣材料（2）微孔包衣材料（3）胃溶性包衣材料（4）腸溶性包衣材料包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑（或分散介質）組成，根據(jù)膜的性質和需要可加入致孔劑、著色劑、抗黏劑和遮光劑等。第五節(jié)緩釋、控釋制劑三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型2.包衣型緩控釋制劑目前市場上的包衣型緩控釋制劑有幾下幾種：（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小丸第五節(jié)緩釋、控釋制劑三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型3.滲透泵型緩控釋制劑利用滲透壓原理制成，是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和助推進劑組成的給藥系統(tǒng)。常用的半透膜材料有CA、EC。滲透壓活性物質：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。推進劑亦稱為助滲劑：分子量為30000～5000000的聚羥甲基丙烯酸烷基酯、分子量為10000～360000的PVP。此外還可加入致孔劑（膜通透性調節(jié)劑）、助懸劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑等輔料。第五節(jié)緩釋、控釋制劑三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型3.滲透泵型緩控釋制劑滲透泵片按其結構特點分為單室和雙室滲透泵片。雙室滲透泵片適于制備水溶性大或難溶于水的藥物的滲透泵片。（1）單室滲透泵片第五節(jié)緩釋、控釋制劑單室滲透泵片構造和釋藥示意圖三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型3.滲透泵型緩控釋制劑（2）雙室滲透泵片可將難溶性藥物制成雙室或多室滲透泵片。第五節(jié)緩釋、控釋制劑代表藥物：瑞易寧、拜新同三、緩釋、控釋制劑的類型與臨床應用（一）緩釋、控釋制劑的類型4.植入劑植入劑主要為用皮下植入方式給藥的植入劑。用此種方式給藥，藥物很容易到達體循環(huán)，因而其生物利用度高。植入劑按其釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅動釋放型。主要用于避孕、治療關節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。缺點：植入時需在局部（多為