腫瘤精準(zhǔn)治療中的困惑

腫瘤精準(zhǔn)治療中的困惑腫瘤異質(zhì)性：克隆選擇學(xué)說腫瘤異質(zhì)性：治療壓力下的克隆進(jìn)化選擇Nature

Medicine

20,

342–344

(2014)乳腺癌中HER2變異存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性n

乳腺癌中，HER2異質(zhì)性過表達(dá)肺癌中ALK變異存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性JCO,

2015乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因低豐度擴(kuò)增指導(dǎo)臨床實(shí)踐N9831臨床試驗(yàn)推動(dòng)低豐度HER2（10-20%表達(dá)比例）表達(dá)患者納入HER2治療范疇J

Clin

Oncol.

2013

Nov

1;31(31):3997-4013乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因低豐度表達(dá)指導(dǎo)臨床實(shí)踐2010年ASCO/CAP

乳腺癌ER檢測(cè)指南ASCO/CAP指南建議≧1%的細(xì)胞檢測(cè)到ER時(shí)，即為陽性。J

Clin

Oncol.

2010

Jun

1;28(16):2784-95.肺癌患者EGFR變異低豐度攜帶者預(yù)后更差n

部分低豐度驅(qū)動(dòng)基因攜帶者仍然擁有良好的TKI應(yīng)答效果J

Clin

Oncol.

2011，Vol29EGFR突變低豐度攜帶者TKI治療呈現(xiàn)PRAnnals

of

Oncology

25:

1948–1953,

2014低豐度驅(qū)動(dòng)變異的臨床策略思考……“低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異”攜帶者的應(yīng)答可能性n

低豐度變異的精準(zhǔn)診斷n

變異進(jìn)化中的角色n

低豐度與免疫微環(huán)境的相互作用“低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異”攜帶者的應(yīng)答可能性n

變異豐度精準(zhǔn)診斷的挑戰(zhàn)穿刺樣本的不均一導(dǎo)致正常細(xì)胞基因組DNA的干擾腫瘤多倍體和基因組拷貝數(shù)變化導(dǎo)致測(cè)序深度不合格導(dǎo)致Nature

Review

Cancer

2016，Vol

16組織穿刺帶來的“假性”低豐度變異n

基因變異分布存在異質(zhì)性n

異質(zhì)性分布存在散發(fā)和集中分布兩種方式組織穿刺帶來的“假性”低豐度變異n

驅(qū)動(dòng)基因變異在原發(fā)灶中的MAF低，在轉(zhuǎn)移灶MAF高；n

當(dāng)在原發(fā)灶穿刺中測(cè)到低豐度EGFR變異時(shí)，可能患者轉(zhuǎn)移灶中存在高豐度變異，用藥后可緩解臨床癥狀Nature.

2015Apr

16;520(7547):353-7“低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異”攜帶者的應(yīng)答可能性n

變異豐度精準(zhǔn)診斷的挑戰(zhàn)穿刺樣本的不均一導(dǎo)致正常細(xì)胞基因組DNA的干擾腫瘤多倍體和基因組拷貝數(shù)變化導(dǎo)致測(cè)序深度不合格導(dǎo)致Nature

Review

Cancer

2016，Vol

16MAF=腫瘤細(xì)胞中突變/“腫瘤細(xì)胞中非突變+突變”n

點(diǎn)突變類型基因變異豐度需考慮非腫瘤細(xì)胞DNA的干擾常規(guī)NGS或者PCR所報(bào)告的SNV變異豐度只反映了突變?cè)谡麄€(gè)腫瘤組織中的比例Nat

Rev

Cancer.

2016Apr

26;16(5):319-29.“低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異”攜帶者的應(yīng)答可能性n

錯(cuò)誤判斷低豐度穿刺樣本的不均一導(dǎo)致正常細(xì)胞基因組DNA的干擾腫瘤多倍體和基因組拷貝數(shù)變化導(dǎo)致測(cè)序深度不合格導(dǎo)致Nature

Review

Cancer

2016，Vol

16多倍體和拷貝數(shù)變異校正影響SNV豐度計(jì)算Cell

Reports，2014，1740多倍體和拷貝數(shù)變異校正影響SNV豐度計(jì)算SNP校正拷貝數(shù)校正后的SNV豐度Cell

Reports，2014，1740Cell

Reports，2014，1740綜合腫瘤細(xì)胞含量（CCF）和多倍體因素可精準(zhǔn)計(jì)算變異豐度CCFAndrew

et

al,

Nature

methods,2014“低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異”攜帶者的應(yīng)答可能性n

錯(cuò)誤判斷低豐度穿刺樣本的不均一導(dǎo)致正常細(xì)胞基因組DNA的干擾腫瘤多倍體和基因組拷貝數(shù)變化導(dǎo)致測(cè)序深度不合格導(dǎo)致Nature

Review

Cancer

2016，Vol

16超深度測(cè)序揭示腫瘤內(nèi)異質(zhì)性降低Science.

2014

Oct

10;346(6206):256-9超深度測(cè)序揭示腫瘤內(nèi)異質(zhì)性降低n

800x測(cè)序深度相對(duì)于200x測(cè)序深度，亞克?。≒rivate

Mutation）比例降低Science.

2014

Oct

10;346(6206):256-9“低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異”攜帶者的應(yīng)答可能性n

低豐度變異的精準(zhǔn)診斷n

變異進(jìn)化中的角色n

低豐度與免疫的相互作用晚期亞克隆變異可擁有生長優(yōu)勢(shì)n

達(dá)爾文亞克隆進(jìn)化模型特征：?

腫瘤生長過程中克隆出現(xiàn)存在先后順序；?

不同的克隆之間存在競(jìng)爭，后出現(xiàn)的克隆比先出現(xiàn)的克隆更具生長優(yōu)勢(shì)，不斷清除前期克隆（Clonalsweep)；?

克隆選擇生長后會(huì)形成亞克隆突變，此類亞克隆具備強(qiáng)生長優(yōu)勢(shì)；Trends

in

Cancer,2015

Dec:1(4):231-241生長優(yōu)勢(shì)型亞克隆變異對(duì)藥物敏感性的影響n

低豐度亞克隆在被診斷時(shí)，如果判斷為正處于生長優(yōu)勢(shì)狀態(tài)：?

術(shù)后患者如果出現(xiàn)殘留的該類亞克隆突變，可獲得促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)的能力，患者快速復(fù)發(fā)；?

晚期患者如果出現(xiàn)該類生長優(yōu)勢(shì)亞克隆，用藥可減緩腫瘤進(jìn)展；Trends

in

Cancer

2016

May

2(5),263-276具備生長優(yōu)勢(shì)的亞克隆可主導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)n

復(fù)發(fā)腫瘤克隆來自原發(fā)腫瘤的亞克隆獲得新的耐藥突變產(chǎn)生n

復(fù)發(fā)腫瘤克隆來自原發(fā)腫瘤的主克隆獲得新的耐藥突變產(chǎn)生Ding,Nature,2012具備生長優(yōu)勢(shì)的亞克隆主導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)，患者預(yù)后更差n

亞克隆攜帶者，其預(yù)后更差Dan

et

al,Cell,2013在肺癌中，EGFR突變，可能是這樣占據(jù)主導(dǎo)地位的亞克隆，因此，即使是含量少，影響也很大。腫瘤異質(zhì)性的樹干樹枝模型肺癌中，EGFR突變是樹干突變？Sci

Transl

Med.2012Mar28;4(127):127ps10.“腫瘤干細(xì)胞樣”中的亞克隆變異具備主導(dǎo)生長優(yōu)勢(shì)低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異攜帶者的應(yīng)答可能性n

低豐度變異的精準(zhǔn)診斷n

變異進(jìn)化中的角色n

低豐度與免疫微環(huán)境的相互作用腫瘤免疫：MHC、PD-L1/PD1、IFN-γ驅(qū)動(dòng)基因變異調(diào)控MHC，抑制腫瘤免疫n

EGFR調(diào)控MHC分子表達(dá)n

TKI治療可抑制生長優(yōu)勢(shì)型亞克隆，通過激活腫瘤免疫，放大腫瘤殺傷效果Clinical

Cancer

Research，2011驅(qū)動(dòng)基因變異調(diào)控MHC，抑制腫瘤免疫Clinical

Cancer

Research，2011EGFR變異上調(diào)PD-L1，抑制腫瘤免疫n

EGFR突變上調(diào)PD-L1的表達(dá)；n

TKIs治療，抑制生長優(yōu)勢(shì)型亞克隆，通過抑制PD-L1/PD1通路，激活腫瘤免疫，放大腫瘤殺傷效果Cancer

Discovery，2013低豐度驅(qū)動(dòng)基因變異的臨床治療策略和思考思考策略穿刺帶來的“假低豐度”>2-3條穿刺“原發(fā)-轉(zhuǎn)移灶”差異帶來的“假低豐度”

關(guān)注轉(zhuǎn)移灶驅(qū)動(dòng)基因豐度分布低豐度變異的精準(zhǔn)診斷非腫瘤細(xì)胞和非整倍體帶來的干擾通過算法達(dá)到精準(zhǔn)計(jì)算測(cè)序深度不足帶來的“假異質(zhì)性