藥物性肝損害的診斷與治療

藥物性肝損害的診斷與治療一、藥物性肝損傷的定義藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或（和）其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物或（和）其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。DILI是常見的藥物不良反應(yīng)之一，約占所有藥物不良反應(yīng)的10%~15%。第2頁,共26頁，2024年2月25日，星期天二、發(fā)病機(jī)制1.發(fā)病機(jī)制分類2.病理生理過程3.病理表現(xiàn)第3頁,共26頁，2024年2月25日，星期天1、發(fā)病機(jī)制分類藥物直接毒性：藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，與藥物劑量有關(guān)，具有可預(yù)測(cè)性，如氯丙嗪和異煙肼發(fā)生率為0.5%~2%。特異體質(zhì)性：藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肝損害，這與藥物劑量無關(guān)，具有不可預(yù)測(cè)性，多伴有過敏癥狀1~8周，甚至停藥后3~4周出現(xiàn)。代謝異常性：與個(gè)體CYP遺傳多態(tài)性相關(guān)（最長可達(dá)1年），與藥物劑量無關(guān)。存在CYP遺傳缺損者，即使用常規(guī)劑量藥物也會(huì)出現(xiàn)肝損害。發(fā)病機(jī)制可互相重疊。第4頁,共26頁，2024年2月25日，星期天2、病理生理過程1）.藥物在肝內(nèi)進(jìn)行代謝，通過肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶(其中最重要的是細(xì)胞色素P450),經(jīng)過氧化、水解等形式形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物(第一相)，再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性的最終產(chǎn)物(第二相)，排出體外。2）.藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過改變肝細(xì)胞膜的物理特性和/或化學(xué)特性，抑制細(xì)胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干擾肝細(xì)胞的功能，在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等不同途徑直接導(dǎo)致肝損傷，也可選擇性破壞細(xì)胞成分，或與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合，干擾細(xì)胞特殊代謝途徑，誘導(dǎo)免疫變態(tài)反應(yīng)，間接地引起肝損傷。第5頁,共26頁，2024年2月25日，星期天3、病理表現(xiàn)

藥物性肝病的病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積，細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝臟炎癥及肝硬化。第6頁,共26頁，2024年2月25日，星期天三、臨床表現(xiàn)1.常見易引起肝損害的藥物2.常見易引起肝損害的藥物分類3.藥物性肝損害的易患因素4.肝損傷的兩種情況：可預(yù)測(cè)、不可預(yù)測(cè)5.分型與臨床表現(xiàn)：急、慢性肝損傷，各自又分為幾個(gè)亞型第7頁,共26頁，2024年2月25日，星期天1.常見易引起DILI的藥物第8頁,共26頁，2024年2月25日，星期天2.引起肝損害的藥物分類1.抗生素類：24%~26%。如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、磺胺類、氟喹諾酮類以及呋喃妥因等。其中，以大環(huán)內(nèi)酯類和磺胺臨床上最為多見。2.解熱鎮(zhèn)痛劑類：11.1%。如水楊酸鹽類，醋酸酮，消炎痛等。其中，以撲熱息痛較常見。3．抗結(jié)核藥類：8%~13%。除鏈霉素外，大部分抗結(jié)核藥都容易引起肝損害（異煙肼，利福平，吡嗪酰胺），特別是抗結(jié)核藥的聯(lián)合應(yīng)用可以引起肝細(xì)胞壞死。4．神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥：9%~11%。其中，以氯丙嗪、卡馬西平、丙戊酸鈉、氟哌丁苯、丙米嗪較常見。5．消化系統(tǒng)疾病治療藥：5%~6%。臨床上多表現(xiàn)為輕度的膽汁淤積。如西米替丁和雷尼替丁在用藥四周內(nèi)可出現(xiàn)輕度黃疸。6．麻醉藥：6%~11%。其中，氟烷可造成急性肝炎，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，偶可出現(xiàn)嚴(yán)重肝病。氯仿、三氯乙酰也可致肝損害。7．激素類藥及其它：激素類藥物引起的肝損害約占藥物性肝病的3%。以口服避孕藥，雌激素和雄激素最為多見。其他藥物，如抗心絞痛藥物胺碘酮、馬來酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉積癥或酒精中毒樣肝??；5-氟尿嘧啶或5-氟脫氧尿苷可造成肝內(nèi)外膽管狹窄，引起硬化性膽管炎；維生素A中毒可致肝竇周纖維化甚至肝硬化。此外，他巴唑、優(yōu)降糖、抗真菌藥、抗腫瘤藥等均可造成肝功能異常。8．中藥：據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，可造成中毒的單味藥達(dá)百余種，而能引起肝損害的中藥也被不斷發(fā)現(xiàn)，約占肝損害的8.3%。能引起肝損害的單味中藥包括土昆明山海棠，黃藥子，三七，艾葉，魚膽，蜈蚣，金果欖，野百合，蒼耳子，雷公藤，四季青，貫眾，丁香，朱砂，罌粟，常山，合歡皮，天花粉，肉豆蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黃，砒石，冬青葉等。以及中成藥壯骨關(guān)節(jié)丸，復(fù)方青黛丸，藻酸雙酯鈉，雷公藤多苷，養(yǎng)發(fā)生發(fā)膠囊，火把花銀片等。這些中藥可導(dǎo)致急慢性肝損害、膽汁淤積、脂肪肝，嚴(yán)重者可出現(xiàn)重癥肝炎和肝衰竭。

在我國，中草藥是DILI的主要原因，約占四成。而西方國家則以心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥及抗生素為主。

第9頁,共26頁，2024年2月25日，星期天3.DILI的易患因素因素影響藥物年齡＞60歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮兒童多見丙戊酸鈉、水楊酸類性別女性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬男性多見阿莫西林/克拉維酸、對(duì)乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)某些草藥部分與劑量有關(guān)抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遺傳家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類與HLA明顯有關(guān)阿莫西林/克拉維酸線粒體缺陷丙戊酸鈉酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對(duì)乙酰氨基酚肝病增加肝損傷甲氨喋呤糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤艾滋病過敏反應(yīng)增加磺胺類腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺類對(duì)乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安第10頁,共26頁，2024年2月25日，星期天4.藥物性肝損傷的兩種情況1）可預(yù)測(cè)的肝損傷：指藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝有損害作用，特點(diǎn)：肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān)?？蓮?fù)制動(dòng)物模型。發(fā)病率高?？蓪⑵浞譃橹苯訐p傷型和間接損傷型，前者為可損傷肝細(xì)胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等，后者為選擇的損傷肝細(xì)胞某一細(xì)胞器或干擾某一代謝過程，如乙硫氨酸等。2）不可預(yù)測(cè)的肝損傷：一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，認(rèn)為系機(jī)體特異性反應(yīng)，常與藥物劑量無關(guān)，損害較彌漫，可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸細(xì)胞增高等全身癥狀，代表了藥物過敏。與免疫機(jī)制有關(guān)。其特點(diǎn)：①肝損害與用藥量、療程無關(guān);②不能復(fù)制動(dòng)物模型;③發(fā)病率較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿奇霉素等。第11頁,共26頁，2024年2月25日，星期天5.藥物性肝損傷分型與臨床表現(xiàn)急性肝損害：急性肝損害分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，該分型由CIOMS建立，由FDA藥物肝毒性委員會(huì)修訂。

1）肝細(xì)胞損傷型：肝細(xì)胞損害是DILI的主要表現(xiàn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的常見藥物有阿司匹林、非甾體抗炎藥、噻嗪類、降脂藥、磺胺類、利福平、異煙肼等。該類型臨床上最常見，與急性病毒性肝炎相似。一般分為：①肝炎型：主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、消化道癥狀等，ALT、AST、膽紅素升高及凝血酶原時(shí)間延長，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多見于感染性疾病，尤其是孕婦服用或靜脈短期（3~5天）使用大劑量四環(huán)素（＞3g/d）以后?？杀憩F(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重，肝腎功能異常，病死率極高。

2）膽汁淤積型：引起膽汁淤積的藥物主要是辜酮類激素、口服避孕藥及環(huán)孢素A等，可使肝細(xì)胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞。臨床常表現(xiàn)為先有乏力、發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹等癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸及ALP增高，γ-GT和膽固醇升高，皮膚瘙癢，一般消化道癥狀較輕。

3）混合型：大多是機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、秋水仙堿等，以肝實(shí)質(zhì)損害為主，伴有不同程度膽汁淤積。第12頁,共26頁，2024年2月25日，星期天5.藥物性肝損傷分型與臨床表現(xiàn)慢性肝損害

1）慢性肝炎型：臨床常見乏力、食欲差、腹脹、肝區(qū)隱痛、消瘦、凝血酶原時(shí)間延長、血清IgG、IgM增高、抗核抗體陽性等，黃疸與肝衰竭的表現(xiàn)可急劇出現(xiàn)，也可逐漸進(jìn)展，如未能及時(shí)診斷可發(fā)展為肝硬化。

2）肝硬化：藥物誘發(fā)的肝硬化臨床表現(xiàn)變異很大，有時(shí)僅為偶然從系統(tǒng)的肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，如長期應(yīng)用甲氨喋呤的患者，經(jīng)肝活檢后證實(shí)為肝硬化者?；颊呖杀憩F(xiàn)為黃疽、腹水、肝腫大、門靜脈高壓癥及肝性腦病等。生化方面可有轉(zhuǎn)氨酶中度升高，出現(xiàn)低白蛋白血癥和低凝血酶原血癥等。

3）慢性膽汁淤積型：藥物誘發(fā)的慢性淤膽是指在停用致病藥物之后黃疽持續(xù)6周以上，或因藥物誘發(fā)急性肝炎而維持生化異常已達(dá)1年，包括有ALP和γ-GT增高的無黃疸性淤膽的患者。臨床表現(xiàn)為黃疸慢性進(jìn)行性加重，皮膚瘙癢，直接膽紅素升高>60％，膽固醇亦升高。

4）脂肪肝型：多見于長期較大劑量服用糖皮質(zhì)激素者，可見中心性肥胖和肝功能異常。

5）肝臟腫瘤：誘發(fā)肝臟腫瘤的主要藥物是二氧化釷、雄激素藥、蛋白同化激素、口服避孕藥和氯乙烯等。發(fā)病與用藥時(shí)限有關(guān)，用藥時(shí)間域內(nèi)發(fā)病機(jī)會(huì)也隨之增加，有肝細(xì)胞腺瘤、肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和血管肉瘤。

6）血管?。核幬铮ㄈ缧奂に亍⒘蜻蜞堰剩┛蓳p傷肝臟血管系任何一級(jí)水平，最明顯的是肝靜脈血管病變。第13頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、藥物性肝損傷的診斷1.明確兩個(gè)概念：“肝損害”與“肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查異常”1）“肝損害”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（D-Bil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（T-Bil）均升高，且其中之一升高≥2ULN；2）若單純AST、ALP或T-Bil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、T-Bil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之間），則稱為“肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查異?！?，不宜稱為“肝損害”；第14頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、藥物性肝損傷的診斷2.診斷條件：①用藥后1--4周(或更長時(shí)間)出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的臨床表現(xiàn)。②可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。③發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升(達(dá)6%以上)或白細(xì)胞增加。④甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎標(biāo)志均陰性，并能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損傷。⑤再次應(yīng)用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害(慎用此法)。⑥具有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致。凡具備上述1和4項(xiàng)，再加其他項(xiàng)的任何兩項(xiàng)，即可考慮藥物性肝病第15頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、藥物性肝損傷的診斷123排除肝損傷的其他病因具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征肝損傷符合該藥已知的不良反應(yīng)特征藥物性肝損害3.臨床診斷線索：第16頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、藥物性肝損傷的診斷4.根據(jù)上述臨床線索，則列出3種DILI的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：

（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有與藥物件肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期；②有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應(yīng)陽性。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②+③，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第④項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；②停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)；③有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如具備第③項(xiàng)，且具備第①、②項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無關(guān)。（3）疑似病例：①用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；②用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)沒有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或臨床證據(jù)。第17頁,共26頁，2024年2月25日，星期天五、藥物性肝損傷的預(yù)防1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝臟基礎(chǔ)狀態(tài)。2）緊密結(jié)合患者的基本情況，如年齡、體質(zhì)、原患疾病、藥物性肝損史等，慎重選擇藥物，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早治療。3）利用藥物代謝的相互作用，聯(lián)用藥物，減少DILI的發(fā)生。如半胱氨酸促進(jìn)谷胱甘肽貯量恢復(fù)的作用，可減輕撲熱息痛的毒性。4）預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況：（1）抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；（2）抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；（3）器官移植后使用抗排異藥物；（4）長期使用降糖藥；（5）長期使用治療甲亢的藥物。第18頁,共26頁，2024年2月25日，星期天五、藥物性肝損傷的預(yù)防

5）.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時(shí)，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng)；6）.嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用、多用、長期和大量用藥；7）.對(duì)有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定期檢查肝功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害，特別是年長、營養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕；8）.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物；第19頁,共26頁，2024年2月25日，星期天六、藥物性肝損傷的治療1、治療原則2、保肝治療3、其他藥物及治療方法第20頁,共26頁，2024年2月25日，星期天六、藥物性肝損傷的治療1、DILI的治療原則：（1）確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物；（2）在合并用藥的情況下，盡可能明確導(dǎo)致肝損害的藥物；用藥過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能變化；（3）合并其他慢性肝病者出現(xiàn)DILI時(shí)應(yīng)立即停藥；（4）重型DILI要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行肝移植；（5）慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。第21頁,共26頁，2024年2月25日，星期天果斷停藥BIL＞3倍ALT＞3倍ALP＞1.5倍第22頁,共26頁，2024年2月25日，星期天六、藥物性肝損傷的治療2、保肝治療解毒療法：葡萄糖醛酸內(nèi)酯、谷胱甘肽。降酶療法：聯(lián)苯雙酯、甘草甜素、垂盆草。利膽療法：消膽胺、腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧膽酸、茵梔黃、苦黃注射液護(hù)膜療法：硫普羅寧、必需磷脂促肝細(xì)胞再生藥物：如促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）等第23頁,共26頁，2024年2月25日，星期天DILI的治療措施一、一般治療大部分不良反應(yīng)可快速完全自愈，即在停用相關(guān)藥物后的很短時(shí)間內(nèi)肝功能恢復(fù)到正常狀態(tài)，如胺碘酮、阿維A酯、酮康唑和維生素A等藥物但半衰期長的藥物肝臟反應(yīng)時(shí)間亦長，其引起肝損傷的恢復(fù)較遲。嚴(yán)重病例應(yīng)住院觀察，并強(qiáng)調(diào)臥床休息，給予高熱量高蛋白飲食（無肝性腦病征兆時(shí)），補(bǔ)充維生素B、維生素C駐維生素E