藥理學 抗腫瘤藥物

抗惡性腫瘤藥

第一節(jié)概述

惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用.

一.細胞增殖周期的基本概念

(一)根據(jù)細胞生長繁殖的特點,腫瘤細

胞可分為二類細胞群

1.增殖細胞群：增殖周期的各期細胞

能夠周而復始地進行增生繁殖,使腫

瘤不斷增大,稱為增殖細胞群.

增長迅速的腫瘤：GF值較大

對藥物敏感

增長緩慢的腫瘤：GF值較小

對藥物不敏感2.非增殖細胞群：包括靜止(G0)期細

胞、無增殖力細胞(已分化細胞)和

死亡細胞等

靜止(G0)期細胞:指暫不增殖的后備

細胞,它是腫瘤復

發(fā)的根源,對藥物

不敏感.

(二)增殖周期中的細胞分期

在增殖周期細胞群生長繁殖的過程

中,可以發(fā)生一系列的生物化學和生

物學的變化.根據(jù)這一變化又可將此

期細胞分成為四期:G1期：DNA合成前期,合成DNA的準備期

S期：DNA合成期,DNA復制期

G2期：DNA合成后期，為有絲分裂作準備

M期：絲狀分裂期,細胞一分為二

二.抗腫瘤藥物的分類

(一)直接細胞毒類

傳統(tǒng)抗腫瘤藥，臨床常用

(二)非直接細胞毒類

新型抗腫瘤藥，針對機制發(fā)揮作用，主要有生物反應調(diào)節(jié)藥、單克隆抗體、細胞分化誘導劑、細胞凋亡誘導劑、信號轉(zhuǎn)導抑制劑、新生血管生成抑制劑等

三.細胞毒類抗腫瘤藥物的作用及分類

(按細胞周期來分)

(一)周期非特異性藥物(CCNSA)

對增殖周期各期,甚至對G0期都有

作用,這類藥物多能直接破壞DNA結(jié)

構(gòu)以及影響其復制或轉(zhuǎn)錄功能。

此類藥物包括烷化劑（如氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、氮甲）、抗生素（如絲裂霉素、放射菌素D、博萊霉素）以及鉑類配合物（如順鉑）

(二)周期特異性藥物(CCSA)

能夠特異性的殺滅增殖周期中某

一期腫瘤細胞的藥物

1、主要作用于S期的藥物

如羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、

巰基嘌呤、氟尿嘧啶等

2、主要作用于M期的藥物

如長春堿類、紫杉醇類、秋水仙堿

四、細胞毒類抗腫瘤作用的生化機制

1、干擾核酸生物合成（抗代謝藥）1）二氫葉酸還原酶抑制劑：MTX2）胸苷酸合成酶抑制劑：5-FU3）嘌呤核苷酸互變抑制劑：6-MP4）核苷酸還原酶抑制劑：HU5）DNA多聚酶抑制劑：Ara-C2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能1）DNA交聯(lián)劑：烷化劑2）破壞DNA的鉑類配合物：順鉑3）破壞DNA的抗生素：絲裂霉素、博萊霉素4）拓撲異構(gòu)酶抑制劑：喜樹堿類、鬼臼毒素衍生物3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成（DNA嵌入劑）多柔比星、柔紅霉素、放線菌素D4、干擾蛋白質(zhì)合成和功能1）微管蛋白活性抑制劑：長春堿類、紫杉醇類2）干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉生物堿類3）影響氨基酸供應的藥物：

L-門冬酰胺酶調(diào)節(jié)機體激素平衡糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗劑五、細胞毒類不良反應

1、骨髓抑制：最常見的嚴重不良反應

（博萊霉素、L-門冬酰胺酶及類固醇激

素無明顯抑制作用，長春新堿骨髓毒

性?。?/p>

表現(xiàn)：白細胞和血小板減少最常見

2、胃腸道反應

厭食、惡心、嘔吐、消化道粘膜損傷以

及腹痛腹瀉等

3、皮膚粘膜損傷、脫發(fā)（停藥后可再生）

4、抑制免疫功能

5、肝腎損傷

肝毒性：CTX、VCR、5-FU、ARA-C、

MTX、ADM

腎損害：順鉑、MTX

6、其他

環(huán)磷酰胺：出血性膀胱炎、膀胱癌和白

血病

多柔比星、柔紅霉素：心臟毒性

尚有肺損害、神經(jīng)毒性、耳毒性及“三

致”等藥物口腔惡嘔腹白細胞血小板

脫肝神經(jīng)出血性

炎心吐瀉減少

減少發(fā)損害毒膀胱炎環(huán)磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

馬利蘭++

甲氨喋呤++++++++++

巰基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羥基脲+++++++

放線菌素+++++++++

博來霉素+++++

絲裂霉素+++++++++

長春堿++++++++

長春新堿+++++

喜樹堿+++++++++++++

常用抗腫瘤藥物

一.干擾核酸生物合成的藥物

抗代謝藥的化學結(jié)構(gòu)和單核苷酸中的嘌呤和嘧啶或葉酸相似,它們可能與相應的代謝物嘌呤或嘧啶,競爭地與酶結(jié)合,或以偽代謝物參加到腫瘤細胞的代謝中去,從而干擾核酸的合成,使腫瘤不能合成DNA,RNA和蛋白質(zhì),阻止細胞的分裂繁殖.

甲氨喋呤(methotrexate，MTX)

[機理]

甲氨喋呤化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似,能抑制二氫葉酸還原酶,阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,從而使5，10一甲酰四氫葉酸產(chǎn)生減少,進而使脫氧尿苷酸不能甲基化為脫氧胸苷酸，造成DNA合成障礙。

此外,MTX還可阻止嘌呤核苷酸的生物合成,從而干擾蛋白質(zhì)的合成，使腫瘤生長繁殖受抑。[應用]

主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌.對肝癌、頭頸部癌、肢體癌亦有一定療效.

[不良反應]

胃腸粘膜損害

骨髓抑制：最突出

肝腎損害

致畸

脫發(fā),皮炎

由于大量甲酰四氫葉酸能扭轉(zhuǎn)甲氨喋呤的作用和毒性,對機體可產(chǎn)生“援救”作用.因此,對肢體瘤,如骨肉瘤可以采用動脈插管給藥或增加劑量,并加用甲酰四氫葉酸,“援救”則可提高化療指數(shù),減少毒性。巰嘌呤(mercaptopurine,6-MP)

[機理]

其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤和腺嘌呤相似,進入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成,對S期細胞最好.

[應用]

急性淋巴性白血病(兒童)、絨癌.[不良反應]

胃腸粘膜損害

骨髓抑制5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)

[機理]

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?從而阻止DNA的合成,抑制腫瘤細胞的繁殖.

此外,其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后,能作為異常的核苷酸滲入RNA產(chǎn)生偽RNA,干擾蛋白質(zhì)的合成.故對其它各期細胞也有作用.

[應用]

對胃腸道癌(結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌)乳腺癌較好,對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.

[不良反應]

胃腸道反應和骨髓抑制較大

阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)

[機理]

本藥在體內(nèi)被脫氧胞苷激酶的作用下,磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,從而影響DNA的合成,也可摻入DNA中,干擾DNA的復制,使細胞死亡

對S期細胞最敏感.

[應用]

急性粒細胞或單核細胞白血病

[不良反應]

可引起嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應羥基脲（hydroxycarbamide,HU)

抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。對S期細胞有選擇性殺傷作用，可使腫瘤細胞集中于G1期，可用作同步化藥物主要用于慢性粒細胞性白血病主要毒性為骨髓抑制二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

(一)烷化劑

烷化劑是一類化學性質(zhì)很活潑的化合物,具有活潑的烴基,進入體內(nèi)后,把氯解離形成游離基或經(jīng)環(huán)化形成高活性的乙撐亞胺離子,與細胞中功能基團如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等發(fā)生烴基化,形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤,使DNA鏈斷裂,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能,合成異常的蛋白質(zhì)使腫瘤細胞不能進行繁殖而殺死。

烷化劑屬周期非特異性藥物

氮芥(Nitrogenmustard)

應用最早的抗惡性腫瘤藥

[特點]

1.作用迅速,短暫,維持時間短(數(shù)分

鐘)

2.選擇性低

3.局部刺激性大,必須靜脈給藥

4.抑制骨髓較久

[應用]

1.區(qū)域動脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主

動脈阻斷下身循環(huán))治療頭頸部腫瘤

2.惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療(縱隔壓迫明

顯者)

[不良反應]

惡心、嘔吐、骨髓抑制、黃疸、眩暈、聽力減退、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)等

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）

又名癌得星,是氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物.

[體內(nèi)過程]

前體藥。進入體內(nèi)后,先在肝中轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺，再在腫瘤細胞內(nèi)分解出磷酰胺氮芥，后者與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結(jié),影響DNA功能.

[應用]

抗癌譜廣,主要對惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤,急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.

[不良反應]

1.消化系統(tǒng):惡心、嘔吐.

2.脫發(fā)：發(fā)生率30-60%

3.造血系統(tǒng)反應,抑制骨髓,白細胞下

降.

4.出血性膀胱炎:

刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿

可合用巰乙磺酸鈉預防

5.其它:黃疸、凝血酶原減少、閉經(jīng)

或精子減少.

噻替派

[應用]

乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等

[不良反應]

對骨髓有抑制作用,引起白細胞和血小板減少.

馬利蘭(白消安,白血福恩)

對粒細胞系統(tǒng)有選擇性抑制作用，主要用于慢性粒細胞性白血病（首選藥）.

對骨髓有抑制作用,久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮

(二)鉑類配合物屬周期非特異性藥物

順鉑（DDP）[特點]

抗瘤譜廣，對乏氧性細胞有效

[應用]

對非精原細胞性睪丸瘤效果最好，對頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤、肺癌也有效

[不良反應]

主要有消化道反應、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、耳毒性大劑量或連續(xù)用藥可引起嚴重的腎毒性（三）抗生素類

現(xiàn)常用的抗癌抗菌素都來源于微生物培養(yǎng)基,其機制主要包括:

1.與DNA發(fā)生烴化(自力霉素)

2.使DNA單鍵斷裂(爭光霉素)

3.插入DNA形成共價結(jié)合,阻止轉(zhuǎn)錄(更

生霉素)

絲裂霉素C(自力霉素，MMC)

抗瘤譜廣，用于胃癌、肺癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等.

主要不良反應為骨髓抑制，以白細胞和血小板下降最明顯.其次是惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應.

博萊霉素(爭光霉素，BLM)

主要用于鱗狀上皮癌(包括皮膚、

頭頸、食管、肺、外陰等)亦用于淋巴瘤和睪丸癌

不良反應有發(fā)熱、脫發(fā)等

（四）植物類藥

喜樹堿類（CPT）

[機理]

能特異性地抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的活性，從而干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能

屬周期非特異性藥物,主要作用于S期,對S期的作用強于G1、G2期

[應用]

由于分布在胃腸道、骨髓和腎臟的濃度較高,故臨床主要用于治療胃腸道癌(胃、結(jié)腸、直腸癌)絨毛膜上皮癌,慢性粒細胞白血病.

[不良反應]

主要有泌尿道刺激癥狀、胃腸道反應,骨髓抑制,脫發(fā)等三.干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物

放線菌素D(更生霉素，DACT)

[機理]

放線菌素D能嵌入到DNA雙螺旋中相

鄰的G-C堿基對之間,與DNA結(jié)合形成

復合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止

RNA和蛋白質(zhì)的合成.

屬周期非特異性藥物.

[應用]

惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、惡性淋巴瘤及神經(jīng)母細胞瘤.

[不良反應]

惡心、嘔吐、口腔炎等消化道反應常見,亦可引起骨髓抑制,脫發(fā)、皮炎等多柔比星（阿霉素，ADM）抗瘤譜廣，主要用于耐藥的急性淋巴細胞性白血病或粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等最嚴重的毒性反應是心臟毒性，引起心肌退行性病變和心肌間質(zhì)水腫?？捎糜依鬃羯A防。此外尚有骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等不良反應。四.影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

長春新堿類

[機理]

從夾竹桃科長春花植物中提出的主要生物堿,有長春堿、長春新堿.

長春堿可與微管蛋白結(jié)合,抑制微管聚合，從而使紡綞絲不能形成,有絲分裂停止于中期.

屬周期非特異性藥物,主要作用于M期[應用]

長春堿（VLB）：用于急性白血病、

何杰金氏病、絨癌

長春新堿（VCR）：用于小兒急性白血

病、淋巴瘤

[不良反應]

長春堿：主要引起骨髓抑制,白細胞及

血小板減少,脫發(fā)、惡心等.

長春新堿：外周神經(jīng)癥狀,便秘、脫發(fā)、

口炎、骨髓抑制作用輕.

三尖杉酯堿

[機理]

可抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,使核蛋白體分解釋出新生肽鏈,而停止蛋白質(zhì)的合成.

屬周期非特異性藥物,主要作用于S期

[應用]

主要用于急性粒細胞性白血病.

[不良反應]

骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等

L-門冬酰胺酶

通過水解血清門冬酰胺而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，生長受抑制主要用于急性淋巴細胞性白血病消化道反應常見五.激素類

糖皮質(zhì)激素

作用發(fā)生快，療效不持久主要用于急性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤以及慢性淋巴細胞性白血病

雌激素主要用于前列腺癌、乳腺癌有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移

雄激素對晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效好他莫西芬（TAM）

主要用于晚期乳腺癌，雌激素受體陽性病人療效較好細胞毒類抗腫瘤藥存在問題毒性反應耐藥性細胞毒類抗腫瘤藥合理應用一、從細胞增殖動力學考慮1、招募作用：對增殖較慢的實體瘤（GF不高）：

先用先用周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分靜止期細胞，驅(qū)使靜止期細胞進入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅之對增殖快的腫瘤（GF較高）：先用周期特異性藥物殺滅大量增殖期細胞，再用周期非特異性藥物殺滅其他個時相細胞，待靜止期細胞進入增殖周期時，再重復上述療法2、同步化作用：

先用周期特