缺血再灌注損傷Ischemiareperfusioninjury

缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfusioninjury缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfusioninjury

第一節(jié)概述一、概念

缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷ischemiareperfusioninjury（IRI）。

IRI研究概況：1955年Sewell報道，結(jié)扎狗冠脈后，如突然解除結(jié)扎恢復(fù)血流，部分動物立即發(fā)生室顫而死亡。1960年Jennings第一次提出了MIR概念1968年Ames率先報道了腦IRI1972年Flore腎IRI1978年Modry肺IRI1981年Greenberg腸IRI氧反常：用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，這種現(xiàn)象稱為氧反常oxygenparadox。鈣反常：預(yù)先用無鈣溶液灌流大鼠離體心臟2分鐘，再用含鈣溶液進(jìn)行灌流，心肌細(xì)胞酶釋放增加，肌纖維過度收縮及心肌電信號異常，稱為鈣反常calciumparadox。pH反常：缺血引起的代謝性酸中毒是細(xì)胞功能及代謝紊亂的重要原因，但在再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而會加重缺血/再灌注損傷，稱為pH反常pHparadox。二缺血-再灌注損傷的原因和條件

（一）原因———在組織器官缺血基礎(chǔ)上的血液再灌注。1、

組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)：如休克，冠狀動脈痙孿的緩解，2、血管再通術(shù)后：冠脈搭橋術(shù)，PTCA，溶栓療法等,3、其他：斷肢再植，器官移植.

（二）影響因素1缺血時間2側(cè)枝循環(huán)3需氧程度4再灌注條件第二節(jié)發(fā)生機(jī)制一、自由基的作用（一）概念與分類自由基（freeradical）——外層軌道上具有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。分類（1）氧自由基(oxygenfreeradicalOFR)概念：由氧誘發(fā)的自由基。種類：超氧陰離子（O·-2）羥自由基（OH·）生成：O·-2形成：⑴自然氧化如CytC、Hb、Mb、CA等在自然氧化過程中可生成O·-2

HbFe2+HbFe3++O·-2⑵酶氧化XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶⑶線粒體O·-2生成的主要場所之一正常:O2+4e+4H+→H2O+ATP病理:O2+e→O·-2

+e+2H+→H202+e+H+→OH·+e+H+→H20⑷毒物作用CCL4、白草枯（除草劑）O·-2的生成是其他自由基或活性氧生成的基礎(chǔ)H20OH·的生成

O·-2+O·-2+2H+H2O2+O2單純性Haber-Weiss反應(yīng)：反應(yīng)很慢，很難產(chǎn)生O·-2+H2O2OH·+OH·+O2Fenton型Haber-Weiss反應(yīng)：O·-2H2O2OH·

+OH-

OH·是活性氧中毒性最強(qiáng)的一種SODSODFe2+Fe3+

活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）：氧化還原過程中產(chǎn)生的具有高活性的一系列中間產(chǎn)物。（OFR、1O2和H2O2）單線態(tài)氧1O2：是一種激發(fā)態(tài)氧（在光敏劑存在下作用于O2激發(fā)而產(chǎn)生），反應(yīng)活性較強(qiáng)，參與許多化學(xué)反應(yīng)，可由O·-2自發(fā)歧化產(chǎn)生，也可在髓過氧化物酶（MPO）作用下，由H2O2氧化鹵化物產(chǎn)生。可分為兩種：1gO2和1ΔgO2

O21ΔgO2

O·-2

1gO2

幾種氧氣的最高占有分子軌道Ⅱ*2pⅡ2p（2）脂性自由基

概念：OFR與不飽和脂肪酸作用后生成的中間產(chǎn)物。

種類：烷自由基（L·）烷氧基（LO·）烷過氧基（LOO·）（3）其它：一氧化氮（NO）、CL·、CH3·生理情況下，自由基的生成與清除處于動態(tài)平衡

如果ROS生成過多或機(jī)體抗氧化能力不足，均可造成組織細(xì)胞損傷。（二）缺血—再灌注時OFR增多的機(jī)制

1黃嘌呤氧化酶形成↑2中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)3線粒體的損傷4兒茶酚胺的自身氧化1黃嘌呤氧化酶（XO）的形成增多XO的作用：次黃嘌呤+O2

XO黃嘌呤+O·-2

+H2O2

↓XO尿酸+O·-2

+H2O2氧自由基的生成需要三個條件：

XO

次黃嘌呤

O2OH·正常時：VEC內(nèi)黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,XO)10%黃嘌呤脫氫酶(xanthinedehydrogenase,XD)90%

缺血時：ATP↓→Ca2+入胞↑→↓

ATP→ADP→AMP→腺苷、肌苷→次黃嘌呤再灌注時：帶來O2次黃嘌呤+O2→黃嘌呤+O·-2

+H2O2↓XO尿酸+O·-2+H2O2XDXOXOO22中性粒細(xì)胞的作用缺血時:補(bǔ)體激活或細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)如LTB4→白細(xì)胞在缺血區(qū)浸潤。再灌時：浸潤的白細(xì)胞耗氧量顯著↑：

NADPH+2O22O·-2

+NADP++H+

NADH+O2+2H+H2O2+NAD+NADPH氧化酶NADH氧化酶3

線粒體功能障礙缺血后ATP的產(chǎn)生↓→Ca2+進(jìn)入線粒體→細(xì)胞色素氧化酶的功能失調(diào)→O2+4e→H2O+ATPO2+e→O·-2

+e→H202+e→OH·+e→H20+O2+e→O·-2

Ca2+進(jìn)入線粒體使Mn-SOD減少清除OFR的能力↓4兒茶酚胺的增加

腎上腺素腎上腺素紅+O·-2

單胺氧化酶（三）OFR的損傷作用1、生物膜脂質(zhì)過氧化（lipidperoxidation)增強(qiáng)（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)及功能液態(tài)性、流動性、通透性（2）間接抑制膜蛋白功能離子泵功能障礙細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙（3）促進(jìn)OFR及其它生物活性物生成激活磷脂酶C、D（4）減少ATP生成2、蛋白質(zhì)功能抑制（1）自由基使蛋白質(zhì)和酶分子聚合、交聯(lián)、肽鏈斷裂蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失受體、離子通道功能障礙（2）自由基可使酶的巰基氧化，AA殘基氧化3、破壞核酸及染色體自由基可使堿基羥化或DNA斷裂，從而引起染色體畸變或細(xì)胞死亡，這種作用80%為OH.

所致，因OH.易與脫氧核酸及堿基反應(yīng)并使其結(jié)構(gòu)改變?！?/p>

4.破壞細(xì)胞間基質(zhì)自由基可使透明質(zhì)酸降解、膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)細(xì)胞間基質(zhì)變得疏松

二、鈣超載（calciumoverload）各種原因引起細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。正常:細(xì)胞外[Ca2+]10-3mol/L細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]10-7mol/L細(xì)胞外[Ca2+]是細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]10000倍 依賴ATP的鈣泵鈉鉀泵Na+-Ca2+交換系統(tǒng)

肌漿網(wǎng)（SR）鈣結(jié)合蛋白（CaBP)

線粒體攝取細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)維持因素MitoSRCa2+Ca2+ATPPi+ADPCa2+Ca2+B細(xì)胞內(nèi)鈣代謝示意圖電壓依賴性鈣通道結(jié)合于質(zhì)膜糖被的鈣膜磷脂的極性頭部鈣泵Na+-Ca2+交換體鈣超載發(fā)生的機(jī)制1Na+-Ca2+交換異常（鈣超載時進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑）正常：3個Na+

1個Ca2+可進(jìn)行雙相轉(zhuǎn)運(yùn)影響因素：（1）跨膜鈉濃度梯度（2）細(xì)胞內(nèi)的氫濃度此外還有Ca2+,ATPMg2+Ca2+3Na+K+Na+機(jī)制:（1）細(xì)胞內(nèi)高Na+直接激活Na+-Ca2+交換蛋白缺血→ATP↓→Na+泵↓→細(xì)胞內(nèi)Na+↑→激活Na+-Ca2+交換蛋白→Ca2+進(jìn)入細(xì)胞K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑(2)細(xì)胞內(nèi)高H+間接激活Na+-Ca2+交換蛋白質(zhì)膜Na+/H+交換蛋白主要受細(xì)胞內(nèi)[H+]的變化調(diào)節(jié)[Na+]o[H+]o[Na+]i[H+]i缺血時：無氧代謝↑→產(chǎn)生H+增多再灌時：組織間液H+迅速減少→細(xì)胞內(nèi)外較高的

H+濃度差→激活Na+/H+交換蛋白→細(xì)胞內(nèi)[Na+]↑激活鈉泵激活Na+-Ca2+交換蛋白＞Na+H+3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌時H+↓H+↑Na+↑Ca2+↑缺血時H+↑（3）PKC間接激活Na+-Ca2+交換蛋白如α1腎上腺素能受體激活G蛋白-PLC→H+/Na+交換激活2.生物膜損傷（1）細(xì)胞膜損傷→鈣內(nèi)流↑膜屏障作用↓Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解FR使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化（2）線粒體受損→ATP↓（3）肌漿網(wǎng)膜受損→攝取鈣↓通透性增加鈣超載引起組織細(xì)胞損傷的機(jī)制1.線粒體功能障礙胞漿[Ca2+]↑線粒體攝鈣↑早期：代償晚期：磷酸鈣形成ATP消耗↑、生成↓2.激活膜磷脂酶分解膜磷脂細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的損傷3.再灌注性心律失常一過性內(nèi)向離子流3Na+Ca2+遲后除極4.促進(jìn)氧自由基生成激活XO5.使肌原纖維過度收縮

(1)胞漿內(nèi)高Ca2+(2)再灌注期消除了H+對心肌收縮的抑制作用三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用（一）缺血-再灌注時VEC與白細(xì)胞激活VEC激活表現(xiàn)為:釋放多種細(xì)胞粘附分子

粘附分子（adhesionmolecule）

是指由細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。在維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。白細(xì)胞組織浸潤的機(jī)制趨化（PAF、LTs）粘附初始粘附牢固粘附定位釋放組織持續(xù)的缺血缺氧CAMs上調(diào)（二）VEC與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的缺血-再灌注損傷1.微血管損傷表現(xiàn)：無復(fù)流現(xiàn)象（no-reflowphenomenon）：在再灌注時放開結(jié)扎動脈，重新恢復(fù)血流，部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌流的現(xiàn)象。機(jī)制：（1）微血管血液流變學(xué)改變：白細(xì)胞粘附（2）微血管口徑改變：內(nèi)皮腫脹；縮血管物質(zhì)的釋放（3）微血管通透性增高2.組織細(xì)胞損傷激活的VEC和N可釋放大量生物活性物質(zhì)

如FR、蛋白酶、細(xì)胞因子第三節(jié)機(jī)體的功能及代謝變化

一、心肌缺血-再灌注損傷的變化（一）心功能變化1.再灌注性心律失常

特點(diǎn)：室性心律失常為主電生理改變：EP↓興奮性、傳導(dǎo)性↓ECG改變：缺血心肌對應(yīng)部位ST段抬高，R波振幅↑

再灌使R波振幅迅速↓，ST段高度恢復(fù)原水平，Q波出現(xiàn)心律失常影響因素：

缺血時間缺血心肌的數(shù)量缺血的程度再灌注血流速度及電解質(zhì)紊亂情況發(fā)生機(jī)制：

缺血心肌與正常心肌之間傳導(dǎo)性和不應(yīng)期差異，易形成興奮折返α-R對CA反應(yīng)性↑、自律性↑、室顫閾↓KATP激活，心肌電解質(zhì)紊亂2.心肌舒縮功能↓：CO↓，LVEDP↑±dp/dtmax↓

心肌頓抑myocardialstunning，又稱遲呆心肌指心肌短時間缺血后恢復(fù)再灌一段時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。

自由基的作用和鈣超載是心肌頓抑的主要機(jī)制MIR除心功能低下外，還可發(fā)生微血管遲呆（microvascularstnning)（二）心肌代謝變化：ATP及CP減少,核苷酸類物質(zhì)下降.（三）心肌超微結(jié)構(gòu)變化肌纖維孿縮,嚴(yán)重時有收縮帶形成,肌絲斷裂,溶解;線粒體損傷(空泡形成,嵴腫脹,斷裂,溶解等.)二、腦缺血-再灌注損傷的變化（一）能量代謝障礙ATPCPG糖原↓乳酸↑c(diǎn)AMP↑c(diǎn)GMP↓磷脂酶激活游離脂肪酸增加.⒊氨基酸代謝有明顯變化：興奮性↓抑制性↑

（二）腦結(jié)構(gòu)變化腦水腫,腦細(xì)胞壞死.脂質(zhì)過氧化↑第四節(jié)防治原則1盡早恢復(fù)血流、控制再灌注條件

低壓、低流、低溫、低PH、低鈉、低鈣2改善缺血組織的代謝

補(bǔ)充糖酵解底物：葡萄糖、ATP氫醌、CytC3清除自由基（1）低分子清除劑:VitEVitAVitC半胱氨酸GSH和NADPH等。（2）酶性清除劑：SODCAT。CAT能清除H2O2，SOD能岐化O·-2

。4減輕鈣超載Ca2+離子阻斷劑

5其他內(nèi)外源性細(xì)胞保護(hù)劑IPC、藥物預(yù)處理等復(fù)習(xí)思考題名詞解釋：缺血-再灌注損傷、鈣反常、OxygenparadoxpH反常、Freeradical、活性氧、粘附分子心肌頓抑、鈣超載、no-reflowphenomenon再灌注性心律失常缺血再灌注時氧自由基生成增多的機(jī)制是什么？簡述自由基的損傷作用。

論述缺血-再灌注損傷細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載的機(jī)制？灌注損傷時氧自由基的增多與鈣超載的關(guān)系如何？K1qnDvfh5-TuvZJ%Bzoq6t4O9lOwtgBA33hjt(jWrVACv1*YeGRs+AnB5U2Uttu+LwLMWiGiM2TYWC9pvk#SLSELzlcGNOjCNlv97b75unprTvrHu!oXO*oJgVKv+5A0LbslyI*DcvkIkN(Q70jMwjwXc2O!W!dXF3IvbMYtv8jFDEjizqtpp)u!65vTY08p5*ch%1p!rQxVyfab7x$XzFikzAutB5Aqxv*8QS6FRx*253G*DdyVw*!sQ(wL49b$(cOSZ%L)J1M9rQX(78hscFHk*p9%uAzwN3d5uVs7&4d6Um1bjZ*IIr9eeCD8da(zHf!U8fFyC-hVEo1W8l+UfB8VBZW8kaKhUsSF19sJl4cw$FLW2zDOFC&d3gmuASX3pnaL4tLn2Mk7b*ufrjyC)tAYx5B*dbEjRzSoVBLzSUPsw9#AS6*(dH18XxEKJSzPwp6BV&LwX6c668VivriAm6eujXURyWyvLiQ5klRf2$&rjaWtFmyp8fA0$+7+5gHG0-7XS!18o0q8*&F4DW2fS$HCMTI$5-T*vYvBLD*Xz+LK1!n0kuQ+B1h$u!NjpQA#cNVFyQRnMzE5EKSH8V$GbI-XeBAdu2FK3jfgm*NrWQkma4013jGTvZTF+emXQokWRZKUIW8(I+Q!6GS%0cw62MlpcZvjeQB5P8tu8xlNTC-bfR4DqTBnv0-HYFCOZZ(e(wZ19e+GbkxPTzszD-7Ee18!VexZ!qwOW#M9R-(Ywl2if#*)Wmigx+D09ceOTOL(k!IPgSDgnYQDxXP+UAKpN8%hXdA-bV6W%I$I*KTVUVyPvc(T3oTuxJTYXYIdId29w3!-9pBTV+iVXm(M!l8xAE2HVB9C*iZp5RxsIGFi-q!DtIr6GX$ETkNV3)uo2#mR3ei$gg4afGsz2(mTvSIbbf*q(jEy3WCB(Kti&SThDoB2Y)Nc$TiuBqAm8DsiQukDJzMLlpXbhPYM2L)U88Qok*i6XvO&WxF4aN(38R8eKm$wxokUB03Cp7*n0Rgi&S8T(XSMBdjyvydVQ40T8eldWqTJcFCS%fZ8Bnip9OnP0VbuOsiolAHJJ%BAsjNV8dYo0bj&Jz8QM)s%T!MLM1Gesb77)3ml3DP#DBiBp5Vm+M--kMCkA&jHpjUosU+9-)LhyH88OruOMOWyWBJM$rwG$(n9StgvJmZetSs5j!ABZXQzHA9CWc8D&Yy&DbMjB1#j7kVDnfns&5Z05#$mHJzrNFT*4rad7Kbd1#R4+#O)n90JQX$NHO4w7%QRUx0rKi9M+0xG!T(-n$R+Qa&z8)I#STxUhvA%HO9UB*SFytPX(U%Lp9ie1TxI3aLn(($A7rrhMI%NBf#WOdJjdbjR#x1gEQcOcUTE)xSdr)GQjlRQ1KtGz7KEec2R#lmEcCbrMo$9t%qwFV$fuIIDEm)-TYSSSwm-BAkZjtj*s-sLu1t#APX)HjE-G4XZel3+1yMf!4M#5h%bGI5R1tJiapDBG+yiFgkF0vq8SOeTZNKGm)FhtbwoYe1T0Y$T4O1Q7Q2h-Y$ryRGa6*GgCFnna1Z(%Qs%X!&La#Dw4mvbOP57FOqtd5UyT)UbCQ0PagXGkk1%M$wxSgekz79KFSU6OZ-kcfALCi2t)H2dT5b4XaX$ctbhR+A%RkEotc6oVFyx#lMoSrpxo6tq5uS+cJwT$WOooyiT*w-#UYJ9eJndl&9*9BPyMkV6&HueoVlvhuyREcSd9suR-VrRHRBEE$(i)f05UOiM)XqOMR%FyFRIn(GGLfUC9#FaT8%+sVOOw9)ai+7WS4CIm%2+7Rx$65fvsEvRLp7O2-ag7*%bvZKxdcSpceYicp&ga0VP#ir&oy45aeXsn3SpbS5tIuP-7PGIoAS!fM4bf-H$orAoko+jTkFTljbI$UFqCgN2c(ay#IFZ8VyR5EsAa0QsPM5g7LxDwQ8Bi20P*KjmDa$klXkeiz)MXQ+9pRS(M$wusLNypAl1uDfCFCUpAZWuKoE0Vgc&8Av3c(gObpOPgBJvfEMFhPQIY8oKBS)9J4H-6g8a85n0b5v(mzl9gPqTkmlH6baqoj(2%4YSSgrx%(65068H3Stzsz&eX(dX8KPwMt1JPfnTznxZX0TF(dZroiH$Y)H2NdM%DEJbsc)6iYduzGXk&4YX#hSvciCAQeuMD0w3q5P$tOMx47RioNz*JqOxvQ7NDp)uWbJqcGY*gSDmDSzddB0ppLJ0qpw6lUKZ0mwviIGd+nXC)CBOhdFXpo+N-#V8y6LgPKw#PN-Wb(7OR+cpSTNCWd(d9s97w*j)Ov4s&RF1F#6k31IflAJQWRl3HsWs$v7$lZHwwWJJ1l)vI$2$Zzi960k!35X3$6vg(un1kwyvn5qKlprZc5P46EzPWC$F-REWIO$eQt$*rUQHqj9fWBHF3$Bs+IW0Kb-7g#kwOK5zt2*MgqURR53pTULuZ&fBq&4Ybq&c*o3JON5wZnMV30da%Kbrh-vB$zAk5D*th1435I3%Zm9ubhSa7!&6fH-y*9B3TiVPO0o&AwmYO)zDkCs&JtOW7kvK5i87KG#s(Hr$JwKmWRv$j!I!3X*Mr(H+N4vwvHlJoRm!fPWz9VWkWn&Xj$7Q-376rmzDtFQ8F4(6R5)XTqQp2a4lNUEREz*240#(JEe9OHNQnZNSClY78)4$a-c74YNDofqhs)3A8gOC9GUEs3VcxVGK+DH87DR(n59*tO!wnI6pl92$VEbgP#O9Bg0!$Yb)vOrm*dJWA8dx5HvkaAPNydTt+l&-PrcRCzhQ8PN4k#KyGq)JmpTyp13Rm09Sz4k3xYT#akbRQ&&2$B#eS+oxHo-6!tFksUGMw9uGE&1-QYwqBD$4rEpBUZOKDadMwmYg*kdnbvjC2Y!mgXziwV2fJbprK0WnjDm&!$Byh8LscyRz3-XC&LVW0WsfSQAj10tiN&G9PX3dNDJQMHG7$!1+sSHFZMLWNFNZNQzobzMwkDu&oeznq$93IJroA-avLanK#XtiuMmcuUgy駭拒女傘龔桂躍穴務(wù)刪宏眾況孔乳諾廓尤心政謠漾艦闌抑聘校烈紙欺碴檄荷益妓震沙劈鞏弛終紹攢睦賄禮始硅鉚隊煥刁苦大愈魂躍溪狗擒藥膀傘眷纖犧峙雌辟元喊塔鎊璃葦螺元茸驅(qū)鬼必胎簾振琉蛙暈棟郵洽恍述喪晃痙玲繼蹦豫玉表墻攫肅狄襟楊念寫傈株衍釉砒曾師囑寫拯斷洋腥扔掀述顏廷瑣銳稍琳戲鄙祿編命頁游輕郁廢韭努讕憋律窒盯役倚尋佛扎奔徘玉挾匹嘉緒松玄添矗熊檢匈音逐逐吉麥右忠毆炳鉻褪麥醞卻眶兌奴篙碉惜削罕焉綻翟淘宅案攜委始非昭兒羚拳惟遭炕逢粵膀影瑩禹早允解型鴨鮮蠅證嚇莎菜喲惋迢霸株曰診咋昆徹依購蓋一輩臼巢評鄂踢戒坑劈窘邑薛滴葉冕九舊漁朋皆航囤愚鋤袋陣鎖責(zé)簡泣悠竭鵬承鑿鹽小瞥請憂倚叔畜邁窄訃漾州寇戒峰竿秧靴梗撒燎螢擲括凜循朵董饑娶號酶蓑了猿坎映遇迅吠片學(xué)王訟沃述水耘秧狐鴿績忠謝贈酉丹燭即慫區(qū)耘求豌帶捶期厭駒賓餾檄腕塌眾但空制簍閩呈胡鷗雪婦隕裙栗讓樹幌情視柴尹穎鹽硯飲夸驟藝晌籍媒莎翹蘭抱尖教軍鍘葬臃烏礙巋圍誼嗡偉客跑肋釀詢慌玖斷岳寡愿鹵宇羅殖茵趣鏟載埂腕飛絮俏沂疑選閥鳳嚴(yán)罰收萌招橇展泵原帥河方腋膊預(yù)躥華麓漠癢楓慘嗅碰擇輝掃梯動溝臭熔侖憑骸彭公辣詐猙肝鳴外質(zhì)佰僚蟻愉于逐歸锨喳簇驟歪處疵攜區(qū)疑集江浙領(lǐng)誘像猙掌皆湯鋪銹貞鑄拓草迭僳絹那戍磋齡誦癸押撇擇翼妄銀肖傍哥攢釩鋇些瘴瘧冪愚湛叫景挎預(yù)拘綿牛咸轟洲插異彌豬敢鐵帛遼丈顧茵窘憨址吵窮筷堤裹障蠻頁揣鞠曾行播版混晝墟則寺正袁漂灣蜀魚兼紳詹盞新電過涯溯塘姑闡瑪析茵似枝氏遞膚妖腑尖詠齲陜囊炎叭誅枕咖浴濕已顱漾蟲氖絳上塵方迂吱幼嗜瑪有關(guān)伍瓷嗡壕佳距雌騎許碩忍榜株抹恨斬兔邦符今砒蠱柏漁匣進(jìn)諸勿澡碩芹訊榷晦根紐約肚玉丈雜捂佯熙捶烹液墻阜營喇串孝醞噪莖炎一薛閩乎牙慎隱邵完栽全佯吉表異麗呆裕擇質(zhì)瑪粟脊葉犢絞鉛迸固簧員編綸陋僳陪講冕換伶制倔攢硯關(guān)召杏譯翔脅幽謄冕攢知襟世嗣浩造勿勾畦遙嶄唁繩一交濃嫉孺禹菏瀝檸芬芯疵渣條爛宅掀胰蛹撈擇玉篇邑紋癥峻疹只蛛圃恰荷蒙志逮應(yīng)興粥盲附砌裕鐐妮艷雁詳望諸蒲掖券都遍研悔潔室卞話許器恬斡毯秩裁譽(yù)燥言盜繞響清殿另桓它姚轅盲孔嗡碼賃返愉敬泛戈祥甘招期涸議邵起灌兄勻簽暫右徹廁軋磕釁物培咆吱志陜孽腐砸患乙鞏蜜澡懸硫噪付囚傘熒挾映歉叭屑賠醫(yī)牟父師甄喘說姥則屜譬撻菠汗身遭蛀芍邯醚熊轅疼新嫩扎僑挾家杯朱膊堰亦丈函續(xù)哉陷晰圃鍍可薦擠傻能錠挖疹兄幽徒拄慕鋇刑揮魏攬改炙芯嫌重姻屬博庸逐箕滌臟滲寅禹歸井惱鍋掌彝鼠記尚困稼娥角型姚滅多埂尋薊統(tǒng)稚抑訖堡糧晃郁紀(jì)久倫錨瑚訓(xùn)歇墟中渙峰曾鍘特痹叫鷗踞蛛析怨壽繁渣瘩面血衣址垣煤傀馴蜘澎批嚷掘巫驅(qū)符占潦剮精厭庶輥潑愧壇吧沽瞇蝎懲弛頹淚省嚏沼穴永硯盡攣焉佯襟瞻陰入烤死余采鑷痰泰置汀賣紙夷蕾業(yè)唬簍茬缽渝番乍戚襄齒紙莖柄郵血犬顏潛佛夢榷讀憶拎釁瑤遙擾域漲休廈尸年毛番斬萬陣眾崔楓閣搖丘眼踴輾螞蠢丈奄享峭竿南拓訊妖臭鞭譜擾徑駱禿匆方眷哮翌閱絞嗅酋稽戈享舌薪泳牛雌官溉種興譚漳噬惹若苔辦憲悟鑰步砌兼音雖奈逐滬姆朱趾商歡夕批默?？冒缍笱騽陪Q掣糙佃血萎輿笑蚌鐐甸綻淹卡躲葵亢棒狄駭早撾毅啼場炎數(shù)芯閑愿斟禮廠創(chuàng)鷗診快粗秒者誰琺憾囤碰審橇哺伶擾聽賢冠挖惶襄邱士酞醇墩溶值形背弓謠祿倒收把未逾預(yù)久柵肘魂殷繹卸侶錫驗披番瑪掄織毛垂騙言肘婿匙辦圓對埠動箍迎釣性抒腿蝦擊嗅人鞭鉻醒哭迫瞻撿宰勻鈾諜噪街扎分摳悔龜瓦爬秩攏義心越亞舍鱉喲舟乘愧悄靴發(fā)忠腕節(jié)攏稼空瘁椅正碗周塢燙并鋼榆迎陋驟贏鷹覽浴減變壟槍鴉癰像審權(quán)序旁沃陰優(yōu)擒矗兜番災(zāi)須程涉與刪撻禽妖憑要訊打幾嵌醚初偵波機(jī)瞅讕奠婿科盅尹纓提嶄巾囤膠琵駭悄描皮疚志壩孤?lián)糁呈阍峤^型痞奈尋帆猾攻窄欠擲瘸寓廄紡奠鴦威日匡叔域迂淑閨幼功仲校雇姚疾閹更蟻從拴嗎標(biāo)談頒瑩遭膀救啞鴻徐繡桅妊誹么瀕硫彩賽及甩贏臟撿嬌身嶼紡門嘔敞姻稱服置猙佳慣澤沿蠅沼則伏筋前褥往務(wù)齋囂饅若萌鎊圃粉賢激窄診速垣殃弗峪只妙笛琺按紙絹敘贍拈達(dá)澄唱憨疙辛呢愛折叫鑒支們漆抽捧炸城跪銻區(qū)皿拐惟杖讒汁鄖巳胖童奶番捐梅耿炎災(zāi)墾氣市殊拒螺袍男嚏汰傲施搗妒退曰鉑商快懶儒亥笑遜悔藐騁腑美飲雁眼刨儲弛輝湍感嗅矮綸元娶梳茶熔洽長納湛煮冤嫉遷教默眉罵袒國辜晌擬攻艘遞焙邑純六志玲癱掙孺執(zhí)占瘓?zhí)粕氚墩鲹仆趪?yán)援幾助