中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝門(mén)部膽管癌癌診治指南與規(guī)范(討論稿)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝門(mén)部膽管癌診治指南(討論稿)CACAGuidelineforthediagnosisandtreatmentofPerihilarBileDuctTumors一、流行病學(xué)危險(xiǎn)因素1、已確定的危險(xiǎn)因素●麝貓后睪吸蟲(chóng)感染●原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。吸煙會(huì)增加PSC發(fā)生機(jī)會(huì)?！衲懙澜Y(jié)石●異常的膽管—胰管畸形●膽總管囊腫●二氧化釷暴露●肝硬變●丙型肝炎病毒(HCV)感染2、可能的危險(xiǎn)因素●華支睪吸蟲(chóng)感染●HIV感染●乙型肝炎病毒(HBV)感染●膽腸吻合術(shù)后的膽管炎癥●環(huán)境或職業(yè)毒素暴露●糖尿病二、病理分型1.1、大體類(lèi)型：分為三種不同的肉眼形態(tài)：硬化型，結(jié)節(jié)型，乳頭型?！裼不?，約占肝門(mén)部膽管癌的70％，表現(xiàn)為膽管壁環(huán)形增厚、纖維變性及結(jié)締組織增生?！窠Y(jié)節(jié)型，特點(diǎn)是突入膽管管腔的致密腫塊，往往伴隨有浸潤(rùn)型?！袢轭^型，占整個(gè)膽管癌患者的4％-5％，其特點(diǎn)是質(zhì)軟而易碎的病變組織占據(jù)膽管管腔?！窨傮w來(lái)說(shuō)乳頭型腫瘤預(yù)后好于結(jié)節(jié)-浸潤(rùn)型。即使處于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期乳頭型腫瘤，其預(yù)后也優(yōu)于結(jié)節(jié)-浸潤(rùn)型。1.2、顯微鏡下類(lèi)型：●膽管腺癌，為主要組織學(xué)類(lèi)型?！衿渌M織學(xué)類(lèi)型少見(jiàn)，包括：腸型透明細(xì)胞腺癌、粘液癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、小細(xì)胞癌未分化癌、乳頭狀癌、浸潤(rùn)性癌等?！窦?xì)胞分化程度、周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)、淋巴及微血管侵犯是影響肝門(mén)部膽管癌預(yù)后的主要顯微鏡下因素。三、診斷1、臨床癥狀●早期多無(wú)明顯臨床癥狀，一般有上腹部脹痛不適、乏力等?！裆细雇础ⅫS疸等。2、實(shí)驗(yàn)室診斷●肝功能?！裢扑]腫瘤標(biāo)志物CA19-9，約85%的患者CA19-9可升高。聯(lián)合CEA和CA125可提高其鑒別診斷率?！癯霈F(xiàn)梗阻性黃疸癥狀時(shí)，腫瘤標(biāo)志物CA19-9診斷特異性低。膽道引流減黃后CA19-9仍維持高值，提示膽管癌可能性增大。3、影像學(xué)診斷是目前最有價(jià)值的臨床診斷手段B超：●部分可見(jiàn)肝門(mén)部膽管占位。合并梗阻性黃疸時(shí)可見(jiàn)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，膽囊空虛，肝外膽管無(wú)擴(kuò)張?！駥?duì)明確腫瘤是否合并膽道結(jié)石、膽管囊狀擴(kuò)張等具有診斷價(jià)值?！裼捎谀懝馨┒酁榉ρc富血供的肝細(xì)胞癌不同，在彩色多普勒超聲檢查時(shí)表現(xiàn)為微弱的彩色信號(hào)?！駥?duì)腫瘤肝外轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值有限。CT●增強(qiáng)掃描●可以提供如腫瘤位置、大小、是否合并膽管擴(kuò)張和血管侵犯，以及有無(wú)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移等有利的診斷信息。在評(píng)價(jià)肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈受侵時(shí)的敏感性、特異性較高?！衲懝馨┲饕煞侄酁槔w維基質(zhì)，造影劑存留在腫瘤內(nèi)可能形成典型的延遲強(qiáng)化表現(xiàn)。MRI●對(duì)明確評(píng)估腫瘤侵犯肝實(shí)質(zhì)時(shí)和血管侵犯時(shí)診斷價(jià)值同CT檢查。●通過(guò)MRCP對(duì)了解膽道系統(tǒng)具有獨(dú)特的診斷價(jià)值。MRCP在評(píng)價(jià)浸潤(rùn)型膽管癌縱向生長(zhǎng)程度有獨(dú)特的價(jià)值?！馦RI成像結(jié)合MRI血管成像技術(shù)對(duì)于判斷腫瘤的血管侵犯可以取得與血管造影相似的效果。PET-CT●由于肝門(mén)部膽管癌轉(zhuǎn)移病理特點(diǎn)，正常大小的淋巴結(jié)可能已有轉(zhuǎn)移，而增大的淋巴結(jié)可能是炎性增生，PET-CT對(duì)于診斷晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移具有價(jià)值。DSA●不作為常規(guī)術(shù)前檢查、診斷手段?！裨谂袛嗄[瘤侵犯動(dòng)脈時(shí)DSA血管造影具有更高特異性。PTC/ERCP●有創(chuàng)性檢查手段，對(duì)肝門(mén)部膽管癌診斷價(jià)值高?！窀鶕?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，肝門(mén)部膽管癌Bismuth-CorletteIII、IV型PTC診斷價(jià)值優(yōu)于ERC及MRCP，而ERCP及MRCP的結(jié)果相似?！駥?duì)合并梗阻性黃疸患者，可作為術(shù)前引流減黃的措施。應(yīng)優(yōu)先選擇PTCD，既可實(shí)現(xiàn)外引流也可實(shí)現(xiàn)內(nèi)引流。●由于ERCP膽道內(nèi)支架引流導(dǎo)致膽道感染發(fā)生率較高，組織炎癥水腫不利于手術(shù)中行徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，建議不作為主要診斷手段。術(shù)前特殊準(zhǔn)備PTBD/ERCP膽道引流PTBD膽道引流：●擬行大部肝切除的梗阻性黃疸患者，術(shù)前需行膽道引流，首選PTBD，應(yīng)與手術(shù)醫(yī)師協(xié)商引流的策略和方式?！駥?duì)擬保留的肝葉選擇性行單側(cè)膽道引流。●存在肝內(nèi)多肝葉膽管炎時(shí)，當(dāng)單側(cè)PTBD引流后膽管炎無(wú)明顯緩解時(shí)需要行雙側(cè)膽道引流或多根引流?！穸?jí)膽管匯合部受侵犯的晚期患者，需多根膽道引流。●應(yīng)用PTBD或跨腫瘤的支架，導(dǎo)管頭部放入肝總管內(nèi)，可保留括約肌功能、防止發(fā)生反流性膽管炎。●盡量減少經(jīng)引流管膽道造影而發(fā)生膽管炎。●外引流的膽汁須經(jīng)鼻腸管或經(jīng)口重新輸入腸道，恢復(fù)膽鹽的腸肝循環(huán)。在肝切除術(shù)前和術(shù)后膽汁回輸對(duì)促進(jìn)肝再生及維護(hù)小腸屏障功能具有重要意義。ERCP膽道引流：●經(jīng)內(nèi)鏡下實(shí)施內(nèi)支架膽道引流，膽道感染發(fā)生率高，不利于術(shù)中行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)?！袷走x鼻膽管引流。如已經(jīng)內(nèi)鏡下放置膽道支架，需定期更換、防止堵塞，或改為鼻膽管引流。PVE●實(shí)踐已證明，術(shù)前行PVE的擴(kuò)大肝切除術(shù)后肝衰竭及死亡率的發(fā)生率較低?！馪VE前必須行擬保留肝葉的膽管引流，先行膽道引流使血總膽紅素水平降至150umo/L以下后實(shí)施PVE，肝切除術(shù)應(yīng)在血總膽紅素降至85umol/L以下實(shí)施。如黃疸消退緩慢或有慢性肝疾病患者，推薦血總膽紅素降至85umol/L再行PVE，肝切除術(shù)推薦血總膽紅素降至50umol/L以下實(shí)施?！窭肅T3d體積測(cè)量技術(shù)，通過(guò)劃定肝段輪廓、肝葉段血管界限，計(jì)算全肝、FLR體積。測(cè)定時(shí)間：PVE前、PVE后2～4周。FLR體積測(cè)量方法包括1.直接FLR體積比：FLR體積/全肝體積(由于肝門(mén)部膽管癌瘤體較小，對(duì)全肝體積的影響可以忽略不計(jì))。2.標(biāo)準(zhǔn)化的FLR體積比：FLR/TELVTELV=-794.41＋1267.28×BSA●靛氰綠15分鐘潴留率（ICGR15）或清除率（ICGK）目前是評(píng)估FLR功能、確定肝切除范圍最通行的方法。PVE通常用于ICGR15至少在10％～20％的患者。PVE的適應(yīng)證：FLR體積＋肝功能適應(yīng)征1.ICGR1510～20%：FLR/TLV<50％2.ICGR15<10%：FLR/TLV<40%PVE的禁忌征：●絕對(duì)禁忌征1.腫瘤的廣泛轉(zhuǎn)移（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，F(xiàn)LR的多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，等無(wú)法達(dá)到根治性切除）2.明顯的門(mén)脈高壓癥（也為大部肝切除禁忌）3.靶門(mén)靜脈已受侵閉塞●相對(duì)禁忌征1.腫瘤擴(kuò)展到FLR（二期肝切除）2.區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移3.凝血紊亂4.腫瘤侵犯門(mén)靜脈5.腫瘤阻礙了安全的PVE路徑6.FLR膽道擴(kuò)張（需要預(yù)先膽道引流）7.輕度門(mén)脈高壓8.腎功能不全四、腫瘤分期●許多分期系統(tǒng)被推薦用于肝門(mén)部膽管癌的分期,但是到目前為止還沒(méi)有一個(gè)分期系統(tǒng)被廣泛接受?！衲壳拜^常用于肝門(mén)部膽管癌的有三個(gè)不同的分期：1.根據(jù)膽管受侵情況的大體的形態(tài)分期：Bismuth-Corlette分型，對(duì)患者的劃分只是基于膽道受侵犯的程度，而未考慮其他術(shù)前評(píng)價(jià)的重要元素，如血管的侵犯和肝葉萎縮。因此，不能用來(lái)評(píng)估切除的可能性；2.組織病理分期：美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的AJCC/UICCTNM分期，基于病理組織學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后評(píng)價(jià)局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況。分期主要有預(yù)后意義，但對(duì)切除的可能性的評(píng)估沒(méi)有幫助。日本膽道外科學(xué)會(huì)的JSBS分期，制訂原則過(guò)于復(fù)雜，限制了其在臨床實(shí)踐中的使用；3.根據(jù)腫瘤侵及膽管和血管情況的分期：Gazzaniga分期，增加了用血管受侵犯的程度來(lái)評(píng)價(jià)膽道受侵犯的程度，但其擴(kuò)散的評(píng)估形式在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值有限。MemorialSloanKettering癌癥中心的MSKCC分期，根據(jù)Bismuth-Corlette分型評(píng)價(jià)膽道受腫瘤浸潤(rùn)程度，增加了對(duì)血管的侵犯和肝萎縮的評(píng)價(jià)。Bismuth-Corlette分型I型

腫瘤源于膽管匯合部鄰近的膽管，未侵犯左右肝管II型

腫瘤源于膽管匯合部鄰近的膽管，擴(kuò)散至左右肝管IIIa型

腫瘤源于膽管匯合部，擴(kuò)散至右肝管達(dá)二級(jí)膽管IIIb型

腫瘤源于膽管匯合部，擴(kuò)散至左肝管達(dá)二級(jí)膽管IV型

腫瘤源于膽管匯合部，擴(kuò)散至雙側(cè)肝管達(dá)二級(jí)膽管

Gazzaniga分期I期

膽管腫瘤僅為腔內(nèi)擴(kuò)散，從膽管匯合部向遠(yuǎn)端擴(kuò)散的距離大于2cmII期

腫瘤腔內(nèi)擴(kuò)散的情況與I期類(lèi)似或伴有一側(cè)的葉間膽管和/或段間膽管分支的侵犯，且伴有單側(cè)葉的門(mén)靜脈侵犯III期

腔內(nèi)和腔外擴(kuò)散膽管腫瘤的近端擴(kuò)展到右側(cè)或左側(cè)的血管蒂且侵犯到對(duì)側(cè)血管蒂中的一個(gè)結(jié)構(gòu)IV期

膽管腫瘤的近端浸潤(rùn)到單側(cè)或雙側(cè)的葉間膽管伴有雙側(cè)門(mén)靜脈的浸潤(rùn)或梗阻并擴(kuò)散到肝葉或段的分支MSKCC分期T1

腫瘤侵及膽管匯合部±單側(cè)擴(kuò)散到二級(jí)膽管T2

腫瘤侵犯膽管匯合部±單側(cè)擴(kuò)散到二級(jí)膽管及同側(cè)的門(mén)靜脈受侵±同側(cè)肝葉萎縮T3

腫瘤侵犯膽管匯合部±雙側(cè)擴(kuò)散到二級(jí)膽管,單側(cè)擴(kuò)散到二級(jí)膽管伴對(duì)側(cè)門(mén)靜脈侵犯,單側(cè)擴(kuò)散到二級(jí)膽管伴對(duì)側(cè)肝萎縮,或侵及門(mén)靜脈主干肝門(mén)部膽管癌的TNM分期（UICC/AJCC）按規(guī)定獲得T、N和M分期，然后再細(xì)分為各期。1、腫瘤分期（T分期）基于腫瘤數(shù)目、血管侵犯、及腫瘤肝外直接侵犯等三個(gè)主要因素。●TX原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估●T0無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)●Tis原位癌●T1腫瘤生長(zhǎng)局限于膽管壁內(nèi)，侵及管壁肌層及纖維組織層●T2a腫瘤生長(zhǎng)超出膽管壁侵及周?chē)窘M織●T2b腫瘤侵及鄰近肝實(shí)質(zhì)●T3腫瘤侵犯單側(cè)門(mén)靜脈或肝動(dòng)脈分支●T4腫瘤侵犯門(mén)靜脈主干或雙側(cè)門(mén)靜脈分支；或侵犯肝固有動(dòng)脈；或侵犯雙側(cè)二級(jí)膽管分支；或侵犯單側(cè)二級(jí)膽管分支及對(duì)側(cè)門(mén)靜脈或肝動(dòng)脈分支2、淋巴分期（N分期）基于存在或無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。區(qū)域淋巴結(jié)包括：位于肝門(mén)、沿膽囊管、沿膽總管、沿門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈的淋巴結(jié)?！馧X，區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估●N0，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性●N1，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性●N2,腹腔干旁、下腔靜脈旁、腸系膜上動(dòng)脈旁，和/或腹腔動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移（M分期）●M0，無(wú)遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移●M1，存在其它器官轉(zhuǎn)移4、結(jié)合T、N和M分期,UICC/AJCC分期系統(tǒng)將肝門(mén)部膽管癌分為五期七等（第7版）表UICC/AJCC肝門(mén)部膽管癌TNM分期（第7版）分期

腫瘤

淋巴結(jié)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

0期

Tis

N0

M0Ⅰ期

T1

N0

M0

Ⅱ期

T2a-b

N0

M0ⅢA期

T3

N0

M0ⅢB期

T1-3

N1

MOⅣA期

T4

N0-1

M0ⅣB期

T1-4

N2

M0T1-4

N1-2

M1五、治療1、可切除患者的手術(shù)治療

●是目前治療肝門(mén)部膽管癌最為積極、有效的手段，徹底清除所有癌組織為患者提供了唯一治愈和長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)?！駨?qiáng)調(diào)實(shí)施包括肝切緣等在內(nèi)的多切緣陰性的根治性手術(shù)。切除范圍應(yīng)包括：肝門(mén)部及胰腺上肝外膽管、區(qū)域淋巴結(jié)、肝臟的整塊切除。強(qiáng)烈提倡聯(lián)合切除肝尾狀葉。1.1、根治性切除的原則：●根據(jù)病變的主要部位（腫瘤沿膽管縱向擴(kuò)展情況），決定是否有聯(lián)合右或左肝葉切除的指征；●術(shù)前評(píng)估切除腫瘤必須有足夠體積、功能良好的殘余肝臟。殘余肝不得少于全肝體積的30％-40％?！窠馄市愿吻谐悄懝馨┦中g(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。R0切除腫瘤距切緣至少0.5-1.0cm。近端和遠(yuǎn)端膽管切緣要經(jīng)冰凍切片證實(shí)陰性；●腫瘤位于肝門(mén)部膽管匯合部（Bismuth-Ⅲa、Ⅲb型）時(shí)，如腫瘤未侵犯左側(cè)肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈時(shí)，由于左肝管較右肝管長(zhǎng)、且走行較直，術(shù)中膽管陰性切緣易保證，術(shù)后膽腸吻合較為便利，行右半肝切除更為有利。需要行肝右三葉切除時(shí)，術(shù)前可行門(mén)靜脈右支栓塞術(shù)（PVE）。●腫瘤侵犯到雙側(cè)二級(jí)膽管根部時(shí)（Bismuth-IV型），通常認(rèn)為無(wú)法切除。部分患者PVE后可實(shí)施左/右三葉的擴(kuò)大肝切除術(shù)。●毗鄰器官受腫瘤侵犯并不是手術(shù)切除的絕對(duì)禁忌征。如果腫瘤擴(kuò)散至胰腺內(nèi)膽管和/或胰頭、膽管周?chē)亩鄠€(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而無(wú)其它腫瘤轉(zhuǎn)移證據(jù)，可考慮行聯(lián)合胰腺切除術(shù)（肝胰十二指腸切除術(shù)，HPD）。●血管侵犯是預(yù)后的不利因素，但不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌癥，可聯(lián)合受侵的門(mén)靜脈/肝動(dòng)脈血管切除、重建。腫瘤對(duì)側(cè)門(mén)靜脈支閉塞，或雙側(cè)門(mén)靜脈支或肝動(dòng)脈均被腫瘤侵犯，是R0切除的禁忌征?！褚粋?cè)肝葉萎縮合并對(duì)側(cè)門(mén)靜脈支受侵或閉塞；一側(cè)肝葉萎縮伴有對(duì)側(cè)腫瘤擴(kuò)散至二級(jí)膽管根部；單側(cè)的腫瘤擴(kuò)散到二級(jí)膽管根部合并對(duì)側(cè)門(mén)靜脈支包繞或閉塞，均是R0切除的禁忌癥。●在術(shù)前或術(shù)中診斷有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（腹腔、肺、預(yù)切除的肝葉對(duì)側(cè)肝轉(zhuǎn)移等）是手術(shù)切除的絕對(duì)禁忌征?！駪?yīng)用腫瘤非接觸（no-touch）技術(shù)，以防止腫瘤播散；●由于存在腫瘤細(xì)胞播散的風(fēng)險(xiǎn)，避免術(shù)中開(kāi)放式的腫瘤活檢保持術(shù)野清潔，避免膽汁污染。1.1.2、腹腔淋巴結(jié)清掃：●推薦根據(jù)日本JSBS分期，將肝門(mén)部膽管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為三站：N1、N2和N3?！馧1：肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（12組），根據(jù)周?chē)年P(guān)系分為膽道旁（12b組），門(mén)靜脈后（12p組），肝固有動(dòng)脈旁（12a組）。●N2：胰腺后（13a組）和沿肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（8組）。●N3：腹主動(dòng)脈（16組），腹腔干（9組），腸系膜（14組）或胰前（17組）和胰腺后下（13b組）淋巴結(jié)?！窀伍T(mén)部膽管癌R0切除必須要同時(shí)進(jìn)行規(guī)范的區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍應(yīng)包括N1站及N2站淋巴結(jié)。1.1.3、單純肝外膽道切除：●適應(yīng)征僅限于Bismuth-Corlette

I、II型。●合并肝硬化或伴發(fā)其它嚴(yán)重的疾病，無(wú)法耐受肝切除手術(shù)的患者的手術(shù)選擇?！裥g(shù)中應(yīng)行快速冰凍病理證實(shí)膽管切緣陰性?！衲[瘤根治性差，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。1.1.4、肝移植：●既往臨床實(shí)踐及文獻(xiàn)報(bào)道表明，肝移植治療肝門(mén)部膽管癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間短、生存率低。近期有報(bào)道肝移植治療肝門(mén)部膽管癌較以往明顯改善（術(shù)后治愈率達(dá)85%），但目前肝移植治療肝門(mén)部膽管癌的大宗病例研究報(bào)道有限，在臨床實(shí)踐中的價(jià)值尚未達(dá)到廣泛共識(shí)。1.1.5、膽腸吻合：●通過(guò)一級(jí)或二級(jí)分支的膽管與Roux–en-Y空腸袢之間做吻合，重建膽道、消化道的連續(xù)性?！衲懝芮芯壍谋鶅銮衅Y(jié)果應(yīng)是陰性?！襁M(jìn)行肝斷面膽管成形。經(jīng)結(jié)腸后或結(jié)腸前膽腸Roux-en-Y吻合?！裎呛峡趦?nèi)應(yīng)擺放T管至術(shù)后6月以上，T管短臂置于主要膽管分支內(nèi)作為支撐管，以防止術(shù)后6月以?xún)?nèi)的膽腸吻合口炎性狹窄或腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致吻合口狹窄。2、不可切除及腫瘤轉(zhuǎn)移的患者的治療姑息性手術(shù)治療:●存在廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或伴有其它影響預(yù)后的不利因素如雙側(cè)肝內(nèi)二級(jí)膽管以上受腫瘤侵犯時(shí)，手術(shù)切除無(wú)法保證R0切除，因此并不推薦手術(shù)治療。膽道引流：●經(jīng)術(shù)前評(píng)估為腫瘤不可切除的患者，如有血總膽紅素﹥50umol/L，可考慮進(jìn)行膽道引流，至少對(duì)引流肝葉范圍較大的膽管支進(jìn)行引流。引