苯磺酸瑞馬唑侖臨床應(yīng)用專家指導意見

苯磺酸瑞馬唑侖臨床應(yīng)用專家指導意見概述1966年，第一代苯二氮?類藥物地西泮作為靜脈麻醉劑首次用于麻醉誘導[1]

。1978年，Reves等[2]首次報道了咪達唑侖在麻醉誘導中的應(yīng)用。與地西泮相比,咪達唑侖水溶性更高，無注射痛，起效更快，對呼吸和循環(huán)影響的副作用更小[2-3]

。然而咪達唑侖鎮(zhèn)靜持續(xù)時間較長[4]

,在采用氟馬西尼拮抗以加快患者恢復(fù)后，與丙泊酚麻醉相比仍不理想[5-6]

。瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮?類藥物。多項meta分析結(jié)果顯示，瑞馬唑侖具有起效快、代謝快、持續(xù)輸注半衰期短且恒定、不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點[7-9]。概述用于診療性操作鎮(zhèn)靜時，瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜效能高于咪達唑侖，但低于丙泊酚。與咪達唑侖相比，瑞馬唑侖低血壓發(fā)生率更低；與丙泊酚相比，瑞馬唑侖低血壓和低氧血癥的發(fā)生率更低。目前瑞馬唑侖在中國、日本和韓國已批準用于全身麻醉的誘導和維持，在中國、美國、歐盟、英國已批準用于胃腸鏡、纖維支氣管鏡等診療性操作的鎮(zhèn)靜或麻醉，在比利時批準用于ICU新型冠狀病毒感染患者機械通氣鎮(zhèn)靜的同情用藥[10]。概述根據(jù)酸根不同，注射用瑞馬唑侖有苯磺酸瑞馬唑侖和甲苯磺酸瑞馬唑侖。本指導意見中相關(guān)資料均來自苯磺酸瑞馬唑侖藥理學1、藥理學機制瑞馬唑侖是一種基于酯基的苯二氮?類藥物，其機制是通過特異性作用于GABAA受體，增強GABAA受體活性，選擇性促使細胞外氯離子進入細胞內(nèi)，導致細胞膜靜息電位增大產(chǎn)生超極化，興奮性下降，從而抑制神經(jīng)元電活動，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[11]

。瑞馬唑侖對GABAA受體中與苯二氮?類有關(guān)的4個主要亞型(

α1

、α２

、α３

、α５)均呈正調(diào)節(jié)效應(yīng)，在這方面與咪達唑侖非常相似。藥理學電生理學研究表明瑞馬唑侖對GABAA受體

α1亞型效應(yīng)稍強(EC50

0.36μmol/L)

[12]，而

α1亞型與苯二氮?類藥物的鎮(zhèn)靜、順行性遺忘和抗驚厥作用相關(guān)。苯二氮?類受體拮抗劑氟馬西尼可拮抗瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜作用[13]

。瑞馬唑侖的羧酸代謝產(chǎn)物CNS7054對GABAA受體的苯二氮?位點親和力下降300～400倍，而且在非靶點受體也沒有表現(xiàn)出明顯的活性[14]。瑞馬唑侖和瑞芬太尼之間存在較強的協(xié)同作用。此外，瑞馬唑侖對惡性高熱相關(guān)的RYR1受體沒有激活效應(yīng)，誘發(fā)惡性高熱的風險較低[15]。藥理學2、藥代動力學瑞馬唑侖單次給藥后約1～3min起效，作用消退時間為6.8～9.9min[12]。血漿蛋白結(jié)合率為90%左右，主要與人血清白蛋白可逆性結(jié)合。臨床麻醉常用藥物（丙泊酚、異氟烷、七氟烷、硫戊巴比妥、瑞芬太尼、羅庫溴銨、琥珀酰膽堿）對瑞馬唑侖的血漿蛋白結(jié)合率無明顯影響[16]。瑞馬唑侖可被快速清除，分布容積為1.0～1.7L/kg，清除率為1.6L·kg-1·h

-1

[16]

，半衰期為(0.75±0.15)h[12]

。瑞馬唑侖單次遞增劑量和持續(xù)輸注試驗表明其具有線性藥代動力學、高清除率和較短半衰期[17-18]

。以1mg·kg-1·h

-1速率持續(xù)輸注2h后消除半衰期略有延長[16]

。藥理學瑞馬唑侖的化學結(jié)構(gòu)是在咪達唑侖的苯二氮?母環(huán)上引入了可以代謝的丙酸甲酯側(cè)鏈，其代謝途徑與瑞芬太尼類似，主要通過組織酯酶(以羧酸酯酶1為主)分解成無活性的羧酸代謝產(chǎn)物CNS

7054[12]

。單次給藥后以原型經(jīng)尿排出率為0.01％，羧酸代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出率為70.8％～89.1％[16]

。酒精為羧酸酯酶1抑制劑，可劑量依賴性地使瑞馬唑侖峰濃度增加1.2～2.1倍[12]

。CNS7054與瑞馬唑侖的藥代動力學在研究劑量范圍內(nèi)都是線性改變。但與瑞馬唑侖相比，其分布體積小，平均停留時間更長，清除速度更慢[19]

。藥理學Sneyd等[20]采用PK/PD軟件模擬了咪達唑侖、瑞馬唑侖、丙泊酚和瑞芬太尼的血漿藥物濃度隨時間變化的時量相關(guān)半衰期(圖2)，其中瑞馬唑侖靜脈輸注的時量相關(guān)半衰期受輸注時間影響較小。藥理學3、藥效動力學動物(大鼠)實驗表明，瑞馬唑侖的治療指數(shù)為23，約為丙泊酚的4～5倍。其鎮(zhèn)靜作用可被氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn)[21]。瑞馬唑侖單次注射后最大觀測濃度不受肝/腎損傷影響[22]

，然而肝/腎損傷患者瑞馬唑侖的藥效學證據(jù)仍有限。雖然觀察到瑞馬唑侖致意識消失時間、人群藥代動力學、時間依賴清除率在不同年齡、種族、性別、肥胖狀態(tài)、體質(zhì)量和ASA分級患者中存在一定差異，但協(xié)變量分析表明大多數(shù)患者不需要進行明顯的劑量調(diào)整[23-25]。藥理學用藥期間需特別關(guān)注的不良反應(yīng)主要是血壓降低和呼吸抑制。血壓降低：在內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜或麻醉的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，瑞馬唑侖各組血壓降低發(fā)生率為0～30％

[26-31]。用于全麻誘導和維持時，瑞馬唑侖給藥后低血壓發(fā)生率呈劑量依賴性增高[32-33]。因此，使用瑞馬唑侖期間應(yīng)注意監(jiān)測血壓；如發(fā)生低血壓，可根據(jù)臨床實際情況給予升壓藥物。呼吸抑制：在內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜或麻醉的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，瑞馬唑侖各組呼吸抑制發(fā)生率為1.1％～4％

[26-28]。使用瑞馬唑侖時應(yīng)注意監(jiān)測呼吸。通常采用常規(guī)處理措施(如抬下頜等)后呼吸抑制可在短時間內(nèi)緩解。臨床應(yīng)用

1、消化內(nèi)鏡檢查的鎮(zhèn)靜或麻醉瑞馬唑侖可以安全有效地用于消化內(nèi)鏡檢查、診斷和治療[31]

。兩項瑞馬唑侖用于上消化道內(nèi)鏡檢查的Ⅱ期研究顯示，不復(fù)合使用鎮(zhèn)痛藥物時，0.10、0.15、0.20mg/kg瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜成功率分別為32％、56％和64％，而0.075mg∕kg咪達唑侖鎮(zhèn)靜成功率為44％；復(fù)合使用芬太尼時鎮(zhèn)靜成功率更高，瑞馬唑侖組＞92％、咪達唑侖組＞75％[8-9]。最近一項瑞馬唑侖用于胃鏡檢查的研究顯示，相較于丙泊酚1.5mg/kg復(fù)合阿芬太尼10

μg/kg，瑞馬唑侖0.2mg/kg復(fù)合阿芬太尼10

μg/kg低血壓發(fā)生率更低，患者滿意度更高[34]

。臨床應(yīng)用

一項瑞馬唑侖用于結(jié)腸鏡檢查的Ⅲ期研究中，先靜脈注射芬太尼50～75

μg，瑞馬唑侖初始劑量為5mg，根據(jù)需要每次追加2.5mg，結(jié)果顯示與咪達唑侖相比，瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜成功率更高(91.3％vs.25.2％)，起效和恢復(fù)更迅速，低血壓發(fā)生率更低[27]

。在另一項瑞馬唑侖用于結(jié)腸鏡檢查的Ⅲ期臨床研究中，瑞馬唑侖與丙泊酚相比鎮(zhèn)靜成功率相當，但不良反應(yīng)發(fā)生率降低(67.8％vs．84.2％)，包括低氧飽和度(呼吸空氣時血氧飽和度低于90％)及低血壓發(fā)生率明顯降低(分別為1.1％vs.6.7％和10.6％vs.29.2％)

[35]

。臨床應(yīng)用

在一項瑞馬唑侖用于結(jié)腸鏡息肉切除術(shù)的研究中，瑞馬唑侖組初始劑量分別為0.10、0.15、0.20mg/kg，丙泊酚組初始劑量為2mg/kg，均復(fù)合阿芬太尼10μg/kg，結(jié)果顯示，3個瑞馬唑侖劑量組鎮(zhèn)靜成功率均非劣效于丙泊酚組；但瑞馬唑侖組蘇醒時間及PACU停留時間較短，低血壓發(fā)生率較低[36]

。目前臨床推薦瑞馬唑侖初始劑量為0.15～0.20mg/kg，同時復(fù)合阿片類藥物如阿芬太尼5～7μg/kg、舒芬太尼0.1μg/kg或芬太尼1μg/kg，以保證鎮(zhèn)靜成功率。也有研究表明，由于瑞馬唑侖的線性藥代動力學特點，體質(zhì)量60～100kg的患者，按固定劑量給藥與按體質(zhì)量給藥無明顯差異[19]。若手術(shù)結(jié)束10min后改良警覺/鎮(zhèn)靜評分(MOAA/S評分，5分為正常反應(yīng)，0分為完全無反應(yīng))仍未恢復(fù)到5分，可給予氟馬西尼拮抗。臨床應(yīng)用

2、支氣管鏡檢查的鎮(zhèn)靜或麻醉：常規(guī)表面麻醉。另外，可根據(jù)患者本身情況以及氣管鏡診療操作的目的，選擇合適的鎮(zhèn)靜或麻醉方案。(1)輕中度鎮(zhèn)靜(MOAA/S評分4或3分)表面麻醉可降低支氣管鏡檢查的應(yīng)激反應(yīng)，但仍有部分患者因緊張、恐懼而出現(xiàn)窒息、呼吸困難等。此時給予鎮(zhèn)靜及適量鎮(zhèn)痛藥物，使患者處于輕中度鎮(zhèn)靜水平并保留自主呼吸，適用于患者耐受能力較好且操作簡單的支氣管鏡診療。瑞馬唑侖復(fù)合阿芬太尼可滿足鎮(zhèn)靜要求。65歲以下成年患者，靜脈注射瑞馬唑侖初始劑量0.075～0.150mg/kg可達到輕中度鎮(zhèn)靜，操作時間長時可每次追加瑞馬唑侖0.05mg/kg；65歲及以上患者可酌情減量。復(fù)合阿芬太尼時，可分次靜脈注射阿芬太尼0.01～0.02mg/kg。臨床應(yīng)用

(2)深度鎮(zhèn)靜或靜脈麻醉(MOAA/S評分≤2分)在表面麻醉基礎(chǔ)上給予深度鎮(zhèn)靜或靜脈麻醉，適用于耐受性較差的患者。推薦先靜脈注射阿芬太尼0.01～0.02mg/kg；30s后靜脈注射瑞馬唑侖，誘導劑量為0.20～0.25mg/kg，維持期靜脈輸注速率為0.2～0.5mg·kg-1·h

-1，直至診療結(jié)束。可復(fù)合靜脈泵注瑞芬太尼。根據(jù)患者及內(nèi)鏡操作情況做適當調(diào)整，并密切監(jiān)護呼吸、血氧飽和度等生命體征，必要時可以置入喉罩等輔助呼吸。臨床應(yīng)用

在一項瑞馬唑侖用于纖維支氣管鏡檢查的Ⅲ期研究中，誘導期初始劑量瑞馬唑侖0.2mg/kg、丙泊酚2mg/kg，維持期追加劑量瑞馬唑侖0.1mg/kg、丙泊酚0.75mg/kg，術(shù)中輔以表面麻醉和芬太尼(總劑量不超過200

μg)。結(jié)果顯示，瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜成功率非劣效于丙泊酚(均為99.4％)，瑞馬唑侖組麻醉恢復(fù)時間(中位數(shù)：17.6minvs．12.8min)和總恢復(fù)時間(中位數(shù)：19.5minvs．14.5min)略長于丙泊酚組，但低血壓(13.5％vs．29.7％)、需要治療的低血壓(1.9％vs．7.7％)和注射痛(0.6％vs．16.8％)發(fā)生率明顯低于丙泊酚組[25]。臨床應(yīng)用

3、全身麻醉的誘導和維持(1)麻醉誘導瑞馬唑侖用于全身麻醉誘導的作用與丙泊酚相當，但意識消失的速度稍慢。在一項日本Ⅲ期臨床研究中，2個瑞馬唑侖劑量組分別以6mg·kg-1·h-1和12mg·kg-1·h-1輸注速率進行麻醉誘導，患者意識消失的平均時間分別為102、89s，所需藥物的平均劑量分別為0.17、0.29mg/kg[33]。在國內(nèi)Ⅲ期臨床研究中(未發(fā)表資料)，瑞馬唑侖組以6mg·kg-1

·h-1

輸注速度進行麻醉誘導，患者意識消失平均時間為96s，所需藥物平均劑量為0.16mg/kg，患者意識消失時間瑞馬唑侖組亦長于丙泊酚組(以120mg·kg-1

·h-1

的速率輸注，平均意識消失時間66s)。臨床應(yīng)用

Chae等[37]的研究觀察了瑞馬唑侖單次靜脈注射的藥效學特點，患者意識消失的ED50和ED95分別為0.11、0.19mg/kg，發(fā)生呼吸抑制的ED50和ED95分別為0.14、0.27mg/kg。隨著年齡增長，瑞馬唑侖致意識消失和呼吸抑制的ED95均明顯下降，小于40歲、40～80歲和大于80歲患者的瑞馬唑侖最佳麻醉誘導劑量范圍分別為0.25～0.33mg/kg、0.19～0.25mg/kg和0.14～0.19mg/kg。除了瑞馬唑侖劑量和患者年齡外，麻醉誘導時意識消失時間還與體質(zhì)量指數(shù)和復(fù)合阿片類藥物的給藥時間有關(guān)。體質(zhì)量指數(shù)大、阿片類藥物給藥時間長者意識消失時間短[23]。臨床應(yīng)用

(2)麻醉維持瑞馬唑侖可有效用于全身麻醉維持。在上述日本的Ⅲ期臨床研究中，2個瑞馬唑侖劑量組麻醉維持的初始輸注速率均為1mg·kg-1·h

-1，術(shù)中復(fù)合靜脈輸注瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛，靜脈注射∕靜脈輸注羅庫溴銨維持肌松，根據(jù)患者臨床情況調(diào)整瑞馬唑侖輸注速率(最高不超過2mg·kg-1·h

-1

)，結(jié)果顯示，瑞馬唑侖用于麻醉維持的平均劑量分別為0.97、0.99mg·kg-1·h

-1[33]。在國內(nèi)的Ⅲ期臨床研究中(未發(fā)表資料)，瑞馬唑侖組用于麻醉維持的初始輸注速率為1mg·kg-1·h

-1，術(shù)中復(fù)合靜脈輸注瑞芬太尼和靜脈注射羅庫溴銨，根據(jù)患者臨床情況調(diào)整瑞馬唑侖輸注速率(0～3mg·kg-1·h

-1

)，術(shù)畢前30min靜脈注射氟比洛芬酯50mg和舒芬太尼0～5μg。結(jié)果顯示瑞馬唑侖用于麻醉維持的平均靜脈輸注速率為1.22mg·kg-1·h

-1。臨床應(yīng)用

(3)麻醉蘇醒在國內(nèi)的Ⅲ期臨床研究中(未發(fā)表資料)，麻醉維持期瑞馬唑侖組平均靜脈輸注速率為1.22mg·kg-1·h

-1、丙泊酚組平均靜脈輸注速率為6.98

mg·kg-1·h

-1，術(shù)畢靜脈注射舒更葡糖鈉拮抗羅庫溴銨肌松作用。結(jié)果顯示術(shù)后受試者蘇醒時間(平均17.5minvs．12.7min)、氣管拔管時間(平均14.3minvs．10.8min)和滿足出手術(shù)室標準的時間(平均24.5minvs．18.8min)瑞馬唑侖組均長于丙泊酚組。這與日本Ⅲ期臨床研究結(jié)果[33]一致。臨床應(yīng)用

術(shù)畢前降低瑞馬唑侖輸注速率、減淺麻醉深度有助于加快術(shù)后蘇醒。如術(shù)畢前21min(

即瑞馬唑侖達到穩(wěn)態(tài)濃度所需時間)將瑞馬唑侖輸注速率從1mg·kg-1·h

-1降為0.5

mg·kg-1·h

-1，可使氣管拔管時間縮短5min；術(shù)畢前將BIS值從40提高到60，可使氣管拔管時間縮短3～5min；女性患者氣管拔管時間要比男性患者短約3～5min[23]。對于肥胖、高齡或低白蛋白血癥患者，酌情減少瑞馬唑侖劑量有助于縮短術(shù)后氣管拔管時間[38]。此外，使用苯二氮?類藥物特異性拮抗劑氟馬西尼也可明顯加快患者蘇醒，縮短術(shù)后氣管拔管時間[39]。臨床應(yīng)用

術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量也是臨床關(guān)注的問題。一項隨機對照研究比較了瑞馬唑侖或丙泊酚全憑靜脈麻醉用于老年患者腹腔鏡胃腸腫瘤手術(shù)的效果，發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖組術(shù)后3、30d恢復(fù)質(zhì)量(QoR40評分)高于丙泊酚組[40]。一項隨機對照研究比較了瑞馬唑侖或丙泊酚全憑靜脈麻醉用于甲狀腺切除術(shù)的效果，結(jié)果表明術(shù)后第1天恢復(fù)質(zhì)量(QoR-15評分)組間無明顯差異。瑞馬唑侖組術(shù)后補救鎮(zhèn)痛藥物使用率低于丙泊酚組[41]。還有一項隨機對照研究比較了瑞馬唑侖或地氟烷麻醉維持用于腹腔鏡手術(shù)的效果，結(jié)果表明瑞馬唑侖組術(shù)后第1天恢復(fù)質(zhì)量(QoR-40評分)優(yōu)于地氟烷組，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低于地氟烷組[42]。臨床應(yīng)用

(4)不良反應(yīng)與丙泊酚相比，瑞馬唑侖用于麻醉誘導的優(yōu)點之一是注射痛發(fā)生率低[43]。此外，瑞馬唑侖用于全身麻醉誘導和維持時對循環(huán)的影響明顯弱于丙泊酚。在日本的Ⅲ期臨床研究中，2個瑞馬唑侖組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39％和43％，明顯低于丙泊酚組(61％)，這主要由于瑞馬唑侖組藥物相關(guān)低血壓發(fā)生低于丙泊酚組(分別為21％、26％和51％)[33]。臨床應(yīng)用

國內(nèi)的Ⅲ期臨床研究(未發(fā)表資料)和其他多項研究[33，40，44]也報告了類似結(jié)果，即與七氟烷相比，瑞馬唑侖麻醉可更好地維持血流動力學穩(wěn)定。一項傾向性評分匹配的回顧性研究顯示，對于接受機器人腹腔鏡胃切除術(shù)的患者，瑞馬唑侖麻醉患者術(shù)中麻黃堿和去甲腎上腺素的使用率顯著低于七氟烷麻醉患者[44]。瑞馬唑侖對循環(huán)影響小的特點使其可用于高?；颊撸貏e是血流動力不穩(wěn)定的患者。瑞馬唑侖在超高齡[45]、晚期心力衰竭[46]、主動脈瓣狹窄[47]、肝硬化[48]、肌肉疾病[49]、MELAS綜合征[50]、Alstr?m綜合征[51]患者中均有成功應(yīng)用的報道。臨床應(yīng)用

4．醫(yī)療美容手術(shù)瑞馬唑侖具有起效快、半衰期短，對呼吸循環(huán)影響較小，長時輸注蓄積少，有拮抗藥等特點，用于醫(yī)療美容手術(shù)麻醉具有一定優(yōu)勢。非氣管插管鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛在醫(yī)療美容手術(shù)麻醉管理中具有優(yōu)勢，因術(shù)中求美者(患者)可配合術(shù)者要求完成睜眼、閉眼、皺眉等動作以保障手術(shù)效果，并可避免因氣管插管或喉罩導致的臉部五官對稱性和根據(jù)求美者訴求的美感調(diào)節(jié)出現(xiàn)偏差等。術(shù)中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛完善又不影響生命體征尤其是呼吸循環(huán)系統(tǒng)，是醫(yī)療美容手術(shù)麻醉管理的重點也是難點(呼吸道開口在消毒鋪單區(qū)域、臉部遮擋影響觀察、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛完善但不能影響呼吸等)。臨床應(yīng)用

對于重瞼、眼袋祛除、隆鼻、痣切除、激光美容祛斑等手術(shù)，建議完善生命體征監(jiān)測、吸氧，麻醉選擇靜脈注射阿芬太尼0.5～1.0mg或舒芬太尼5～10μg。復(fù)合靜脈注射瑞馬唑侖0.05～0.15mg/kg(注藥時間＞60s)，根據(jù)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果可追加首次用藥的半量，待鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物起效后(MOAA/S評分4或3分)再開始局部麻醉。對刺激強度較大的美容手術(shù)，如綜合隆鼻、鼻骨骨折、面部自體脂肪充填、局部吸脂、線雕等，建議完善生命體征監(jiān)測、吸氧。臨床應(yīng)用

麻醉選擇靜脈注射阿芬太尼0.5～1.0mg或舒芬太尼5～10μg，復(fù)合靜脈注射瑞馬唑侖0.05～0.15mg/kg(注藥時間＞60s)，繼以0.5～1.0mg·kg-1·h

-1速率持續(xù)靜脈輸注。并根據(jù)術(shù)中情況按需調(diào)整藥物劑量維持麻醉。也可靜脈注射阿芬太尼5μg/kg或舒芬太尼0.05μg∕kg，復(fù)合瑞馬唑侖0.05～0.15mg/kg，按需分次靜脈注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物維持麻醉(MOAA/S評分≤2分)。對于體質(zhì)量較大(BMI＞30kg/m2)、接受吸脂手術(shù)的求美者，建議在喉罩(氣管插管)全身麻醉下實施以確保安全，麻醉誘導和維持劑量可參考前述全身麻醉誘導和維持劑量。臨床應(yīng)用

5．口腔門診治療鎮(zhèn)靜瑞馬唑侖用于口腔門診治療鎮(zhèn)靜具有起效快、恢復(fù)迅速等優(yōu)勢。近期一項隨機對照試驗觀察了瑞馬唑侖復(fù)合阿芬太尼用于口腔門診治療鎮(zhèn)靜的效果。采用瑞馬唑侖0.08mg/kg麻醉誘導、瑞馬唑侖0.3mg·kg-1·h-1

和阿芬太尼0.2

μg·kg-1·min-1

麻醉維持，與TCI丙泊酚復(fù)合阿芬太尼進行比較。結(jié)果顯示，瑞馬唑侖組不良事件發(fā)生率(12％vs．50％)和注射痛發(fā)生率更低(4％vs．26％)，血流動力學波動小，恢復(fù)時間(平均5.48minvs．7.44min)和離院時間更短(17.3minvs．21.7min)，且鎮(zhèn)靜成功率及鎮(zhèn)靜深度非劣效于丙泊酚組[52]

。臨床應(yīng)用

目前的推薦用法是，對于60歲以下成年患者，瑞馬唑侖初始劑量0.1mg/kg，靜脈給藥時間長于30s，注射后1min起效；若MOAA/S評分仍然＞4分，可追加2mg，至MOAA/S評分≤4分開始局部麻醉，建議采用無痛局麻注射技術(shù)?？谇徊僮?～10min內(nèi)一般無需再次追加，若操作時間長可每次追加2mg。適合手術(shù)類型包括牙拔除術(shù)、單顆牙種植術(shù)、單顆牙根管治療術(shù)、口腔黏膜切取活檢術(shù)、囊腫刮除術(shù)、黏膜清創(chuàng)縫合術(shù)等短時口腔操作。臨床應(yīng)用

瑞馬唑侖用于口腔門診治療鎮(zhèn)靜時需注意以下事項：(1)完善的局部麻醉可以起到良好鎮(zhèn)痛效果，多數(shù)患者無需靜脈鎮(zhèn)痛藥物；對于敏感患者,可酌情給予阿芬太尼等鎮(zhèn)痛藥物。(2)成人口腔治療，鎮(zhèn)靜深度維持在輕到中度即可；若需要達到深度鎮(zhèn)靜,應(yīng)注意氣道管理，及時吸引口腔內(nèi)水、血液及殘渣等，在不影響操作的前提下使用橡皮障，防止誤吸、嗆咳等不良事件。(3)瑞馬唑侖給藥后可出現(xiàn)血壓降低，部分患者在給藥后2min內(nèi)出現(xiàn)一過性心率升高，多數(shù)患者因焦慮緊張，治療前基礎(chǔ)心率較快，而局部麻醉藥物溶液中的腎上腺素可進一步升高心率。因此術(shù)中需謹慎評估、監(jiān)測。臨床應(yīng)用

(4)瑞馬唑侖單次注射偶有出現(xiàn)呃逆，可能與給藥速度相關(guān)。(5)瑞馬唑侖恢復(fù)迅速，多數(shù)患者在最后一次給藥后10min內(nèi)MOAA/S評分可恢復(fù)至5分。但為保證臨床安全，仍建議鎮(zhèn)靜結(jié)束后恢復(fù)室觀察至少30min，達到離院標準后方可離院。目前，瑞馬唑侖在口腔門診多用于短時操作治療，給藥方式為滴定給藥；對于長時間操作，尚需積累更多持續(xù)泵注給藥經(jīng)驗。此外，在老人和兒童患者口腔舒適化的應(yīng)用經(jīng)驗仍需探索。臨床應(yīng)用

6．ICU鎮(zhèn)靜ICU患者常合并肝腎功能損傷及血流動力學不穩(wěn)定，瑞馬唑侖的藥代動力學特性使其在ICU鎮(zhèn)靜中更具潛在優(yōu)勢。2018年《中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》推薦意見中，苯二氮?類藥物仍然是目前鎮(zhèn)靜治療的基本藥物[53]。比利時已批準瑞馬唑侖用于ICU新型冠狀病毒感染患者機械通氣鎮(zhèn)靜的同情用藥[10]

。瑞馬唑侖用于ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜具有起效快、恢復(fù)快、血流動力學穩(wěn)定、不良反應(yīng)少的特點。臨床應(yīng)用

一項瑞馬唑侖用于ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜的劑量探索研究顯示，在使用舒芬太尼充分鎮(zhèn)痛的前提下，瑞馬唑侖以0.125、0.150mg·kg-1·h

-1

速率短期(≤24h)輸注，可以實現(xiàn)Richmond躁動鎮(zhèn)靜評分(RASS，0分為正常清醒狀態(tài)，－5分無反應(yīng)的深鎮(zhèn)靜)－3～0分的鎮(zhèn)靜目標[54]。另一項比較瑞馬唑侖與丙泊酚用于有創(chuàng)機械通氣患者長時間(1～7d)鎮(zhèn)靜的隨機對照試驗顯示，瑞馬唑侖可安全有效地用于機械通氣患者的長期鎮(zhèn)靜，平均靜脈輸注速率0.18mg·kg-1·h

-1

，可維持RASS－3～0分；常見心血管不良事件是低血壓和心動過緩，但未觀察到2組之間的差異[55]

。相比于丙泊酚，瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜蘇醒快且對心率、血壓、心臟收縮功能的影響更小[56]

。經(jīng)10min靜脈泵注瑞馬唑侖負荷劑量0.15mg/kg可達到較為理想的鎮(zhèn)靜深度，對于部分躁動(RASS≥3分)患者可以適當增加負荷劑量[57]。臨床應(yīng)用

結(jié)合已有證據(jù)和臨床經(jīng)驗，瑞馬唑侖用于ICU患者鎮(zhèn)靜的推薦負荷劑量為0.01～0.10mg/kg，靜脈輸注速率為0.1～1.0mg·kg-1·h

-1；注意應(yīng)當在充分鎮(zhèn)痛的前提下，根據(jù)臨床鎮(zhèn)靜需求進行滴定式給藥。一項研究采用群體PK/PD模型，模擬瑞馬唑侖用于健康志愿者與外科患者全身麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)靜的效果，結(jié)果顯示0.25mg·kg-1·h

-1

瑞馬唑侖復(fù)合瑞芬太尼靜脈輸注可為術(shù)后患者提供合適的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案[24]

。臨床應(yīng)用

7．其他領(lǐng)域(如婦科門診手術(shù))瑞馬唑侖可用于宮腔鏡手術(shù)麻醉[58]

。用于宮腔鏡手術(shù)時推薦的負荷劑量為0.2mg/kg，