免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識(shí)

《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識(shí)》學(xué)習(xí)近年來，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌治療中的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)逐漸引起人們的關(guān)注。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎是常見的免疫治療相關(guān)肺毒性，也是引起免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)死亡的重要原因之一。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎缺乏典型的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果診療不當(dāng)可能危及患者生命。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的診治進(jìn)行了研討并形成專家共識(shí)，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期識(shí)別及診斷免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎，合理治療并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和隨訪。前言概述1

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康和生命產(chǎn)生嚴(yán)重危害，盡管化療、放療及靶向治療取得了一定成效，但肺癌的療效仍不夠理想。近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）為代表的免疫治療，給肺癌治療帶來了新的希望。ICIs是針對(duì)機(jī)體免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體，可以阻斷T細(xì)胞負(fù)性共刺激信號(hào)通路，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除。常見的ICIs有程序性死亡受體1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab、程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抑制劑Atezolizumab和Durvalumab及細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）抑制劑Ipilimumab和Tremelimumab。

隨著ICIs在肺癌中的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（immune-relatedadverseevents，irAE）逐漸引起人們的關(guān)注。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)報(bào)道irAE的發(fā)生率為60%~80%。不同ICIs的irAE的發(fā)生率有所不同，免疫聯(lián)合治療與免疫單藥治療相比irAE的發(fā)生率升高。irAE可發(fā)生于任何器官和組織，主要累及皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺等。irAE多為輕度至中度，但也會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如免疫相關(guān)性肺炎、免疫間質(zhì)性腎炎及免疫相關(guān)性心肌炎等，有時(shí)會(huì)危及患者的生命。CTLA-4抑制劑不良反應(yīng)中腸炎、垂體炎、皮疹更常見；而PD-1抑制劑不良反應(yīng)中肺炎、甲減、關(guān)節(jié)痛和白癜風(fēng)更常見。

ICIs相關(guān)肺炎（checkpointinhibitorpneumonitis，CIP）是一種由ICIs引起的臨床、影像和病理表現(xiàn)各異的肺損傷，是引起ICIs相關(guān)死亡的重要原因之一。CIP常見于PD-1或PD-LI抑制劑治療，在CTLA-4抑制劑治療時(shí)也有發(fā)生。腫瘤患者CIP的發(fā)生率隨檢查點(diǎn)抑制劑的不同而不同，Meta分析結(jié)果顯示，肺癌患者CIP的總發(fā)生率及重度CIP的發(fā)生率均高于其他腫瘤患者。致死性CIP的發(fā)生率為0.2%~0.5%。CIP缺乏典型的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，且尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及流程，如果處理不當(dāng)可能危及患者的生命，需引起臨床醫(yī)生的關(guān)注與重視。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組針對(duì)CIP的診治進(jìn)行研討并形成專家共識(shí)。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ICIs單藥治療時(shí)CIP的發(fā)生率<5%。CIP的發(fā)病時(shí)間從第1次使用ICIs后數(shù)小時(shí)至24個(gè)月不等，中位發(fā)病時(shí)間為2~3個(gè)月，CIP的發(fā)病時(shí)間可能晚于大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。重度CIP一般常發(fā)生于免疫治療開始后6個(gè)月，但鑒于免疫反應(yīng)的滯后性和持續(xù)性，CIP可發(fā)生在免疫治療中的任何時(shí)間，故全程進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和隨訪至關(guān)重要。臨床表現(xiàn)2CIP缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時(shí)可無癥狀。通常CIP可表現(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。在接受PD-1和PD-L1抑制劑治療的回顧性研究中，CIP最常見的臨床癥狀是呼吸困難（53%）與咳嗽（15%）。文獻(xiàn)報(bào)道CTLA-4抑制劑治療時(shí)可發(fā)生急性間質(zhì)性肺炎或彌漫性肺泡損傷等危及生命的呼吸系統(tǒng)不良事件。CIP常見的體征缺乏特異性，可出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。對(duì)既往存在肺部基礎(chǔ)疾病（如慢阻肺或肺纖維化）的肺癌患者，在免疫治療過程中如出現(xiàn)原有呼吸系統(tǒng)癥狀及體征加重，需警惕CIP的可能性。影像和實(shí)驗(yàn)室檢查3對(duì)所有新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀（如呼吸困難、咳嗽、胸痛等）均應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估，建議完善肺部影像學(xué)檢查。肺部CT比X線胸片可以更好地識(shí)別CIP，推薦其作為首選的影像學(xué)檢查方法。

CIP的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張及纖維條索影等。除典型肺炎表現(xiàn)外，免疫相關(guān)性肺損傷可引起胸腔積液和肺結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性反應(yīng)，應(yīng)引起重視。

懷疑發(fā)生CIP時(shí)需進(jìn)行血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、ESR及感染相關(guān)檢查，推薦常規(guī)進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)鈾z查（或血氧飽和度監(jiān)測(cè)）。

如患者一般狀態(tài)尚可，建議行肺功能檢查，應(yīng)包括反映肺通氣、容量及彌散功能的指標(biāo)，如第一秒用力呼氣容積（FEV）、用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）及一氧化碳彌散量（DLCO）等。DLCO降低及限制性通氣功能障礙是CIP常見的肺功能異常改變。當(dāng)CIP與肺部感染、肺癌進(jìn)展及其他相關(guān)疾病鑒別診斷困難時(shí)，可結(jié)合支氣管鏡檢查或肺穿刺活檢進(jìn)一步確認(rèn)。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，67.4%的CIP患者的支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)升高，以淋巴細(xì)胞增多為主，CD4/CD8比例明顯倒置。

診斷和鑒別診斷4CIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)符合以下三條可診斷CIP：1.免疫用藥史（患者接受過ICIs治療）；2.影像學(xué)表現(xiàn)：新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)絡(luò)影等）；3.鑒別診斷：除肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。臨床中還需進(jìn)一步除外CIP合并感染、腫瘤進(jìn)展等復(fù)雜情況。鑒別診斷嚴(yán)重程度評(píng)估5

癥狀分級(jí)

嚴(yán)重程度分級(jí)影像分級(jí)無癥狀，僅臨床檢查發(fā)現(xiàn)1病變局限于1個(gè)肺葉或<25%的肺臟受累新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、胸痛等，或原有癥狀加重，影響工具性日常生活活動(dòng)2病變累及多于1個(gè)肺葉或25%~50%的肺臟受累癥狀嚴(yán)重，生活自理能力受限3病變累及>50%的肺臟，未累及全肺有危及生命的呼吸系統(tǒng)癥狀，需要呼吸支持治療。4病變累及全肺當(dāng)臨床癥狀分級(jí)與影像分級(jí)不一致時(shí)，以高等級(jí)的為嚴(yán)重程度分級(jí)CIP分級(jí)治療6輕度CIP（1級(jí)）：1.應(yīng)酌情暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2.對(duì)癥支持治療。3.密切觀察病情變化監(jiān)測(cè)癥狀體征，監(jiān)測(cè)血氧飽和度，檢測(cè)血常規(guī)生化動(dòng)脈血?dú)?、感染等指?biāo)。4.如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。5.患者癥狀緩解且肺部影像學(xué)檢查證實(shí)病情痊愈，可考慮重新使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。6.如病情進(jìn)展，按照更高級(jí)別處理。中度CIP（2級(jí)）1.暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2.住院治療，積極氧療，對(duì)癥治療。3.激素治療：糖皮質(zhì)激素：如甲潑尼龍1-2mg/kg/天或等效藥物。激素治療直至癥狀及影像改善，逐漸減量，療程大于6周。4.如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。5.密切觀察病情變化，監(jiān)測(cè)血氧飽和度，檢測(cè)血常規(guī)生化、感染等指標(biāo)。6.如病情進(jìn)展，按照更高級(jí)別處理。重度CIP（3-4級(jí)）1.可考慮永久性停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2.住院治療，如病情需要可入住ICU。積極氧療，保證氧合，必要時(shí)行生命支持治療。3.激素治療：中大劑量糖皮質(zhì)激素(靜脈)，如甲潑尼龍2-4mg/kg/天激素治療直至癥狀及影像改善，激素逐漸減量，治療療程大于8周。4.大劑量激素治療期間可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及補(bǔ)充鈣劑。5.如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。6.密切觀察病情變化。每天監(jiān)測(cè)癥狀和體征，監(jiān)測(cè)血氧飽和度、血壓及血糖：進(jìn)行血常規(guī)、血生化、感染指標(biāo)、凝血指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)鈾z查：48~72h后行床旁胸片或如病情允許可行肺部CT檢查。7.如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。預(yù)后及結(jié)語7大多數(shù)輕度及中度CIP患者的預(yù)后良好，超過2/3的CIP患者可通過停用ICls或使用激素治療得到緩解或治愈，對(duì)激素反應(yīng)不佳的患者預(yù)后較差。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示CIP治愈后再次使用ICIs治療的復(fù)發(fā)率為25%~30%。曾發(fā)生過重度CIP的患者可考慮永久停用ICIs，發(fā)生過中度CIP且得到緩解或治愈的患者應(yīng)充分權(quán)衡利弊，再?zèng)Q定是否繼續(xù)進(jìn)行免疫治療。再次使用ICIs時(shí)需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，如果再次發(fā)生CIP，建議永久停用ICls。·免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎是免疫治療中相對(duì)嚴(yán)重的不良反應(yīng)?！IP的發(fā)生率隨瘤種、藥物及治療方案的不同有所差異。·目前