如何開展生物等效試驗市公開課一等獎百校聯(lián)賽特等獎?wù)n件

怎樣開展生物等效性試驗藥品質(zhì)量、GMP和生物等效性研究培訓(xùn)中國浙江嘉興11月5日－11月9日HenrikePotthast博士(h.potthast@bfarm.de)(WHO短期顧問)第1頁參考指南WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeability NovemberEU“NoteforGuidanceontheInvestigationof BioavailabilityandBioequivalence” CPMP/EWP/QWP/1401/98andrelatedguidancesanddocuments(/pdfs/human/ewp)FDA-GuidanceforIndustry:“BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts–GeneralConsiderations”(Oct.)CanadianGuidanceforIndustry:“ConductandAnalysisofBioavailabilityandBioequivalenceStudies–PartA:OralDosageFormulationsusedforsystemiceffects.”(1992)……….anrelated/others第2頁背景知識通用技術(shù)文件CTD5.3臨床研究匯報5.3.1生物藥劑學(xué)研究匯報（生物利用度和生物等效性：“制劑對藥品產(chǎn)生什么影響”）5.3.2.+5.3.3人體藥代動力學(xué)研究匯報（在患處和體內(nèi)：“機體對藥品產(chǎn)生了什么影響”）5.3.4人體藥效學(xué)研究匯報5.3.5有效性和安全性研究匯報第3頁背景知識藥品常經(jīng)過各種劑型來攝取。劑型能夠影響藥品生物利用度。藥品制劑存在差異能夠造成不一樣生物利用度。制劑差異效果尤其尤其適合用于口服劑型，這種效果能夠經(jīng)過吸收過程全部階段驗證。體外試驗?zāi)芴峁┯袃r值信息，不過這對于藥品生物利用度或臨床試驗不一定是一份可靠指南。不能假設(shè)相同劑型是含有治療等效性，除非治療等效性（生物等效性）已經(jīng)在人身上得到驗證。治療等效性不能簡單假設(shè)因為還沒有治療非等效報道。

(nachD.N.Wadeaus?DrugTreatment‘,GraemeS.Avery,1980,AdisPress,Sydney)第4頁定義生物利用度－活性成份從制劑中釋放和擴散，逐步被循環(huán)系統(tǒng)所利用（藥品特征）生物等效性－在要求接收范圍內(nèi)含有相等生物利用度。藥劑等效性

生物等效性生物等效性

治療等效值第5頁定義?“假如兩種藥品含有藥劑等效性或者藥品替換性，以及在相同摩爾劑量給藥之后兩種藥品生物利用度到達相同療效，那么它們是生物等效藥品。在有效性和安全性方面，本質(zhì)上是相同。”

（EU中BA和BE指南2.4節(jié)）Possiblesurrogateforfullclinical/toxicologicaldocumentation

第6頁定義生物等效性是指：藥學(xué)等效制劑或可替換藥品在一個特定試驗中、相同條件下、相同摩爾劑量給藥，其活性成份或者活性組成在藥品作用部位吸收和擴散程度無顯著性差異。FDAGuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesfororallyadministeredDrugProducts-GeneralConsiderationsMarchFDA工業(yè)指南：口服制劑生物利用度和生物等效性研究總則3月第7頁定義生物等效性主要是指制劑中活性成份含有相同釋放速度，以及接下來在體循環(huán)中含有一樣吸收。WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeabilityNovemberWHO關(guān)于多起源（仿制）藥品資料：怎樣建立可交換性注冊要求指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)11月第8頁定義假如藥品吸收部分劑量相同，人體就會對所吸收化合物有相同反應(yīng)。即使在疾病期間，這一觀點依然是一個有效依據(jù)。[Faassenetal.ClinPharmacokinet43()1117]藥品制劑會對藥品成份產(chǎn)生什么影響？第9頁怎樣計劃一個生物等效性試驗生物等效性試驗志愿者體內(nèi)比較作為“體內(nèi)溶出度模型”生物質(zhì)量控制比較藥品特征，以確保治療等效性第10頁倫理問題IEC/IRB:ICH定義醫(yī)學(xué)、科學(xué)及非科學(xué)領(lǐng)域組員組成獨立機構(gòu)職責(zé)是確保試驗中受試者權(quán)利、安全及福利得到保障。除了其它事情之外，要對試驗方案、修改方案以及受試者取得及證實知情同意書中包括試驗方法和資料進行評價、同意、并提供連續(xù)評定。獨立“風(fēng)險－收益”評定第11頁倫理問題ICHGCP組成要求最少有5名組員最少有一名組員主要研究領(lǐng)域是非科學(xué)領(lǐng)域最少有一名組員和試驗無關(guān)組員之間沒有利益沖突只有那些獨立于研究者和申辦者之外組員能夠?qū)υ囼炏嚓P(guān)問題進行評定第12頁倫理問題例：美國FDA關(guān)于IRB組成附加要求：多元化背景（種族、性別、文化、資歷）不是同一個性別能夠征用尤其教授意見，不過他們沒有投票權(quán)第13頁倫理問題所需文件方案（最少需要主要研究者簽署）患者知情同意書研究者手冊受試者招募過程（比如廣告）第14頁倫理問題研究者同意通知作為試驗匯報一部分及時書面同意試驗確認（標(biāo)題、方案號、版本、研究者、研究地點）明確全部要評定項目評定日期和地點試驗/試驗相關(guān)決定修改和異議原因最少提供信息會議日期評定文件（版本和日期）組員名單第15頁試驗方案第16頁試驗方案描述試驗?zāi)繕?biāo)、設(shè)計類型、研究方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析以及組織試驗文件通常能給出試驗背景和原理。

參考文件：ICHGCP指南第17頁試驗方案總說明/標(biāo)題頁題目方案號版本號/日期試驗委托人詳細信息姓名、地址、電話監(jiān)查員/醫(yī)療人員

職責(zé)！第18頁試驗方案總說明/標(biāo)題頁研究者詳細信息主要研究人、醫(yī)學(xué)管理人員其它試驗室/試驗機構(gòu)詳細資料

職責(zé)！第19頁試驗方案方案制訂研究職責(zé)定義組織、地點、人員和質(zhì)量管理規(guī)范（QMS）臨床階段（是否確保數(shù)據(jù)及時傳輸？）生物分析階段（是否確保數(shù)據(jù)及時傳輸？）數(shù)據(jù)統(tǒng)計和匯報（是否確保數(shù)據(jù)及時傳輸？）存檔第20頁制訂方案原料藥/制劑基本特征如：藥品動力學(xué)(半衰期，藥峰濃度，藥峰時間，藥品代謝，差異性等?…)粗略預(yù)計治療期和清洗期可行性(是否能夠交叉設(shè)計試驗?)第21頁制訂方案原料藥/制劑基本特征如：主要副作用(可為健康志愿者接收，伴隨用藥必要性，可接收相關(guān)反應(yīng)

(比如：嘔吐)，是否可為懷孕女性接收？）第22頁制訂方案原料藥/制劑基本特征如：生物學(xué)分析方法概念？足夠、能夠計量血漿濃度（最低檢測限LOQ）？比如：必要或可能情況下，服用一倍劑量以上藥品。第23頁制訂方案制劑有效性證實性文件成份體外溶出度依據(jù)GMP要求準(zhǔn)備每個志愿者服用研究用藥品協(xié)議中制劑詳細細節(jié)修改是必須(比如：藥品標(biāo)簽)第24頁制訂方案制劑批次數(shù)量試驗用批量?商業(yè)用批量?不能少于100000單位或一次工業(yè)生產(chǎn)批量10%(高于上述任何一個都能夠)第25頁制訂方案制劑分析靠近標(biāo)簽上所述關(guān)于研究用藥品成份上差異(受試制劑和參比制劑)最好不要大于5%第26頁受試者受試者選擇健康志愿者加入(“體內(nèi)模型”)合理入選和排除標(biāo)準(zhǔn)(方案和病例匯報表CRFs)全部口頭和書面信息以及知情同意書志愿者保險賠償?shù)?7頁受試者受試者選擇男性或者女性或者男女不限?“…主辦者可能希望既包含男性也包含女性…”(WHO)第28頁受試者受試者選擇女性要安全避孕(cave:是否能排除避孕藥品對試驗用藥品干擾？)志愿者表現(xiàn)型(cave:可能副作用，比如“弱代謝型”會造成退出試驗;變異性降低/注釋;強代謝型和弱代謝型均按照平行組設(shè)計分布)第29頁受試者受試者選擇志愿者說明;吸煙者,素食者,表型….志愿者健康情況檢驗(比如：心電圖,臨床血液化學(xué)，血壓…)志愿者數(shù)量取決于變異性;最少12名(EU:健康,18-55歲;FDA:男性或女性,>18歲)隨機性

受試者:為檢測藥品差異性必須使個體差異最??！第30頁受試者受試者數(shù)目經(jīng)過有效研究文件和初步研究結(jié)果得出個體差異，決定了受試者需要數(shù)目“低”差異性:~12–20名志愿者“高”差異性:~24–26名志愿者第31頁受試者受試者數(shù)目受試者數(shù)目取決于試驗配方和參考配方預(yù)期平均差；受試者數(shù)量計算見文件(EurJDrugMetabPharmacokinet30()41;JBiopharmStat13()529;StatMed18(1999)93…)受試者可能退出試驗考慮原因第32頁受試者受試者數(shù)目受試者數(shù)目取決于期望效果和能力水平受試者數(shù)量計算見文件(EurJDrugMetabPharmacokinet30()41;JBiopharmStat13()529;StatMed18(1999)93…)第33頁受試者受試者數(shù)目“參加到研究中受試者人數(shù)，必須依據(jù)已經(jīng)經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)來評定，依據(jù)對應(yīng)方法來計算(…)。新受試者人數(shù)也必須經(jīng)過研究草案中受試者人數(shù)計算方法證實有效。受試者最少12人。 WHO–workingdocumentonmultisource(generic)pharmaceuticalproducts(QAS/04.093)第34頁受試者受試者退出受試者必須恪守試驗要求…不過…受試者在任何階段退出受試!在協(xié)議中對受試退出詳細說明(包含原因,賠償政策,數(shù)據(jù)管理,后期隨訪…)伴隨治療藥品匯報第35頁受試者受試者退出受試者必須恪守試驗要求不過…依據(jù)藥品成份藥動學(xué)確定出嘔吐時間限，比如：假如志愿者在服藥后4小時內(nèi)嘔吐就必須退出。“提前確定!!”第36頁受試者交叉設(shè)計中隨機化 “拉丁方”/平衡/隨機同體對比!平行組設(shè)計重復(fù)設(shè)計志愿者第一階段第二階段1AB2BA………第37頁受試者其它比如.,平行組設(shè)計重復(fù)設(shè)計第38頁標(biāo)準(zhǔn)化操作藥品攝取過程服藥時間(斷食期或進食階段)口服液體體積服藥可追溯性cave:比如：顆粒機、干混懸劑等劑型!(見‘方法頁’)第39頁標(biāo)準(zhǔn)化操作禁食狀態(tài)，比如.給藥前最少10小時要限制受試者飲食最近一次進食~服藥前10小時不能服用食物和水~服藥前2小時給藥期間~服用比如150-200ml水少許標(biāo)準(zhǔn)化食物~服藥4h后第40頁標(biāo)準(zhǔn)化操作服用標(biāo)準(zhǔn)化食物和以液體(時間，組成，攝取量)禁止飲酒禁止花黃素攝入(咖啡*,茶,可樂,巧克力,口香糖,柚子….)標(biāo)準(zhǔn)化攝入方式限制體力活動…*cave:停頓服用可能會引發(fā)頭痛。第41頁標(biāo)準(zhǔn)化操作飲食情況要求服藥和用餐時間(服用標(biāo)準(zhǔn)餐前30分鐘服藥，餐前服用，餐后服用)高脂肪飲食會嚴重影響研究結(jié)果第42頁研究用樣品取樣樣品數(shù)量取樣次數(shù)(藥峰濃度!)取樣時間(推斷AUCmax.20%)洗脫期（不少于5個半衰期）

必須對此藥品成份基礎(chǔ)藥代特征有一定了解目標(biāo)，闡述藥品吸收。(seee.g.sect.3.1oftheEUguidance1401/98)第43頁研究用樣品采樣次數(shù)采樣3-4次，描述藥品吸收藥鋒濃度附近取樣3次采樣3-4次，描述藥品排泄

最小值！第44頁研究用樣品采樣次數(shù)采樣數(shù)足以覆蓋最少全部藥時曲線(AUC)面積80%.通常12-18個樣本(最少)

第45頁研究用樣品第46頁研究用樣品第47頁研究用樣品維拉帕米;生物等效性研究;Govi-Verlag1989第48頁特殊情況在截尾篩選方案里，最大血藥濃度受到取樣點影響?；诋悷熾潞瓦拎乎０犯呷芙庑浴⒏邼B透性分子，他們能夠很快被吸收。最高血藥濃度需要仔細計算。藥時曲線下面積是不受取樣點影響主要參數(shù)。[Panchagnulaetal.,PharmacolRes48()383]第49頁特殊情況Panchagnulaetal.,PharmacolRes48()383第50頁特殊情況Panchagnulaetal.,PharmacolRes48()383第51頁特殊情況使用斯皮爾曼相關(guān)分析方法分析Cmax,AUCtandAUCinf這些藥品動力學(xué)參數(shù)…結(jié)果顯示11個采樣點，分別在0,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,and8h,足夠證實異煙肼，利福平，等藥品相對生物利用度和生物等效性，不過列表中6個點，用來檢測抗結(jié)核藥固定劑量復(fù)合劑生物利用度和生物等效性是不夠可靠。 [Gabrielsetal.,IntJTubercLungDis11()181]

第52頁研究