以氯化芐為起始原料兩步法合成苯基丙酮工藝方案的剖析

苯基丙酮是重要的有機(jī)合成中間體，用于合成農(nóng)藥和藥物，有較廣泛的應(yīng)用。苯基丙酮即1－苯基－2－丙酮，是一種重要的有機(jī)合成中間體，可用于制備抗心絞痛藥物乳酸心可定。以苯基丙酮為原料合成的苯基異丙胺是一種重要的擬腎上腺素藥物，苯基丙酮是一種用于殺鼠劑，擬交感神經(jīng)藥物，抗心絞痛藥物，抗高血壓藥物等合成的重要中間體。由于苯基丙酮在化工，醫(yī)藥工業(yè)上有廣泛的應(yīng)用，對其合成方法的研究開展較多。目前已有多種有效的合成路線可用于實驗室合成和工業(yè)生產(chǎn)。國內(nèi)外相關(guān)合成方法的研究報道的也比較多。但目前具有工業(yè)應(yīng)用價值的合成方法主要有:(1)苯乙酸法和苯乙腈法?？梢钥闯霰交囊陨蟽煞N合成方法，其主料苯乙酸，苯乙腈都是管制原料，不易得。如果從初始原料氯化芐合成，合成反應(yīng)步驟都比較繁多，原料成本高，“三廢”排放量大。據(jù)此研究了以氯化芐為起始原料，首先制得芐基氯化鋅，再與乙酸酐反應(yīng)，兩步即合成苯基丙酮。并且對原料配比，溶劑選用，反應(yīng)時間，反應(yīng)溫度等工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化。合成路線qq2014481378如下:主要試劑：氯化芐(99．5%)，乙酸酐(工業(yè)品)，四氫呋喃(99．5%)鋅粉(200目)。操作步驟(1)芐基氯化鋅的制備:在裝有攪拌器、溫度計、滴料器和回流冷凝器的反應(yīng)釜中，投入14kg鋅粉，加入50L四氫呋喃和少量的碘，攪拌升溫至回流狀態(tài)(技術(shù)參數(shù)規(guī)定溫度)，慢慢滴人25kg氫化芐的四氫呋喃溶液。240小時滴料完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)960小時，即制得芐基氯化鋅的四氫呋喃溶液，備用。(2)苯基丙酮的合成:在裝有攪拌器、溫度計、滴料器和回流冷凝器的反應(yīng)釜中，先投入32kg新蒸乙酸酐的四氫呋喃溶液，攪拌并保持物料溫度qq1903004211左右，然后慢慢滴入芐基氯化鋅的四氫呋喃溶液，120小時滴料完畢。繼續(xù)控溫反應(yīng)240小時，停止反應(yīng)。投入98%硫酸6．8kg。靜置分層，分出有機(jī)相即是粗苯基丙酮(水相回收溶劑和乙酸)，減壓蒸餾收集lO8～120℃，2．7kPa(20mmHg)的餾份，總收率82%。產(chǎn)物IR譜圖與苯基丙酮標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。工藝條件的優(yōu)化:芐基氯化鋅的制備條件優(yōu)化:(1)溶劑的選擇:制備芐基氯化鋅時，必須加入一些干燥的醚溶劑，目的是溶解保護(hù)芐基氯化鋅，避免與氯化芐，氧，二氧化碳等發(fā)生副反應(yīng)。實驗發(fā)現(xiàn)，選用的乙醚和四氫呋喃對芐基氯化鋅的制備過程影響較大。乙醚沸點低，造成回流狀態(tài)下反應(yīng)的溫度也較低，氯化芐與鋅粉反應(yīng)緩慢。改用四氫呋喃作為溶劑時，提高了反應(yīng)溫度，發(fā)現(xiàn)3小時后氯化芐與鋅粉幾乎完全反應(yīng)。同時操作過程中安全系數(shù)也大大提高，所以選用四氫呋喃作為醚溶劑比較合適。(2)不同有機(jī)金屬試劑的制備:Grignard試劑也是合成苯基丙酮的有機(jī)金屬試劑。實驗中發(fā)現(xiàn)同樣條件下的芐基氯化鎂四氫呋喃溶液粘稠，使下一步滴料操作發(fā)生困難。另外當(dāng)芐基氯化鎂的四氫呋喃溶液滴到乙酐中，立即出現(xiàn)固化現(xiàn)象。使得反應(yīng)的可操作性受到很大的影響，產(chǎn)品收率也不高(<50%)，而芐基氯化鋅沒有出現(xiàn)上述困難，說明氯化乙酸鋅比氯化乙酸鎂在四氫呋喃中的溶解度高。(3)摩爾配比對芐基氯化鋅制備的影響氯化芐與鋅粉反應(yīng)的理論摩爾配比應(yīng)為1:1，但是在反應(yīng)過程中，還存在芐基氯化鋅與氯芐之間的親核取代副反應(yīng)，副反應(yīng)生成的產(chǎn)物氯化鋅又具有Lewis酸性催化性能，能引起氯芐的烷基化聚合反應(yīng)。為了降低上面副反應(yīng)發(fā)生的可能性，鋅粉過量一些比較合適，芐基氯化鋅的分析監(jiān)控是比較困難的，但是芐基氯化鋅的合成效果直接影響苯基丙酮的合成產(chǎn)率。故此實驗室直接考察了氯芐和鋅粉的用量比例對苯基丙酮合成產(chǎn)率的影響，選用四氫呋喃為溶劑，采用氯化芐連續(xù)滴料方式，控制苯基丙酮的合成溫度為30+－2度。實驗結(jié)果見表1實驗結(jié)果表明鋅粉的摩爾投料量過量20%時，芐基氯化鋅的制備效率比較高，相對應(yīng)苯基丙酮的合成產(chǎn)率也高。同時發(fā)現(xiàn)氯芐的滴料時間以及回流反應(yīng)時間都對芐基氯化鋅的制備有較大的影響。通過多次重復(fù)實驗得知滴料時間2小時和回流反應(yīng)時間1小時為最佳過程控制。苯基丙酮的合成條件優(yōu)化:在苯基丙酮的合成過程中，主要工藝條件是反應(yīng)溫度的控制，由于芐基氯化鋅與過量乙酐的親核加成反應(yīng)活性較低，需要一定的溫度條件才能發(fā)生，而親核加成反應(yīng)又是放熱反應(yīng)，所以反應(yīng)溫度控制關(guān)系苯基丙酮的合成成敗。表2是反應(yīng)溫度對苯基丙酮的收率影響結(jié)果，實驗結(jié)果表明當(dāng)親核加成反應(yīng)溫度高于50度，TLC監(jiān)測分析表明Rf為1.46的瘢痕比較明顯，經(jīng)分析它是芐基氯化鋅和苯基丙酮的親核加成反應(yīng)產(chǎn)物(2－甲基－1，3－二苯基－2－丙醇)，說明反應(yīng)溫度比較高的條件下芐基氯化鋅可以與活性低于乙酐的苯基丙酮反應(yīng)。當(dāng)親核加成反應(yīng)溫度低于20度時，TLC分析表明Rf為1.46的瘢痕幾乎沒有，但是Rf為0.68的苯基丙酮點也很小，說明反應(yīng)溫度較低的條件下，芐基氯化鋅與乙酐的反應(yīng)活性差，苯基丙酮的收率較低。討論:綜上所述，以氯化芐為起始原料，通過2步合成了中間體苯基丙酮，總收率82%。優(yōu)化的工藝條件是：n(氯化芐)／n(Zn)／n(乙酐)為1／1．8／6．5；芐基氯化鋅的合成溫度90～105℃，反應(yīng)時間q