強效安全保護(hù)腎臟 (培訓(xùn)版)

強效安全保護(hù)腎臟(培訓(xùn)版)

腎臟大體解剖腎間質(zhì)腎間質(zhì)是填充在腎小管和血管之間的結(jié)締組織，在髓質(zhì)部較多，含有間質(zhì)細(xì)胞，具有多種功能：產(chǎn)生前列腺素參與腎間質(zhì)內(nèi)基質(zhì)的形成具有收縮功能，促進(jìn)尿液濃縮吞噬功能產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素腎臟的生理功能對水、電解質(zhì)及酸堿平衡的調(diào)節(jié)功能生成尿液以排出人體代謝廢物及毒物調(diào)節(jié)體內(nèi)水、滲透壓、電解質(zhì)及酸堿平衡穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境，使新陳代謝正常進(jìn)行內(nèi)分泌功能產(chǎn)生和分泌：血管活性肽（包括腎素-血管緊張素、激肽釋放酶、利鈉肽、內(nèi)皮素、花生四烯酸類物質(zhì)）；非血管活性激素（包括促紅細(xì)胞生成素、1α-羥化酶）分解和滅活：甲狀旁腺素、胰島素、胃泌素等分子量168D，，以尿酸單鹽溶于血中每日排泄的尿酸1/3來源于食物

2/3內(nèi)源性代謝產(chǎn)物體內(nèi)及食物中腺嘌呤和鳥嘌呤的分解代謝終產(chǎn)物人類：嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸不能被再利用兩棲類：水中-分解成氨和二氧化碳;

陸地-與人相同尿酸9Ribose-5-p+ATPPRPPsPRPP+glutamineIMPInosineHypoxanthineXanthineUricAcidXOAMPAdenosineAdeninePRPPGMPGuanosineGuaninePRPPHPRTAPRTXO10尿酸的體內(nèi)代謝過程新合成嘌呤800mg/day嘌呤核苷酸嘌呤堿尿酸池1200mg2/31/3腎排泄600mg/d腸道排出200mg/d組織核苷酸80%食物嘌呤20%112024/5/20腎對尿酸的轉(zhuǎn)運100%經(jīng)腎小球濾過S1段98％主動重吸收S2段主動重吸收減少分泌量增多，達(dá)50％S3段被動彌散入血－分泌后重吸收40％－44％最終隨尿排出占6－10％腎對尿酸的轉(zhuǎn)運100%經(jīng)腎小球濾過S1段98％主動重吸收S2段主動重吸收減少

分泌量增多，達(dá)50％S3段被動彌散入血－分泌后重吸收40％－44％最終隨尿排出占6－10％慢性腎臟病的定義腎臟損傷腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個月，可以有或無GFR下降，可表現(xiàn)為下面任何一條病理學(xué)檢查異常腎損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常GFR＜60ml/min/1.73㎡≥3個月，有或無腎臟損傷證據(jù)

GFR：腎小球濾過率：正常100±10ml/min/1.73㎡

注意：單純GFR輕度下降GFR

60～89ml/min而無腎損害其他表現(xiàn)者，不能認(rèn)為有明確CKD存在。慢性腎臟?。–KD）分期腎小球濾過率腎小球濾過率(GFR，glomerularfiltrationrate)指單位時間內(nèi)經(jīng)腎小球濾過的血漿量(ml/min)GFR不能直接測定，只能用某種標(biāo)志物的腎臟清除率或血漿清除率來推測GFR是腎功能分期的主要依據(jù)、對于慢性腎臟病(CKD)的診斷、分期、治療及預(yù)后評估有重要意義腎小球濾過功能的檢查測定GFR的標(biāo)記物外源性標(biāo)記物多糖類放射性核素標(biāo)記物非放射性核素標(biāo)記的造影劑內(nèi)源性標(biāo)記物血清肌酐血尿素氮胱抑素Cα1-微球蛋白β2-微球蛋白肌酐肌酐（creatinine，Cr）是肌肉在人體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，分子量113Da，每20g肌肉代謝可產(chǎn)生1mg肌酐。肌酐主要由腎小球濾過排出體外。血中肌酐來自外源性和內(nèi)源性兩種，外源性肌酐是肉類食物在體內(nèi)代謝后的產(chǎn)物；內(nèi)源性肌酐是體內(nèi)肌肉組織代謝的產(chǎn)物。在肉類食物攝入量穩(wěn)定時．身體的肌肉代謝又沒有大的變化，肌酐的生成就會比較恒定。肌酐分為血清肌酐（SCr）和尿肌酐（UCr）男54-106μmoI/L女44-97μmol/L小兒μmol/LCockcroft-Gault.公式內(nèi)生肌酐清除率(ml/min)=(140-年齡)x體重(kg)/(72x血清肌酐)x0.85如為女性)MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)=170x(血清肌酐)?-0.999x(年齡)?0.176xBUN-0.170x血清白蛋白0.318x0.762(女性)簡化MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)=186x(血清肌酐)?1.154x(年齡)x0.742?0.203(女性)x1.210(黑人)CKD-EPI公式eGFR(ml/min/1.73m2)=141xmin(Scr/k,1)αxmax(Scr/k,1)-1.209x0.993年齡x1.018(女性）x1.159(黑人)*K0.7(女性);0.9(男性)目前臨床常用eGFR計算公式NKF-DOQI慢性腎臟病指南指出：單純的血清肌酐不足以評價腎功能血清肌酐在監(jiān)測腎功能長期變化時(月/年)并不可靠計算eGFR是最佳的腎功能評價指標(biāo)GFR已經(jīng)被廣泛接受作為腎功能評價指標(biāo)NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis39:S1-S266,2002(suppl1)NKF-DOQI指南推薦:GFR是最佳的腎功能評價指標(biāo)強效安全保護(hù)腎臟——非布司他在慢性腎病合并高尿酸血癥中的應(yīng)用高尿酸血癥(HUA)和腎臟損傷1主要內(nèi)容降尿酸與腎臟保護(hù)2降尿酸藥物的選擇3塞舌爾4中國6中國-臺灣5高尿酸血癥(HUA)的定義和流行病學(xué)高尿酸血癥（HUA）是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，空腹血清尿酸鹽濃度超過其正常值上限一種疾病1,2。嚴(yán)格定義（生化定義）為：血清尿酸濃度超過血清尿酸鹽的溶解度基線(6.8mg/dL)

1

廣泛定義為：男性(和絕經(jīng)期女性)>7.0mg/dL；女性(絕經(jīng)前>6.0mg/dL))

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2000-2014年中國最新流行病調(diào)研數(shù)據(jù)庫顯示，中國成人男性HUA患病率為19.4%，女性為7.9%1.GaryS.Firestein,etal.KELLEY’STextbookofRheumatology(Ninthedition),2015:1665-16672.NEnglJMed.1972Mar2;286(9):470-6.3.ArthritisRheum.2011Oct;63(10):3136-41.4.BMCPublicHealth.2004Mar25;4:9.5.JNephrol.2014Dec;27(6):653-8.6.BioMedResearchInternationalVolume2015,ID762820,HUA的患病率美國3中國HUA患病率地域分布中國HUA地域分布特點：沿海地區(qū)患病率高于內(nèi)陸地區(qū)，p=0.003

南方地區(qū)患病率高于北方地區(qū)，p=0.0171.華山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過敏性疾病研究中心數(shù)據(jù)展示(暫未發(fā)表)HUA的分類和疾病負(fù)擔(dān)1.AdvTher.2015Dec;32(12):1177-912.GaryS.Firestein,etal.TextbookofRheumatology(Ninthedition),2015:1665-1688血尿酸升高沉積于關(guān)沉積于腎臟刺激血管壁損傷胰腺B細(xì)胞痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動脈粥樣硬化關(guān)節(jié)變形慢性腎??；尿毒癥等誘發(fā)或加重糖尿病高尿酸血癥分為兩類原發(fā)性HUA

多由先天性嘌

呤代謝所致繼發(fā)性HUA

某些系統(tǒng)性疾

?。ㄈ缂?、慢

性腎功能衰竭）

或藥物引起胰島素抵抗沉積于關(guān)節(jié)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎腎損傷；痛風(fēng)性腎??；尿酸結(jié)石動脈粥樣硬化關(guān)節(jié)變形慢性腎病；尿毒癥等加重冠心病、高血壓誘發(fā)或加重糖尿病胰島素抵抗HUA通過多個機制引起腎臟損傷1.ClinExpNephrol.2016Jun232.AdvTher.2015Dec;32(12):1177-91↑腎素↑尿酸↑NADPH氧化酶內(nèi)皮功能障礙腎小管細(xì)胞由上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)移↑氧化應(yīng)激↓NO↓ATP↑AII線粒體功能障礙<全身>高血壓動脈硬化<腎臟>缺氧腎小球硬化腎小管間質(zhì)性纖維化炎癥↑COX-2腎小球血管病變血管平滑肌細(xì)胞增殖

血尿酸升高與腎臟損傷顯著相關(guān)1.JClinHypertens(Greenwich).2016Oct;18(10):1007-1014.sUA水平納入530例高血壓患者，將患者按照sUA水平劃分為3個級別：Itertile,IItertile,IIItertilesUA水平越高，eGFR越低，RRI(腎臟抵抗指數(shù))越高，24h蛋白尿越高sUA水平sUA水平eGFR<60ml/min白蛋白尿年齡（每增加10歲）1.74（1.59-1.91）1.08(1.02-1.15)性別（女or

男）1.66（1.17-2.37）1.42(1.17-1.71)腎毒性藥物使用1.64（0.94-2.85）1.31(0.98-1.75)心血管病病史2.51（1.24-5.1）1.40(0.91-2.14)高血壓1.08（0.80-1.46）2.71(2.31-3.18)糖尿病2.00(1.35-2.97)1.99(1.60-2.48)高尿酸血癥9.3(6.80-12.72)0.88(0.68-1.13)居住地（城市or農(nóng)村）1.12(0.86-1.48)0.97(0.81-1.16)HUA是腎臟損傷的高危因素lancet,2012,379(9818):815-822DiabetesMetabResRev.2016Sep;32(6):557-64.

HUA相對于非HUA腎臟損傷風(fēng)險提高9.3倍1一項關(guān)于中國CKD流行病學(xué)的橫截面研究，納入47204例受試者1基線期血尿酸水平高的患者4.6年后CKD進(jìn)展到3-5級的風(fēng)險顯著提高2一項關(guān)于隨訪4.6年的研究，納入2367例受試者2血尿酸升高顯著增加CKD的發(fā)病率1.ClinExpNephrol.2015Dec;19(6):1127-34.2.Nephrology(Carlton).2010Mar;15(2):253-8sUA水平（mg/dL）CKD發(fā)病率N=8223,p<0.001sUA與CKD發(fā)病率的關(guān)系1sUA與CKD患病率的關(guān)系2sUA水平（mg/dL）CKD患病率N=5544,p<0.001sUA水平與CKD的患病率呈顯著正相關(guān)1,2HUA增加終末期腎病患病風(fēng)險和死亡風(fēng)險1.ArchInternMed.2009Feb23;169(4):342-50.2.PLoSOne.2015Jul24;10(7):e0133834.高尿酸腎損害獨立于基線eGFR水平KidneyBloodPressRes2012;35:153–160高尿酸血癥(HUA)和腎臟損傷1主要內(nèi)容降尿酸與腎臟保護(hù)2降尿酸藥物的選擇3非布司他治療UUO大鼠可以顯著降低腎臟損傷1.AmJNephrol.2015;42(5):369-78.培養(yǎng)24只經(jīng)過單側(cè)輸尿管阻斷大鼠(UUO),隨機1:1:1:1分為非布司他低劑量組(UUO+FL)，中劑量組(UUO+FM)，高劑量組(UUO+FH)及對照組(UUO)。并同時培養(yǎng)12只假手術(shù)組大鼠(Sham)，隨機1:1分為Sham組和Sham+FH組*與Sham組對比有差異；#與UUO組對比有差異非布司他治療UUO大鼠顯著降低左腎和右腎質(zhì)量非布司他治療UUO大鼠顯著降低血清肌酐和BUN非布司他治療UUO大鼠可以降低腎臟損傷試驗?zāi)康模涸u價痛風(fēng)患者長期服用非布司他進(jìn)行降尿酸治療對于腎功能的影響。評價指標(biāo)：入組患者在服用非布司他進(jìn)行降尿酸治療后，血尿酸和腎功能較基線的變化情況。納入116例患者，平均尿酸值582μmol/L（）；平均eGFR：65.8ml/min；肌酐平均值1.3mg/dl(0.8-1.9)；其中76例有超過5年的痛風(fēng)史隨訪5年非布司他劑量依次遞增為40/80/120mg,使患者的血尿酸維持在180

μmol/L<血尿酸<360μmol/LFOCUS研究評價痛風(fēng)患者長期使用非布司他腎功能的臨床研究受試者sUA,eGFR和sCr的情況受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性非布司他治療CKD合并HUA患者隨機對照試驗1.AmJKidneyDis.2015Dec;66(6):945-50.納入108例3-4期CKD合并HUA患者，隨機分為2組，試驗組54例采用非布司他治療；對照組54例采用安慰劑治療主要評估終點：1.兩組6個月后eGFR相對基線的變化差異。2.兩組eGFR下降>10%的患者比例差異試驗流程圖非布司他延緩CKD合并HUA患者GFR的下降1.AmJKidneyDis.2015Dec;66(6):945-50.eGFR(mL/min/1.73m2）p=0.05M0M6非布司他M0M6安慰劑eGFR下降>10%患者比例P<0.004兩組eGFR下降>10%患者比例非布司他顯著延緩CKD合并HUA患者eGFR的下降，對腎臟有保護(hù)作用非布司他顯著降低尿蛋白量1.ClinExpNephrol.2015Dec;19(6):1044-53.非布司他治療12周后，顯著降低了尿L-FABP，albumin和β2MG量納入45例CKD合并HUA患者，隨機分為非布司他治療組和傳統(tǒng)治療對照組，持續(xù)12周CKD患者從別嘌呤醇轉(zhuǎn)為非布司他療效顯著1.ClinRheumatol.2014Nov;33(11):1643-8.納入84例使用別嘌呤醇治療的CKD伴高尿酸患者，按照臨床實際經(jīng)驗和需求進(jìn)行非布司他的轉(zhuǎn)換持續(xù)治療12個月最終完成試驗73例，51例轉(zhuǎn)換為非布司他治療，22例持續(xù)使用別嘌呤醇治療*P<0.05****P<0.05相對于持續(xù)使用別嘌呤醇組，轉(zhuǎn)化為非布司他組患者UA水平顯著下降，eGFR顯著上升非布司他治療CKD合并HUA患者優(yōu)于別嘌呤醇1.JCardiol.2015Oct;66(4):298-303.NU-FLASHtrialforCKD，納入141例患者，隨機分為非布司他或別嘌呤醇組進(jìn)行治療。評估基線期eGFR≦60患者的降尿酸治療療效，并評估eGFR的改變。非布司他組尿酸水平改善顯著優(yōu)于別嘌呤醇組非布司他組相對于基線顯著改善eGFR；別嘌呤醇組無改善非布司他治療痛風(fēng)合并CKD藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析模型流程圖藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)二次建模分析，主要針對美國人群痛風(fēng)合并CKD或T2DM患者使用非布司他或別嘌呤醇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的比較成本效果分析在痛風(fēng)合并CKD3/4患者中，非布司他成本效果絕對性優(yōu)于別嘌呤醇，更加具有“信價比”SmolenLJ,etal.JMedEcon.2016;19(3):265-76.高尿酸血癥(HUA)和腎臟損傷1主要內(nèi)容降尿酸與腎臟保護(hù)2降尿酸藥物的選擇3降尿酸藥物作用機制比較/非布司他非布司他作用機制dTTPdCTP黃嘌呤氧化酶PNP嘌呤合成過程次黃嘌呤核糖PRPPAMPIMP（-）肌苷（-）黃嘌呤尿酸（-）隨尿排出RNA&DNA合成AMPGMP鳥嘌呤黃嘌呤氧化酶HGPRTPNP嘧啶合成過程谷氨酸鹽+CO2+2ATP氨甲酰磷酸乳清酸鹽OMPUMPUDPDNA合成天冬氨酸鹽別嘌呤醇非布司他別嘌醇PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OPRTOMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶OMPDC別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供照片CKD患者使用非布司他或別嘌醇的

安全性對比別嘌醇非布司他排泄途徑腎臟腎臟49%+肝臟51%根據(jù)eGFR調(diào)整劑量是/否？是否非布司他與黃嘌呤氧化酶結(jié)合位點多于別嘌醇MitchellUh,MD,etal.JournalofClinicalRheumatology,Vol17,No4(June),2011:204-206.XOMo6+XOMo4+O2H2O2O2-別嘌呤醇羥基嘌呤醇Oxypurinol尿酸Uricacid非布司他Febuxostat黃嘌呤XanthineXO（黃嘌呤氧化酶）的活性部位通過鉬促進(jìn)底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能夠催化此反應(yīng)。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結(jié)合。Mo4+態(tài)的酶易自發(fā)的轉(zhuǎn)化為Mo6+。Febuxostat與Mo4+和Mo6+均能結(jié)合非布司他III期臨床試驗結(jié)果（CKD患者)尿酸值<6.0mg/d的患者比例Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P<0.01對于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率都顯著優(yōu)于別嘌呤醇組苯溴馬隆已上市的國家苯溴馬隆上市的國家或地區(qū)：中國大陸、中國臺灣、日本、德國CFDA：苯溴馬隆肝損害問題突出黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOIs）保護(hù)腎功能療效

優(yōu)于苯溴馬隆**#*ClinRheumatol

DOI10.1007/s10067-014-2806-9*P<0.05,Beforevs.After;#P<0.05,XOIsvs.Benzbromarone非布司他（Febuxostat）最新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，ACR指南推薦的一線降尿酸藥物?？诜?h吸收率達(dá)到85%，半衰期8h，每天一次給藥；51%經(jīng)過肝臟代謝，49%經(jīng)腎臟排泄，對輕中度CKD（eGFR30-90ml/min/1.73m2)患者，輕中度肝功能異常者不需要減量，安全有效適用于不宜使用苯溴馬隆的腎結(jié)石患者、對別嘌醇不耐受（過敏）的患者、eGFR<30ml/min的重度腎功