藥劑學(xué)第十三章半固體制劑

藥劑學(xué)第十三章半固體制劑第一節(jié)軟膏劑

一、概述

(一)定義

軟膏劑(ointments)：系指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)均勻混合制成具有適當(dāng)稠度的半固體外用制劑。軟膏劑中含有的藥物可以溶解、也可以分散于基質(zhì)中。乳膏劑(creams)：藥物溶解或分散于乳狀型基質(zhì)制成均勻半固體制劑。第2頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(二)特點(diǎn)

軟膏劑具有熱敏性（反映遇熱熔化而流動(dòng)）和觸變性（反映施加外力時(shí)粘度降低，靜止時(shí)粘度升高，不利于流動(dòng)）。長時(shí)間內(nèi)緊貼、粘附或鋪展在用藥部位。主要起局部治療作用，如抗感染、消毒、止癢、止痛和麻醉等；也可起全身治療作用。第3頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(三)軟膏劑的處方前研究工作(1)活性成分的穩(wěn)定性；(2)附加劑的穩(wěn)定性；(3)流變性、稠度、粘性和擠出性能；(4)水分及其他揮發(fā)性成分的損失；(5)物理外觀變化、均勻性及分散相的顆粒大小及粒度的分布，還有涂展性、油膩性、成膜性、氣味及殘留物清除的難易等；(6)pH值(7)微生物等。第4頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(四)軟膏劑的分類(1)按分散系統(tǒng)分：溶液型、混懸型、乳劑型(2)按基質(zhì)的性質(zhì)和特殊用途分：油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、眼膏劑等(五)軟膏劑的組成(1)活性成分藥物

(2)基質(zhì)(bases)(3)附加劑：抗氧劑、防腐劑、助溶劑、增稠劑、皮膚滲透促進(jìn)劑等第5頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(六)軟膏劑的質(zhì)量要求1、軟膏劑常用的基質(zhì)材料有凡士林、液狀石蠟、羊毛脂、蜂蠟、植物油、單硬脂酸甘油脂、高級(jí)醇、聚乙二醇和乳化劑等。2、供制軟膏劑用的固體藥物，除另有規(guī)定外，應(yīng)預(yù)先用適宜的方法制成細(xì)粉。3、軟膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩、涂于皮膚上應(yīng)無不良剌激性；并應(yīng)具適當(dāng)?shù)恼吵硇?，易于涂布于皮膚或粘膜上而不融化，但能軟化。第6頁,共137頁，2024年2月25日，星期天4、軟膏劑應(yīng)無酸敗、異臭、變色、變硬和油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象，必要時(shí)可加適量附加劑使之穩(wěn)定。5、無刺激性、過敏性及其他不良反應(yīng)。6、用于大面積燒傷時(shí)，應(yīng)進(jìn)行滅菌；眼用軟膏需無菌。7、軟膏劑所用的包裝容器，不應(yīng)與藥物或基質(zhì)發(fā)生理化作用。8、除另外有規(guī)定外軟膏劑應(yīng)置遮光器中密閉貯存。

第7頁,共137頁，2024年2月25日，星期天二、軟膏劑的基質(zhì)

基質(zhì)(bases)是軟膏劑形成和發(fā)揮藥效的重要組成部分。軟膏劑的基質(zhì)要求：

①性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化；②無刺激性和過敏性，無生理活性；③潤滑無刺激，稠度適宜，易于涂布；④具有吸水性，能吸收傷口分泌物；⑤易洗除，不污染衣服；⑥不妨礙皮膚的正常功能，具有良好的釋藥性能。第8頁,共137頁，2024年2月25日，星期天常用的基質(zhì)主要有：①油脂性基質(zhì)；②乳劑型基質(zhì)；③親水或水溶性基質(zhì)。第9頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(一)油脂性基質(zhì)油脂性基質(zhì)是指動(dòng)植物油脂、類脂、烴類及硅酮類等疏水性物質(zhì)為基質(zhì)。主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物制備軟膏劑。一般不單獨(dú)用于制備軟膏劑，為了克服其疏水性常加入表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)來應(yīng)用。第10頁,共137頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：潤滑、無刺激性，對(duì)皮膚有保護(hù)、軟化作用，不易長菌，但是由于其油膩性及疏水性大，藥物釋放性能差，不易用水洗滌.適用：表皮增厚、角化、被裂等慢性皮損和某些感染性皮膚病第11頁,共137頁，2024年2月25日，星期天1、烴類(1)凡士林(vaselin)

又稱軟石蠟(softparaffin)，是由多種分子量烴類組成的半固體狀物，熔程為38-60℃，有黃白兩種，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物。凡士林中加入適量羊毛脂、膽固醇或某些高級(jí)醇類可提高其吸水性能。水溶性藥物與凡士林配合時(shí)，還可加適量表面活性劑如非離子型表面活性劑聚山梨酯類于基質(zhì)中以增加其親水性。第12頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(2)石蠟(paraffin)與液狀石蠟(liquidparaffin)

石蠟為固體飽和烴混合物，熔程為50-65℃，液體石蠟為液體飽和烴，與凡士林同類，最宜用于調(diào)節(jié)凡士林基質(zhì)的稠度，也可用于其他類型基質(zhì)的油相。

第13頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2、類脂類類脂類系指高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有類似脂肪的物理性質(zhì)，但化學(xué)性質(zhì)較脂肪穩(wěn)定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多與油脂類基質(zhì)合用。常用的有羊毛脂，蜂蠟，鯨蠟等。第14頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(1)羊毛脂(woolfat):

一般是指無水羊毛脂(woolfatanhydrous)，為淡黃色粘稠微具特臭的半固體，主要成分是膽固醇類的棕櫚酸酯及游離的膽固醇類，熔程為36-42℃。吸收30%的水分羊毛脂，稱為含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳劑型基質(zhì)。由于本品粘性太大而很少單用做基質(zhì)，常與凡士林合用，以改善凡士林的吸水性與滲透性。第15頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(2)蜂蠟(beeswax)與鯨蠟(spermaceti):

蜂蠟主要成份為棕櫚酸蜂蠟醇酯，熔程為62-67℃；鯨蠟主要成份為棕櫚酸鯨蠟醇酯，熔程為42-50℃。蜂蠟和鯨蠟均含有少量游離高級(jí)脂肪醇而具有一定的表面活性作用，屬較弱的W/O型乳化劑，在O/W型乳劑型中起穩(wěn)定作用。蜂蠟與石蠟均不易酸敗，常用于取代乳劑型基質(zhì)中部分脂肪性物質(zhì)以調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性。第16頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3.油脂類油脂類

:主要是動(dòng)物或植物中得到的飽和和不飽和高級(jí)脂肪酸，單、二或三甘酯的混合物。通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄欖油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。這些油的稠度與甘油酯的碘價(jià)和不飽和度有關(guān)。第17頁,共137頁，2024年2月25日，星期天

植物油與動(dòng)物油有兩大缺點(diǎn):其一是極易氧化(一般要加少量的抗氧劑)。如：丁基----羥基甲苯（BHT）；丁基----羥基茴香醚（BHA）等。其二是吸水量有限，因此目前在皮膚用局部制劑中已較少單獨(dú)使用。第18頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(4)二甲基硅油(dimethicone):或稱硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的總稱。本品為一種無色或淡黃色的透明油狀液體，無臭，無味，粘度隨分子量的增加而增大，在非極性溶劑中易溶，隨粘度增大，溶解度逐漸降低。最大的特點(diǎn)是在應(yīng)用溫度范圍內(nèi)(-40～150℃)粘度變化極小。對(duì)大多數(shù)化合物穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中降解。具有優(yōu)良的疏水性和較小的表面張力，有很好的潤滑作用且易于涂布，對(duì)皮膚無刺激。常用于乳膏中作潤滑劑。第19頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（二）水溶性基質(zhì)水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)所組成，溶解后形成水凝膠，如CMC-Na屬凝膠基質(zhì)。目前常見的水溶性基質(zhì)主要是合成的PEG類高分子物，以其不同分子量配合而成。聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是用環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。分子式為HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。第20頁,共137頁，2024年2月25日，星期天藥劑中常用的PEG平均分子量在300-6000。PEG700下均是液體，PEG1000、1500及1540是半固體，PEG2000至6000是固體。固體PEG與液體PEG適當(dāng)比例混合可得半固體的軟膏基質(zhì)，且較常用，可隨時(shí)調(diào)節(jié)稠度。第21頁,共137頁，2024年2月25日，星期天此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合且易洗除，能耐高溫不易霉敗。但由于其較強(qiáng)的吸水性，用于皮膚常有刺激感，且久用可引起皮膚脫水干燥感，不宜用于遇水不穩(wěn)定的藥物的軟膏，對(duì)季胺鹽類，山梨糖醇及羥苯酯類等有配伍變化。第22頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(三)乳劑型基質(zhì)乳劑型基質(zhì)是將固體的油相加熱熔化后與水相混合，在乳化劑的作用下形成乳化，最后在室溫下成為半固體基質(zhì)。遇水不穩(wěn)定的藥物不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏。常用的油相固體：硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇(如十八醇)等。稠度調(diào)節(jié)劑：液狀石蠟、凡士林或植物油等。乳劑型基質(zhì)的類型：水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。O/W型基質(zhì)的保濕劑：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量為5％～20％。第23頁,共137頁，2024年2月25日，星期天乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑：1、皂類

(1)一價(jià)皂

常為一價(jià)金屬離子鈉、鉀、銨的氫氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺、三異丙胺等有機(jī)堿與脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂，HLB15～18，降低水相的表面張力強(qiáng)于降低油相的表面張力，易形成O/W基質(zhì)，但油相過多時(shí)可轉(zhuǎn)為W/O基質(zhì)。新生皂作乳化劑形成的基質(zhì)應(yīng)避免用于酸、堿類藥物制備的軟膏，特別是忌與含鈣、鎂離子的藥物配方。第24頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含有機(jī)銨皂的乳劑型基質(zhì)：[處方]

硬脂酸100g

蓖麻油(調(diào)節(jié)稠度)100g

液體石蠟(調(diào)節(jié)稠度)100g

三乙醇胺8g

甘油(保濕劑)40g

羥苯乙酯(防腐劑)0.8g

蒸餾水452g第25頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(2)多價(jià)皂

系由二、三價(jià)金屬離子鈣、鎂、鋁的氧化物與脂肪酸作用生成多價(jià)皂，HLB＜6，形成W/O基質(zhì)。多價(jià)皂在水中解離度小，親水基的親水性小于一價(jià)皂，其親油性強(qiáng)于親水性。多價(jià)皂形成的W/O基質(zhì)比一價(jià)皂形成的O/W基質(zhì)穩(wěn)定。第26頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含有多價(jià)皂的乳劑型基質(zhì)：[處方]硬脂酸12.5g

單硬脂酸甘油酯17g

蜂蠟5g

地蠟75g

液體石蠟(調(diào)節(jié)稠度)410g

白凡士林67g

雙硬脂酸鋁(乳化劑)10g

氫氧化鈣1g

羥苯丙酯(防腐劑)1.0g

蒸餾水401.5g第27頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2、脂肪醇硫酸(酯)鈉類常用的有十二烷基硫酸(酯)鈉(sodiumlaurylsulfate)是陰離子表面活性劑，常用量0.5～2%。常與其他W/O型乳化劑(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦類等)合用。本品與陽離子表面活性劑作用形成沉淀并失效，加入1.5～2%氯化鈉使之喪失乳化作用，適宜pH6～7，不應(yīng)小于4或大于8。第28頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含有十二烷基硫酸鈉的乳劑型基質(zhì)：[處方]硬脂醇(油相，輔助乳化)220g

十二烷基硫酸鈉(乳化劑)15g

白凡士林(油相)250g

羥苯甲酯(防腐劑)0.25g

羥苯丙酯(防腐劑)1.0g

丙二醇(保濕劑）120g

蒸餾水加至1000g第29頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3、高級(jí)脂肪酸及多元醇酯類(1)十六醇及十八醇十六醇，即鯨蠟醇(cetylalcohol)，熔點(diǎn)45-50℃；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔點(diǎn)56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳劑型基質(zhì)的油相，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。新生皂為乳化劑的乳劑基質(zhì)中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基質(zhì)則較細(xì)膩光亮。第30頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(2)硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)

即單、雙硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于熱乙醇及乳劑型基質(zhì)的油相中。本品分子的甘油基上有羥基存在，有一定的親水性，但十八碳鏈的親油性強(qiáng)于羥基的親水性，是一種較弱的W/O型乳化劑，與較強(qiáng)的O/W型乳化劑合用時(shí)，則制得的乳劑型基質(zhì)穩(wěn)定，且產(chǎn)品細(xì)膩潤滑，用量為15%左右。第31頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含硬脂酸甘油酯的乳劑型基質(zhì)：[處方]硬脂酸甘油酯(油相)35g

硬脂酸120g

白凡士林(油相)10g

羊毛脂(油相)50g

三乙醇胺4ml

羥苯乙酯1g

蒸餾水加至1000g[制法]將油相成分(即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液狀石蠟，凡士林、羊毛脂)與水相成分(三乙醇胺、羥苯乙酯溶于蒸餾水中)分別加熱至80℃將熔融的油相加入水相中，攪拌，制成O/W型乳劑基質(zhì)。第32頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(3)脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類

非離子型表面活性劑，脂肪酸山梨坦，即司盤類HLB值在4.3-8.6之間，為W/O型乳化劑；聚山梨酯，即吐溫類HLB值在10.5-16.7之間，為O/W型乳化劑。各種非離子型乳化劑均可單獨(dú)制成乳劑型基質(zhì)，但為調(diào)節(jié)HLB值而常與其他乳化劑合用。第33頁,共137頁，2024年2月25日，星期天非離子型表面活性劑無毒性，中性，對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)粘膜與皮膚比離子型乳化劑刺激小，并能與酸性鹽，電解質(zhì)配伍，但與堿類，重金屬鹽，酚類及鞣質(zhì)均有配伍變化。聚山梨酯類能嚴(yán)重抑制一些消毒劑，防腐劑的效能，如與羥苯酯類、季銨鹽類、苯甲酸等絡(luò)合而使之部分失活，但可適當(dāng)增加防腐劑用量予以克服。非離子型表面活性劑為乳化劑的基質(zhì)中可用的防腐劑有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量約0.2%。第34頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含聚山梨酯類的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸60g

聚山梨酯8044g

油酸山梨坦16g

硬脂醇(增稠劑)60g

液狀石蠟90g

白凡士林60g

甘油100g

山梨酸2g

蒸餾水加至1000g第35頁,共137頁，2024年2月25日，星期天[制法]將油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液狀石蠟及白凡士林)與水相成分(聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水)分別加熱至80℃，將油相加入水相中，邊加邊攪拌至冷凝成乳劑型基質(zhì)。[注解]處方中聚山梨酯80為主要乳化劑(O/W型)，油酸山梨坦(Span80)為反型乳化劑(W/O型)，以調(diào)節(jié)適宜的HLB值而形成穩(wěn)定的乳劑基質(zhì)。硬脂醇為增稠劑制得的乳劑型基質(zhì)光亮細(xì)水長膩，也可用單硬脂酸甘油酯代替得到同樣效果。第36頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含油酸山梨坦為主要乳化劑的乳化型基質(zhì)[處方]單硬脂酸甘油酯120g

蜂蠟50g

石蠟50g

白凡士林50g

液狀石蠟250g

油酸山梨坦20g

聚山梨酯8010g

羥苯乙酯1g

蒸餾水加至1000g

第37頁,共137頁，2024年2月25日，星期天[制法]將油相成分(單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、石蠟、白凡士林、液狀石蠟、油酸山梨坦)與水相成分(聚山梨酯80、羥苯乙酯、蒸餾水)分別加熱至80℃將水相加入到油相中，邊加邊攪拌至冷凝即得。[注解]處方中油酸山梨坦與硬脂酸甘油酯同為主要乳化劑，形成W/O型乳劑型基質(zhì)，聚山梨酯80用以調(diào)節(jié)適宜的HLB值，起穩(wěn)定作用。單硬脂酸甘油酯，蜂蠟，石蠟均為固體，有增稠作用，單硬脂酸甘油酯用量大，制得的乳膏光亮細(xì)膩且本身為W/O型乳化劑。蜂蠟中含有蜂蠟醇也能起較弱的乳化作用。第38頁,共137頁，2024年2月25日，星期天4、聚氧乙烯醚的衍生物類

(1)平平加O(perrgolO)

即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚為主要成分的混合物，為非離子型表面型活性劑，其HLB值為15.9，屬O/W型乳化劑，但單用本品不能制成乳劑型基質(zhì)，為提高其乳化效率，增加基質(zhì)穩(wěn)定性，可用不同輔助乳化劑，按不同配比制成乳劑型基質(zhì)。第39頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含平平加O的乳化型基質(zhì)[處方]平平加O25-40g

十六醇50-120g

凡士林125g

液狀石蠟125g

甘油50g

羥苯乙酯1g

蒸餾水加至1000g

第40頁,共137頁，2024年2月25日，星期天[制法]將油相成分(十六醇，液狀石蠟及凡士林)與水相成分(平平加O，甘油，羥苯乙酯及蒸餾水)分別加熱至80℃，將油相加入水相中，邊加熱邊攪拌至冷，即得。[注解]其他平平加類乳化劑經(jīng)適當(dāng)配合也可制成優(yōu)良的乳劑型基質(zhì)，如平平加A-20及乳化劑SE-10(聚氧乙烯10山梨醇)和柔軟劑SG(硬脂酸聚氧乙烯酯)等配合制得較好的乳劑型基質(zhì)。第41頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(2)乳化劑OP

以聚氧乙烯(20)月桂醚為主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦為非離子O/W型乳化劑，HLB值為14.5可溶于水，1%水溶液的pH值為5.7，對(duì)皮膚無刺激性，常與其他乳化劑合用。本品耐酸、堿、還原劑及氧化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，用量一般為油相重量的5%-10%。本品不宜與羥基類化合物，如苯酚、間苯二酚、麝香草酚、水楊酸等配伍，以免形成絡(luò)合物，破壞乳劑型基質(zhì)。第42頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含乳化劑OP的乳劑型基質(zhì)[處方]硬脂酸114g

蓖麻油100g

液體石蠟114g

三乙醇胺8ml

乳化劑OP3ml

羥苯乙酯1g

甘油160ml

蒸餾水500ml[制法]將油相(硬脂酸、蓖麻油、液狀石蠟)與水相（甘油、乳化劑OP、三乙醇胺及蒸餾水)分別加熱至80℃。將油，水兩相逐漸混合攪拌至冷凝，得O/W型乳劑型基質(zhì)。第43頁,共137頁，2024年2月25日，星期天含聚乙二醇的水溶性基質(zhì)[處方]聚乙二醇3350400g

聚乙二醇400600g[制法]將兩種聚乙二醇混合后，在水浴上加熱至65℃，攪拌至冷凝，即得。若需較硬基質(zhì)，則可取等量混合后制備。若藥物為水溶液(6%-25%的量)，則可用30-50g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以調(diào)節(jié)稠度。第44頁,共137頁，2024年2月25日，星期天三、軟膏劑的附加劑(一)抗氧劑主要用來保護(hù)軟膏劑的化學(xué)穩(wěn)定性。常用的抗氧劑分為三種：(1)抗氧劑：能與自由基反應(yīng)，抑制氧化反應(yīng)。如VE、沒食子酸烷酯、丁羥基茴香醚(BHA)和丁羥基甲苯(BHT)等。第45頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(2)由還原劑組成，其還原勢(shì)能小于活性成分，更易被氧化從而能保護(hù)該物質(zhì)，它們通常和自由基反應(yīng)。如抗壞血酸，異抗壞血酸和亞硫酸鹽等。(3)抗氧劑的輔助劑，它們通常是螯合劑，本身抗氧效果較小，但可通過優(yōu)先與金屬離子反應(yīng)，從而加強(qiáng)抗氧劑作用。如枸櫞酸、酒石酸、EDTA和巰基二丙酸等。第46頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(二)防腐劑1、抑菌劑的要求：

①和處方中組成藥物沒有配伍禁忌；②有熱穩(wěn)定性；③在較長的貯藏時(shí)間及使用環(huán)境中穩(wěn)定；④對(duì)皮膚組織無刺激性、無毒性、無過敏性。第47頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2、軟膏劑中常用的抑菌劑(1)醇類，使用濃度7%。如乙醇、異丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-對(duì)-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。(2)酸類，使用濃度0.1～0.2%。如苯甲酸、脫氫乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。(3)芳香酸類，使用濃度0.001～0.002%。如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香蘭酸酯。第48頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(4)汞化物類

如醋酸苯汞、硼酸鹽、硝酸鹽、汞撒利。(5)酚類，使用濃度0.1～0.2%。如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、鹵化衍生物(如對(duì)氯鄰甲苯酚、對(duì)氯-間二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水楊酸。(6)脂類，使用濃度0.01～0.5%。如對(duì)羥基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。(7)季胺鹽類，使用濃度0.002～0.01%。如苯扎氯銨、溴化烷基三甲基銨。(8)其他類，使用濃度0.002～0.01%。如葡萄糖酸洗必泰。第49頁,共137頁，2024年2月25日，星期天四、軟膏劑的制備及舉例軟膏劑的制備，按照形成的軟膏類型、制備量及設(shè)備條件不同、采用的方法也不同。溶液型或混懸型軟膏常采用熔合法或研和法。乳劑型軟膏常在形成乳劑型基質(zhì)過程中或在形成乳劑型基質(zhì)后加入藥物，稱為乳化法。在形成乳劑型基質(zhì)后加入的藥物常為不溶性微細(xì)粉末，也屬于混懸型軟膏。制備軟膏的基本要求，必須使藥物在基質(zhì)中分布均勻、細(xì)膩，以保證藥物劑量與藥效，這與制備方法和加入藥物的方法正確與否密切相關(guān)。第50頁,共137頁，2024年2月25日，星期天軟膏劑、乳膏劑的生產(chǎn)工藝流程圖

容器的處理藥物的處理配制灌裝封口包裝成品基質(zhì)的處理第51頁,共137頁，2024年2月25日，星期天1、熔融法操作：將基質(zhì)先加熱熔化，再將藥物分次逐漸加入，同時(shí)不斷攪拌，直至冷凝。適用：軟膏中含有不同熔點(diǎn)基質(zhì)，在常溫下不能均勻混合，或主藥可溶于基質(zhì)，或需用熔融基質(zhì)提取藥材有效成分者，多采用此法。注：一般熔點(diǎn)較高的基質(zhì)，如蜂蠟、石蠟等應(yīng)先加熱熔融，熔點(diǎn)較低的基質(zhì)，如凡士林、羊毛脂等隨后加入熔化。第52頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2、研磨法

操作：將藥物細(xì)粉用少量基質(zhì)研勻或用適宜液體研磨成細(xì)糊狀，再遞加其余基質(zhì)研勻的制備方法。適用：當(dāng)軟膏基質(zhì)稠度適中或主藥不宜加熱，且在常溫下通過研磨即能均勻混合時(shí)，可用此法。注：通常用軟膏刀在軟膏板或玻璃板上研合（瓦刀和水泥），亦可用乳缽，生產(chǎn)上用電動(dòng)研缽。第53頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3、乳化法將處方中的油脂性和油溶性組分一起加熱至80℃左右成油溶液(油相)，另將水溶性組分溶于水后一起加熱至80℃成水溶液(水相)，使溫度略高于油相溫度，然后將水相逐漸加入油相中，邊加邊攪至冷凝，最后加入水，油均不溶解的成分，攪勻即得。第54頁,共137頁，2024年2月25日，星期天油、水兩相混合方法有三種：①分散相加至連續(xù)相中，適用于含小體積分散相的乳劑系統(tǒng)。②連續(xù)相加到分散相中，混合過程中發(fā)生乳劑轉(zhuǎn)型，能產(chǎn)生更細(xì)小的分散相粒子，適用于多數(shù)乳劑系統(tǒng)。③兩相同時(shí)摻和，適用于連續(xù)的或大批量的操作，需要一定的設(shè)備，如輸送泵、連續(xù)混合裝置等第55頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物加入的一般方法(1)藥物不溶于基質(zhì)或基質(zhì)的任何組分中時(shí)，必須將藥物粉碎至細(xì)粉(眼膏中藥粉細(xì)度為75μm以下)。若用研磨配制，配制時(shí)取藥粉先與適量的液體組分，如液體石蠟、植物油、甘油等研成糊狀，再與其余基質(zhì)混勻。(2)藥物可溶于基質(zhì)某組分中時(shí)，一般油溶性藥物溶于油相或少量有機(jī)溶劑，水溶性藥物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。第56頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(3)藥物可直接溶于基質(zhì)中時(shí)，則油溶性藥物溶于少量液體油中，再與油脂性基質(zhì)混勻成為油脂性溶液型軟膏；水溶性藥物溶于少量水后，與水溶性基質(zhì)成水溶液性溶液型軟膏。(4)具有特殊性質(zhì)的藥物，如半固體粘稠性藥物(魚石脂或煤焦油)，可直接與基質(zhì)混合，必要時(shí)先與少量羊毛脂或聚山梨酯類混合再與凡士林等油性基質(zhì)混合。

若藥物有共溶性組分(如樟腦，薄荷腦)時(shí)，可先共熔再與基質(zhì)混合。(5)中藥浸出物為液體(如煎劑，流浸膏)時(shí)，可先濃縮至稠膏狀再加入基質(zhì)中。

固體浸膏可加少量水或稀醇研成糊狀，與基質(zhì)混合。第57頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（三）舉例1、水楊酸乳膏

[處方]水楊酸50g

硬脂酸甘油酯70g

硬脂酸100g

白凡士林120g

液狀石蠟100g

甘油120g

十二烷基硫酸鈉10g

羥苯乙酯1g

蒸餾水480ml第58頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（三）舉例1、水楊酸乳膏

[處方]水楊酸50g

硬脂酸甘油酯70g

硬脂酸100g

白凡士林120g

液狀石蠟100g

甘油120g

十二烷基硫酸鈉10g

羥苯乙酯1g

蒸餾水480ml第59頁,共137頁，2024年2月25日，星期天[制法]將水楊酸研細(xì)后通過60目篩，備用。取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液狀石蠟加熱熔化為油相。另將甘油及蒸餾水加熱至90℃，再加入十二烷基硫酸鈉及羥苯乙酯溶液為水相，然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪，直至冷凝，即得乳劑型基質(zhì)；將過篩的水楊酸加入上述基質(zhì)中，攪拌均勻即得。本品用于治療手足癬及體股癬，忌用于糜爛或繼發(fā)性感染部位。第60頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2、復(fù)方樟腦凍瘡軟膏[處方]樟腦30g薄荷腦20g硼酸50g羊毛脂20g凡士林880g第61頁,共137頁，2024年2月25日，星期天[制法]先將樟腦，薄荷腦置于干燥研缽中研磨液化，加入硼酸和約10ml液體石蠟，研成細(xì)泥糊狀。另將羊毛脂和凡士林加熱融化，待溫度降至50℃，以等量遞加法分次加入以上混合物，邊加邊研和，混勻冷凝即得。第62頁,共137頁，2024年2月25日，星期天五、軟膏劑的質(zhì)量檢查（一）主藥含量測(cè)定軟膏劑采用適宜的溶劑將藥物溶液提取，再進(jìn)行含量測(cè)定，測(cè)定方法必須考慮和排除基質(zhì)對(duì)提取物含量測(cè)定的干擾和影響，測(cè)定方法的回收率要符合要求。第63頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（二）物理性質(zhì)的檢測(cè)1、熔程

一般軟膏以接近凡士林的熔程為宜。按照藥典方法測(cè)定或用顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定，由于熔點(diǎn)的測(cè)定不宜觀察清楚，需取數(shù)次平均值來測(cè)定。2、粘度和流變性測(cè)定

測(cè)定儀器有流變儀和粘度計(jì)。目前常用的有旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)、落球粘度計(jì)、穿入計(jì)等。流變性是軟膏基質(zhì)的最基本的物理性質(zhì)，測(cè)定流變性主要是考察半固體制劑的物理性質(zhì)。第64頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（三）刺激性軟膏劑涂于皮膚或粘膜時(shí)，不得引起疼痛、紅腫或產(chǎn)生斑疹等不良反應(yīng)。藥物和基質(zhì)引起過敏反應(yīng)者不宜采用。若軟膏的酸堿度不適而引起刺激時(shí)，應(yīng)在基質(zhì)的精制過程中進(jìn)行酸堿度處理，使軟膏的酸堿讀近似中性。第65頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（四）穩(wěn)定性根據(jù)《中國藥典》2000年版二部有關(guān)穩(wěn)定性的規(guī)定，軟膏劑應(yīng)進(jìn)行性狀(酸敗、異臭、變色、分層、涂展性)、鑒別、含量測(cè)、衛(wèi)生學(xué)檢查、皮膚刺激性試驗(yàn)等方面的檢查，在一定的貯存期內(nèi)應(yīng)符合規(guī)定要求。第66頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（五）藥物釋放度及吸收的測(cè)定方法1、釋放度的檢查方法

(1)表玻片法(watchglassmethod)；(2)槳法(藥典)；(3)滲析池法(dialysiscellmethod)；(4)圓盤法(diskassemblemethod)等。第67頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2、體外試驗(yàn)法

(1)離體皮膚法；(2)凝膠擴(kuò)散法；(3)半透膜擴(kuò)散法；(4)微生物法等。3、體內(nèi)試驗(yàn)法第68頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)眼膏劑一、眼膏劑（Eyeointments）系指藥物與適宜基質(zhì)制成的專供眼用的滅菌軟膏劑。特點(diǎn)：在眼結(jié)膜囊內(nèi)保留時(shí)間長，屬緩釋長效制劑能減輕眼瞼對(duì)眼球的摩擦，夜間使用減少滴眼次數(shù)油膩并影響視線常用基質(zhì)：黃凡土林、液狀石蠟和羊毛脂的混合物，其用量比例為8：1：1。第69頁,共137頁，2024年2月25日，星期天國家標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于眼膏劑的規(guī)定1、制備眼膏劑應(yīng)在避菌的環(huán)境中進(jìn)行，注意防止微生物污染。所用的器具、容器等用適宜的方法清潔、滅菌?；|(zhì)應(yīng)融化后濾過，并經(jīng)150℃滅菌至少1小時(shí)。2、眼膏劑中所用的藥物，可先配成或研細(xì)過篩使顆粒細(xì)度符合要求，再與基質(zhì)研和均勻；選用的基質(zhì)應(yīng)便于藥物分散吸收，必要時(shí)可酌加抑菌劑等附加劑。第70頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3、眼膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，易涂于眼部，對(duì)眼部無剌激性。4、眼膏劑所用的包裝容器緊密，易于防止污染、方便使用，并不應(yīng)與藥物或基質(zhì)發(fā)生理化作用。5、眼膏劑應(yīng)置遮光、滅菌容器中密封貯存。第71頁,共137頁，2024年2月25日，星期天眼膏劑的基質(zhì)黃凡士林黃白之分；脂溶性物質(zhì)；吸水性差羊毛脂淡棕黃色；脂肪性物質(zhì)；吸水性強(qiáng)液狀石蠟無色透明；主要用于研磨主藥；調(diào)節(jié)稠度常用基質(zhì)由8份黃凡士林、1份羊毛脂和1份液狀石蠟混合而成，根據(jù)季節(jié)與氣溫不同，可調(diào)整液狀石蠟的用量，以調(diào)節(jié)軟硬度第72頁,共137頁，2024年2月25日，星期天制備方法與軟膏劑基本相同眼膏劑是無菌制劑，基質(zhì)應(yīng)融化后濾過，并經(jīng)150℃滅菌至少1小時(shí)，所用容器與包裝材料均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。能溶于基質(zhì)的藥物可制成溶液型眼膏劑；不溶性藥物應(yīng)先研成極細(xì)粉末，并通過九號(hào)篩，將藥粉與少量基質(zhì)或液狀石蠟研成糊狀，再與基質(zhì)混合制成混懸型眼膏劑。眼膏劑的制備第73頁,共137頁，2024年2月25日，星期天二、眼膏劑處方舉例復(fù)方碘苷眼膏(復(fù)方皰疹凈眼膏)[處方]碘苷0.1g

硫酸新霉素5.0g

無菌注射用水20ml

眼用基質(zhì)加至1000g第74頁,共137頁，2024年2月25日，星期天例：阿昔韋洛眼膏處方阿昔韋洛1.0g

液體石蠟適量

眼膏基質(zhì)加至100g制法取阿昔韋洛置于無菌乳缽中，加適量液體石蠟鹽城細(xì)膩糊狀后，粉刺遞加眼膏基質(zhì)研至全量，研勻即得。第75頁,共137頁，2024年2月25日，星期天例：乙基嗎啡眼膏（狄奧寧眼膏）處方乙基嗎啡0.1g

眼膏基質(zhì)適量共制100g制法取乙基嗎啡置于無菌乳缽中，加10ml注射用水溶解后，加入適量基質(zhì)研磨吸收，再逐漸加入其余基質(zhì)，研勻即得。分析本品可增加血流和淋巴循環(huán)，促進(jìn)角膜混濁的吸收，用于實(shí)質(zhì)性角膜炎及角膜混濁等。第76頁,共137頁，2024年2月25日，星期天三、眼膏劑質(zhì)量檢查1、裝量2、金屬性異物除另有規(guī)定外，取供試品10支，分別將全部內(nèi)容物置直徑為6cm、底部平整、光滑、沒有可見異物的平底培養(yǎng)皿中，加蓋，在80～85℃保溫2小時(shí)，使眼膏攤布，放冷至凝固后，反轉(zhuǎn)培養(yǎng)皿，置適合的顯微鏡臺(tái)上，用聚光燈以45℃角的入光向皿底照明，檢視大于50μm具有光澤的金屬性異物數(shù)。第77頁,共137頁，2024年2月25日，星期天10支中每支內(nèi)含金屬性異物數(shù)超過8粒者不得多于1支，其總數(shù)不得過50粒；如有超過，應(yīng)復(fù)試20支。初、復(fù)試結(jié)果合并計(jì)算30支中每支內(nèi)含金屬性異物數(shù)超過8粒者不得多于3支，且總數(shù)不得超過150粒。第78頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3、顆粒細(xì)度

取供試品，在顯微鏡下檢視，不得有大于75μm的藥物顆粒。4、致病菌按《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定檢查，不得檢出金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌。第79頁,共137頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)凝膠劑1.概念：凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸的稠厚液體或半固體制劑。2.特點(diǎn)：美觀、易涂展、不油膩生物利用度高易洗除，不污染衣物易失水、霉變，需添加保濕劑和防腐劑第80頁,共137頁，2024年2月25日，星期天凝膠劑有單相凝膠和雙相凝膠之分。雙相膠劑是由小分子無機(jī)物藥物膠體粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，如氫氧化鋁凝膠。局部應(yīng)用的由有機(jī)化合物形成的凝膠劑系指單相凝膠，又可分為水性凝膠和油性凝膠。第81頁,共137頁，2024年2月25日，星期天水性凝膠基質(zhì)一般由西黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸鈉等加水、甘油或丙二醇制成。油性凝膠基質(zhì)常由液體石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。第82頁,共137頁，2024年2月25日，星期天二、水性凝膠基質(zhì)水性凝膠基質(zhì)--臨床上多用（油性凝膠基質(zhì)較少使用），一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽等高分子材料構(gòu)成。其分為天然高分子、半合成高分子與合成高分子三類。常用水性凝膠基質(zhì)品種：天然高分子——（甘油）明膠、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂等；半合成高分子——改性淀粉、改性纖維素（羥甲基-、甲基-）等；合成高分子——卡波姆、聚丙烯酸鈉等。第83頁,共137頁，2024年2月25日，星期天水性凝膠基質(zhì)特點(diǎn)在水中溶脹成水性凝膠而不溶解，表現(xiàn)出觸變性、彈性或粘彈性的半固體性質(zhì)；易涂展與洗除，無油膩感，能吸收組織滲出物，不妨礙皮膚正常生理，粘滯度較小而有利于藥物（特別是水溶性藥物）的釋放；潤滑作用差，易失水與霉變，故常需添加保濕劑與防腐劑且量較大。第84頁,共137頁，2024年2月25日，星期天1、卡波姆(carbomer)系丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，具有很強(qiáng)的引濕性。為白色疏松狀粉末；有特征性微臭。溶于堿，為pH敏感型水凝膠（pH2.5-3.0低粘度水分散液、pH6-11有最大粘度與稠度；除具有水性凝膠基質(zhì)的通性外，潤滑舒適，特別適宜治療脂溢性皮膚病，但鹽類電解質(zhì)可使其粘度下降等；第85頁,共137頁，2024年2月25日，星期天常用卡波姆商品名為卡波普(carpol)，按粘度分為934、940、941等規(guī)格。Carbopol940：短流變性、高粘度、高清澈度，低耐離子性及耐剪切性，適用于凝膠及膏霜中Carbopol941：長流變性、低粘度、高清澈度，中等耐離子性及耐剪切，適用于凝膠及乳液第86頁,共137頁，2024年2月25日，星期天卡波姆基質(zhì)處方[處方]卡波姆94010g

乙醇50g

甘油50g

聚山梨酯802g

氫氧化鈉4g

羥苯乙酯1g

蒸餾水加至1000g第87頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2、纖維素衍生物常用的品種有甲基纖維素(MC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，除具有水性凝膠基質(zhì)的通性外，皮膚黏附性較強(qiáng)，必須加入防腐劑，但不宜加金屬鹽防腐劑，不宜與陽離子型藥物配伍。常用濃度2～6%。本類基質(zhì)常需加入約10～15%的甘油作保濕劑；加0.2～0.5%的羥苯乙酯作防腐劑。第88頁,共137頁，2024年2月25日，星期天MC能緩緩溶于冷水，不溶于熱水；在pH2～12時(shí)均穩(wěn)定。CMC-Na可水溶，在pH<5和pH>10時(shí)，粘度顯著降低。在CMC-Na基質(zhì)中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金屬鹽作防腐劑；也不宜與陽離子藥物配伍，否則與CMC-Na形成不溶性沉淀物。第89頁,共137頁，2024年2月25日，星期天三、水凝膠劑的制備及處方舉例水凝膠劑的一般制法：可先制備凝膠基質(zhì)，再將藥物加入基質(zhì)中。水溶性藥物可以先溶于水或甘油中，水不溶性藥物粉末與水或甘油研磨后，再與基質(zhì)攪勻混勻。第90頁,共137頁，2024年2月25日，星期天(1)水溶性藥物

先將藥物溶于部分水或甘油中，必要時(shí)可加熱，其余處方成分按基質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì)，再與藥物溶液混勻加水至足量攪勻即得。(2)水不溶性藥物

先將藥物用少量水或甘油研細(xì)、分散，再與混于基質(zhì)中攪勻即得。第91頁,共137頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛軟膏[處方]酮康唑20ｇ,無水亞硫酸鈉2g,羥苯乙酯1g，95%乙醇350ｇ,丙二醇100ｇ,三乙醇胺18ｇ,卡波姆940

10ｇ,蒸餾水適量,制成1000ｇ。

[制備]

將無水亞硫酸鈉溶于蒸餾水中,與丙二醇、4%卡波姆-940水溶液均勻混合,然后邊攪拌邊加入三乙醇胺使成凝膠基質(zhì);在攪拌下將酮康唑溶于95%乙醇中;在攪拌下加入凝膠基質(zhì)中,再加入剩余蒸餾水,制得2%酮康唑凝膠劑1000ｇ。第92頁,共137頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛軟膏[處方]吲哚美辛10g

交聯(lián)型聚丙烯酸鈉(SDB-L-400，基質(zhì))10gPEG-400080g

甘油100g

苯扎溴銨10ml

蒸餾水加至1000g第93頁,共137頁，2024年2月25日，星期天一、概述栓劑（suppository）：系指藥物與適宜基質(zhì)制成具有一定形狀供人體腔道給藥的固體狀外用制劑。分類：按使用腔道不同分類：肛門栓、陰道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓、鼻用栓等按形狀分：圓錐形、魚雷形、球形、鴨嘴形等第四節(jié)栓劑第94頁,共137頁，2024年2月25日，星期天規(guī)格：成人用肛門栓約2g，兒童用1g；

陰道栓2～5g應(yīng)用：局部作用→消炎、殺菌、局麻等

全身作用→解熱鎮(zhèn)痛、抗生素、抗腫瘤等第95頁,共137頁，2024年2月25日，星期天栓劑給藥的特點(diǎn)

①藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性；

②對(duì)胃粘膜有刺激性的藥物可用直腸給藥，可免受刺激；

③藥物直腸吸收，不象口服藥物受肝臟首過作用破壞；

④直腸吸收比口服干擾因素少；

⑤對(duì)不能或者不愿吞服片、丸及膠囊的病人，尤其是嬰兒和兒童可用此法給藥；

⑥對(duì)伴有嘔吐的患者的治療為一有效途徑。

缺點(diǎn)：①使用不如口服方便；②栓劑生產(chǎn)成本比片劑、膠囊劑高；③生產(chǎn)效率低。

第96頁,共137頁，2024年2月25日，星期天二、栓劑的基質(zhì)及附加劑1、栓劑的處方組成（一）藥物：溶于或混懸于基質(zhì)中，細(xì)粉過六號(hào)篩（二）基質(zhì)：1、基質(zhì)要求：2、基質(zhì)分類：

油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)（三）添加劑

第97頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（一）藥物栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中，也可混懸于基質(zhì)中。若將藥物粉碎成細(xì)粉，應(yīng)全部通過六號(hào)篩。第98頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（二）基質(zhì)基質(zhì)的要求：①室溫時(shí)具有適宜的硬度,當(dāng)塞入腔道時(shí)不變形、不破碎。在體溫下易軟化、融化，能與體液混合或溶于體液；②對(duì)粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性；③性質(zhì)穩(wěn)定不妨礙主藥的作用與含量測(cè)定；第99頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（二）基質(zhì)

④不因晶形的轉(zhuǎn)化而影響栓劑的成型；⑤基質(zhì)的熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在0.2以下，皂化價(jià)應(yīng)在200～245間，碘價(jià)低于7；⑥適用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模。第100頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2.油脂性基質(zhì)(1)可可豆脂(cocoabutter)

系梧桐科(sleruliacence)植物可可樹(theobromacoca-o)種仁中得到的一種固體脂肪，為白色或淡黃色、脆性蠟狀固體。主要是含硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可堿含量可高達(dá)2%。有

、

、

’、

四種晶型，其中以

型最穩(wěn)定，mp30-35℃，25℃開始軟化、體溫時(shí)迅速熔化。第101頁,共137頁，2024年2月25日，星期天油脂性基質(zhì)(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯

系由椰子或棕櫚種子等天然植物油水解、分餾所得C12～C18可游離脂肪酸，經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即稱半合成脂肪酸酯。其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，成形性能良好，具有保濕性和適宜的熔點(diǎn)，不易酸敗等特點(diǎn)。國內(nèi)已生產(chǎn)的有半合成椰油酯、半合成山蒼子油酯、半合成棕櫚油酯、硬脂酸丙二醇酯等。第102頁,共137頁，2024年2月25日，星期天油脂性基質(zhì)①半合成椰油酯:

系由椰油加硬脂酸再與甘油酯化而成。②半合成山蒼子油酯:

由山蒼子油水解、分離得月桂酸再加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得的油酯。③半合成棕櫚油酯:

系以棕櫚仁油經(jīng)堿處理而得皂化物，再經(jīng)酸化得棕櫚油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油經(jīng)酯化而得到的油酯。④硬脂酸丙二醇酯：系由硬脂酸與1，2-丙二醇經(jīng)酯化而得，是硬脂酸丙二醇單酯與雙酯的混合物。第103頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3、水溶性基質(zhì)(1)甘油明膠(gelatinglycerin)

系將明膠、甘油、水按一定的比例在水浴上加熱融和，蒸去大部分水，放冷后經(jīng)凝固而制得。具有較好的彈性，不易折斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢溶于分泌液中緩慢釋藥等特點(diǎn)。通常用量為明膠與甘油約等量，水分含量在10%以下。本品多用于陰道栓劑基質(zhì)。凡與蛋白質(zhì)能產(chǎn)生配伍變化的藥物，如鞣酸、重金屬鹽等均不能用甘油明膠作基質(zhì)。第104頁,共137頁，2024年2月25日，星期天水溶性基質(zhì)(2)聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)

系結(jié)晶性載體，易溶于水，熔點(diǎn)較低，多用熔融法制備成形，是難溶性藥物的常用載體。

本品吸濕性較強(qiáng)，對(duì)粘膜有一定的刺激性，加入約20%的水，則可減輕刺激性。

PEG基質(zhì)不宜與銀鹽、鞣酸、奎寧、水楊酸、乙酰水楊酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺類配伍。第105頁,共137頁，2024年2月25日，星期天水溶性基質(zhì)(3)聚山梨酯61本品為聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。是非離子型表面活性劑，為淡琥珀色可塑性固體，無毒、無刺激性。熔點(diǎn)35～39℃；有潤滑性。第106頁,共137頁，2024年2月25日，星期天水溶性基質(zhì)(4)聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯類(polyoxyl40stearate)

系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇，呈色或微黃色，無臭或稍有脂肪味的蠟狀固體。熔點(diǎn)39～45℃；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液體石蠟。商品名Myri52，商品代號(hào)S-40，可與PEG混合使用，可制得崩解、釋放性能較好的穩(wěn)定性栓劑。第107頁,共137頁，2024年2月25日，星期天水溶性基質(zhì)(5)泊洛沙姆(poloxamer188)

系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，為一種表面活性劑。

物態(tài)從液態(tài)，半固態(tài)到固態(tài)；易溶于水。

常用型號(hào)為188型，商品名pluronicF68，熔點(diǎn)52℃；型號(hào)188的前兩位數(shù)18表示聚氧丙烯鏈段分子量為1800(實(shí)際1750)，第三位8乘以10%為聚氧乙烯分子量占整個(gè)分子量的百分比，即80%。

本品能促進(jìn)藥物吸收并起到緩釋與延效的作用。第108頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（三）添加劑1、硬化劑

如白蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟等。2、增稠劑

如氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油、硬脂酸鋁等。3、乳化劑

當(dāng)栓劑處方中含有與基質(zhì)不能相混合的液相，特別是在此相含量較高時(shí)(5%)可加適量乳化劑。第109頁,共137頁，2024年2月25日，星期天4、吸收促進(jìn)劑

常用的吸收促進(jìn)劑有①表面活性劑；②Azone；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯類；⑤

-二羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性化合物等。5、著色劑6、抗氧劑

如叔丁基羥茴香醚(HBA)、叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、沒食子酸酯類。7、防腐劑

如對(duì)羥基苯甲酸酯類。第110頁,共137頁，2024年2月25日，星期天（一）全身作用的栓劑用于全身作用的栓劑主要是肛門栓。作用特點(diǎn)①是可部分避免或全部避免口服藥物的首過效應(yīng),降低副作用、發(fā)揮療效；②不受胃腸PH或酶的影響；③可避免藥物對(duì)胃腸粘腹的刺激；④對(duì)不能吞服藥物的病人可使用此類栓劑；⑤不能口服的藥物可制成此類栓劑。三、栓劑的處方設(shè)計(jì)第111頁,共137頁，2024年2月25日，星期天1.直腸解剖生理盡管直腸給藥有許多優(yōu)點(diǎn)，但由于直腸無蠕動(dòng)作用，表面無絨毛，皺褶較少，故有效吸收面積及局部體液容量與胃、小腸相比均要小的多。因此直腸不是理想的吸收部位。第112頁,共137頁，2024年2月25日，星期天①通過直腸上靜脈進(jìn)入肝，進(jìn)行代謝后再進(jìn)入大循環(huán)；②通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈，進(jìn)入下腔靜脈,繞過肝臟而進(jìn)入大循環(huán)。如果栓劑進(jìn)入直腸深度愈小，愈靠近直腸下部，栓劑所含藥物在吸收時(shí)不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入大循環(huán)，為此栓劑在全身治療應(yīng)用時(shí)塞入距肛門口約2cm處為宜，這樣給藥總量的50%～75%的藥物不經(jīng)過肝。2.直腸的吸收途徑第113頁,共137頁，2024年2月25日，星期天有研究指出，藥物陰道給藥后，由于陰道附近的血管幾乎均與大循環(huán)相連，所以藥物吸收較快，且較多的藥不經(jīng)肝臟代謝。②也有研究指出，淋巴系統(tǒng)對(duì)直腸藥物的吸收幾乎與血液處于同一地位,故淋巴系統(tǒng)也是栓劑藥物吸收的一個(gè)途徑。2.直腸的吸收途徑第114頁,共137頁，2024年2月25日，星期天3、影響直腸吸收的因素一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有利于藥物釋放，增加吸收。如藥物是脂溶性的則應(yīng)選擇水溶性基質(zhì)；如藥物是水溶性的則選擇脂溶性基質(zhì)，這樣溶出速度快，體內(nèi)峰值高，達(dá)峰時(shí)間短。1）基質(zhì)的種類第115頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2）栓劑的種類1.中空栓劑：栓中有一空心部分，可供填充各種不同類型藥物，包括固體和液體。若中心是水溶性液體藥物，可有速效作用。若制成固體分散體可使藥物快速或緩慢釋放，而具有速釋和緩釋作用。

第116頁,共137頁，2024年2月25日，星期天2）栓劑的種類2.雙層栓劑：分三種。（1）內(nèi)外兩層栓：兩層有不同藥物，先后釋藥。（2）上下兩層栓：上部脂溶性基質(zhì)---緩釋；下部水溶性基質(zhì)---速釋。（3）上下兩層栓：上部空白基質(zhì)---避免首過作用；下部含藥栓層---釋藥。

第117頁,共137頁，2024年2月25日，星期天栓劑基質(zhì)的質(zhì)量在儲(chǔ)存過程中可能發(fā)生變質(zhì)，如油脂性基質(zhì)的酸價(jià)、皂化值、碘價(jià)等發(fā)生改變，可能導(dǎo)致藥物吸收發(fā)生改變。3）栓劑基質(zhì)老化第118頁,共137頁，2024年2月25日，星期天栓劑塞入距肛門口約2厘米處，其所含藥物可不經(jīng)過門－肝系統(tǒng)而吸收總給藥量的50%～75%；當(dāng)塞入距肛門口約6厘米處，被吸收的藥物大部分要經(jīng)上直腸靜脈進(jìn)入門－肝系統(tǒng)。所以栓劑塞入直腸的深度距肛門口約2厘米處為妥，可減免肝臟首過作用而引起的降效或失效。4）栓劑塞入的部位第119頁,共137頁，2024年2月25日，星期天5）吸收促進(jìn)劑及表面活性劑的作用表面活性劑能增加藥物的親水性，能加速藥物向分泌物中轉(zhuǎn)移，因而有助于藥物的釋放、吸收，同時(shí)表面活性劑自身可以滲透細(xì)胞類質(zhì)膜與類質(zhì)膜的成分作用，改變其滲透性質(zhì)。吸收促進(jìn)劑可直接與腸粘膜起作用，改變生物膜的通透性，從而加快藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。第120頁,共137頁，2024年2月25日，星期天6）藥物的理化性質(zhì)①脂溶性與解離度脂溶性藥物容易透過類脂質(zhì)膜而被吸收，同時(shí)藥物的吸收與解離常數(shù)有關(guān)。未解離藥物易透過腸粘膜，而離子型藥物則不易透過。酸性藥物pKa在4以上、堿性藥物pKa低于8.5者可被直腸粘膜迅速吸收。故認(rèn)為用緩沖劑以改變直腸部位的pH值，由此增加非解離藥物的濃度借以提高其生物利用度。第121頁,共137頁，2024年2月25日，星期天6）藥物的理化性質(zhì)②粒度：以未溶解狀態(tài)存在于栓劑中的藥物，其粒度大小能影響釋放、溶解及吸收。粒徑愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。③溶解度：藥物的溶解度對(duì)藥物的吸收影響較大，溶解