惡性腫瘤患者VTE的藥物治療

惡性腫瘤患者VTE的藥物治療內容腫瘤患者與VTE常用抗凝藥物的應用指南推薦內容腫瘤患者與VTE常用抗凝藥物的應用指南推薦惡性腫瘤患者血栓栓塞靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism,VTE)深靜脈血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)肺栓塞癥 (pulmonarythromboembolism,PE)VTE=DVT+PE同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式靜脈血栓栓塞癥(VTE)是指靜脈內形成血凝塊，導致深靜脈血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇惡性腫瘤患者易患VTE的因素RudolfVirchow(1821-1902)靜脈血淤積血小板異常腫瘤病人的高凝狀態(tài)血管壁損傷Virchow’s理論曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇目前常用的VTE風險評估模型StuckAK,etal.ThrombHaemost.2017;117:801-808.GouldMK,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e227S-e277S.馬軍,等.中國實用內科雜志.2015.35(11):907-920.田偉,等.中華骨科雜志.2016;36(2):65-71.H趙玉沛,等.中華外科雜志.2016;54(5):321-327.RaskobGE,etal.ThrombHaemost.2016;116(5):777-779.KahnSR,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e195S-e226S.李小鷹,等.中華老年醫(yī)學雜志.2015;34(4):345-352.MandalàM,etal.AnnOncol.2011;22Suppl6:vi85-92.LymanGH,etal.JClinOncol.2013;31(17):2189-204.KhoranaAA,etal.JThrombaemost.2014;12(11):1928-31.NCCNGuidelines:Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease.2015量表評估項目被驗證適用的人群推薦的指南外科內科腫瘤Caprini39√√√2012

ACCP9非骨科手術患者VTE預防指南2015中國腫瘤相關VTE預防與治療指南2016中國骨科大手術VTE預防指南2016中國普通外科圍手術期血栓預防與管理指南2016ISTH世界血栓日委員會呼吁行動Padua11√2012ACCP9非手術患者VTE預防指南2015內科住院患者VTE預防中國專家建議Khorana6√2011ESMO腫瘤患者VTE管理指南2013/2015ASCO腫瘤VTE預防和治療指南2014

ISTH門診腫瘤患者VTE預防指南2015

NCCN腫瘤相關VTE臨床實踐指南2015中國腫瘤相關VTE預防與治療指南曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇Caprini血栓風險評估模型1分□年齡41-60歲□體重指數≥25kg/㎡□下肢腫脹□靜脈曲張□計劃小手術□膿毒血癥(<1月)□急性心肌梗死□充血性心力衰竭(<1月)□需臥床休息的內科疾病□炎癥性腸病病史□大手術史(<1月)□肺功能異常(如慢性阻塞性肺氣腫)□嚴重的肺部疾病，含肺炎(<1月)□口服避孕藥或激素替代治療□妊娠期或產后(<1月)□不明原因死胎、反復流產(≥3次)，因膿毒血癥或胎兒生長停滯造成早產□其他風險因素2分□年齡61-74歲□關節(jié)鏡手術□惡性腫瘤□中心靜脈置管□大手術(>45分鐘)□腹腔鏡手術(>45分鐘)□石膏固定(<1月)□限制性臥床(>72小時)3分□年齡≥75（歲）□DVT/PE病史□血栓家族史□因子Leiden突變□凝血酶原20210A突變□狼瘡樣抗凝物質□高半胱氨酸血癥□肝素引起的血小板減少癥□抗心磷脂抗體升高□其他先天性或獲得性易栓癥5分□腦卒中(<1月)□多處創(chuàng)傷(<1月)□擇期關節(jié)置換術(<1月)□髖部、骨盆或下肢骨折□急性脊髓損傷(癱瘓)(<1月)趙玉沛,等.中華外科雜志.2016;54(5):321-327.GouldMK,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e227S-e277S.VTE風險分度Caprini評分未采取預防措施VTE發(fā)生率極低危0＜0.5%低危1～21.5%中危3～43.0%高?！?6.0%曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇Khorana血栓風險評估模型：

適用于門診腫瘤化療患者KhoranaAA,etal.Blood.2008;111(10):4902-7.MandalàM,etal.AnnOncol.2011;22Suppl6:vi85-92.LymanGH,etal.JClinOncol.2013;31(17):2189-204.KhoranaAA,etal.JThrombHaemost.2014;12(11):1928-31.NCCNGuidelines:Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease.2015馬軍,等.中國實用內科雜志.2015.35(11):907-920.ESMO指南推薦Khorana模型用于評估門診腫瘤患者VTE風險2011年ISTH采用Khorana模型評估門診腫瘤患者VTE風險并指導VTE預防策略2014年NCCN和CSCO均推薦采用Khorana模型評估腫瘤相關VTE風險2015年2008年Khorana博士及同事共同設計，評估門診化療患者VTE風險ASCO推薦修改的Khorana模型用于門診化療相關VTE風險評估2013年ASCO修訂的Khorana模型患者特征分值腫瘤部位：極高危：胃，胰腺，原發(fā)性腦腫瘤2高危：肺，淋巴，婦科，膀胱，睪丸，腎腫瘤1化療前的血小板計數

≥350╳109/L1血紅蛋白水平＜10g/dL,或在使用紅細胞生長因子1化療前白細胞計數＞11╳109/L1BMI≥35kg/m21高危：≥3分；中危：1-2分；低危：0分Khorana模型患者特征分值腫瘤部位：極高危：胃，胰腺2高危：肺，淋巴，婦科，膀胱，睪丸1化療前的血小板計數

≥350╳109/L1血紅蛋白水平＜10g/dL,或在使用紅細胞生長因子1化療前白細胞計數＞11╳109/L1BMI≥35kg/m21高危：≥3分；中危：1-2分；低危：0分曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇內容腫瘤患者與VTE常用抗凝藥物的應用指南推薦抗凝藥物的發(fā)展：從多靶點向單靶點轉化普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT200220042008靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點抗凝藥香豆素類，肝素類曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇抗凝藥物作用的靶點X因子Xa因子II因子IIa因子纖維蛋白原纖維蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制劑低分子肝素普通肝素維生素K拮抗劑維生素K拮抗劑曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇常用抗凝藥物分類普通肝素低分子肝素維生素K口服抗凝劑非維生素K口服抗凝劑

肝素鈉肝素鈣達肝素依諾肝素那曲肝素華法林達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇13定義由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低（3000-7000）的肝素的總稱特點分子量小，組分相對均一，皮下注射吸收快，生物利用度幾乎達100%，Xa結合選擇性高（與肝素相比——三低：血小板減少癥、出血、骨質疏松發(fā)生率低）深靜脈血栓、不穩(wěn)定型心絞痛、進展型腦梗死應用低分子肝素曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇低分子肝素抗腫瘤的多重機制抑制惡性腫瘤的增殖誘導惡性腫瘤細胞的凋亡LMWH抑制腫瘤細胞起源的內皮細胞，抑制其細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）傳導途徑下游的磷酸化，干擾細胞的增殖抗腫瘤血管生成抑制腫瘤浸潤和轉移LMWH可顯著降低bcl-2/bcl-xL二聚體的抗凋亡活性，從而誘導腫瘤細胞的凋亡LMWH可以與b成纖維生長因子（bEGF）相互作用，發(fā)揮強大的抗血管生成作用LMWH可通過抑制乙酰肝素酶、抑制選擇素等機制抑制腫瘤的浸潤和轉移曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇15LMWH使用禁忌禁止肌肉注射0102030405未控制的高血壓對賦性劑過敏者出血性腦血管意外使用時曾發(fā)生過血小板減少癥曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇16藥理間接作用的香豆素類口服抗凝藥，抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用。藥動是一種消旋混合物，由兩種具有光學活性的同分異構體R型和S型等比例構成，通過消化道吸收，生物利用度高，主要腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量以原形式從尿排出，腎功能不全病人不需調整劑量。防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成與發(fā)展；心肌梗塞的輔助用藥應用華法林曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇藥動學藥效學起效慢需要監(jiān)測安全性不同人服用相同劑量時抗凝效果不一樣；即使同一個體，在不同時間階段，其效果也會有很大變化藥動學特點，造成其藥效學也隨時可以發(fā)生波動。抗凝效果約需要7天才能達到有效抗凝水平使用時必須監(jiān)測INR用不好會帶來安全隱患使用中存在的缺陷曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇18影響療效的因素藥物食物疾病曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇19增強療效阿司匹林、吲哚美辛、甲硝唑、苯海拉明、水楊酸類抗炎藥、西咪替丁、奧美拉唑減弱療效瀉藥、利福平、卡馬西平、維生素K、雌激素藥物曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇20長期接受華法林治療的患者對VitK敏感富含VitK的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類和十字花科類蔬菜（菠菜、白菜和菜花等）食物曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇21肝功能異常，凝血因子合成減少，華法林作用增強.疾病發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強（高代謝狀態(tài)使VitK依賴凝血因子分解代謝增加）腹瀉、嘔吐影響藥物吸收.曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇并發(fā)癥皮膚壞死出血華法林早期的促、凝作用，蛋白C、S的缺乏，皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管的廣泛血栓形成引起1.同時服用增強華法林抗凝效果的藥物；2.高齡，中風使，胃腸道疾病史；3患者認識不夠，條件不允許監(jiān)測INR。治療并發(fā)癥曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇23華法林使用禁忌明顯肝腎功能損害0102030405中重度高血壓凝血功能障礙伴有出血傾向活性性消化道潰瘍其它出血性疾病曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇24藥理是一種口服，具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，且不需要輔助因子以發(fā)揮活性。適應癥1.用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞（PE）的風險。3.用于具有一種或多種危險因素的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。15mg或20mg與食物同服。急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復發(fā)PE風險的劑量是20mg每日一次，用法用量利伐沙班曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇25不能整片吞服01服藥前利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。服藥后應當立即進食。將利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應避免在胃遠端給藥，因在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。服藥后應立即通過腸內營養(yǎng)方式給予食物。鼻胃管（NG）或胃飼管給藥02給藥選擇壓碎的利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達4小時。曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇26出血處理0102030405延遲下一次給藥時間，或者停藥機械壓迫手術止血血液制品（濃縮紅細胞或新鮮冷凍血漿凝血酶原復合物（PCC)曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇27過敏患者0102030405活動性出血凝血異常和有出血風險的肝損害孕婦及哺乳期婦女CrCl<15ml/min曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇利伐沙班使用禁忌內容腫瘤患者與VTE常用抗凝藥物的應用指南推薦曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥(VTE)預防及治療方案曲靖市第一人民醫(yī)院惠民澤世仁德濟滇標準化比值(INR)異常升高或出血時的處理34劑量調整體重123體重41.通常無需根據體重調整劑量。2.對長期治療患者，推薦體重≤50kg的給藥劑量降低為15mg1次/d。肝功能血小板CrCl30~47ml/min：前3周初始劑量15mg2次/d，3周后應進行獲益-風險評估。如出血風險超過VTE復發(fā)風險，必須考慮將劑量從20mg1次/d降低為15mg1次/d。CrCl<30ml/min：CrCl15~29ml/min：慎用利伐沙班，劑量推薦同中度腎損害；CrCl<15ml/min：不推薦使用利伐沙班；如果腎臟功能惡化至CrCl<15ml/min，均應停藥。用藥期間出現(xiàn)轉氨酶水平升高的患者應加以監(jiān)測并予保肝治療直至恢復正常。如果轉氨酶持續(xù)升高超過正常值3倍以上伴有膽紅素升高，建議減低劑量或停用血小板計數低于50×109/L者不推薦使用利伐沙班，血小板計數為(50~100)×109/L謹慎使用腎功能35華法林

轉換為利伐沙班

首先停止華法林，密切監(jiān)測INR，當INR≤2.0可開始利伐沙班給藥，此后無需監(jiān)測凝血指標。

利伐沙班轉為華法林應聯(lián)用華法林和利伐沙班，直至INR≥2.0可停用利伐沙班。華法林從標準劑量起始，隨后根據INR檢查結果調整華法林劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班（晚餐同服）與華法林（睡前服用）時，應在利伐沙班給藥24h后，即下一次利伐沙班給藥之前檢測INR。與靜脈/皮下注射抗凝藥物轉換對靜脈/皮下注射肝素治療患者，應于下次注射抗凝藥物時開始利伐沙班治療。如果接受利伐沙班給藥的患者需要轉換為注射用抗凝藥物，首劑注射抗凝藥物應于下次利伐沙班給藥時。

抗凝藥物之間的轉換2016ACCP指南：

371對于近端DVT或PE患者，推薦長期