鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥

鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥

Ornithinecarbamoyltransferasedeficiency陸相朋河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科病例患兒，女，2歲2月G1P1，足月剖宮產(chǎn)，BW3.8kg，發(fā)病前智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常因“睡眠增多、精神反應(yīng)差、煩躁3天”，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷“病毒性腦炎？”對癥治療效差，急診初次入院病例入院完善各項(xiàng)檢查：血氨水平增高：141umol/L（第1天）116umol/L（第3天）86umol/L（第7天）肝酶顯著增高：ALT：103U/L，AST：60U/L（第1天）ALT：562U/L，AST：374U/L（第12天）MS/MS：瓜氨酸、鳥氨酸水平正常，精氨酸水平降低GS/MS：尿乳清酸、尿嘧啶水平增高病例診治過程診斷：尿素循環(huán)障礙鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTCD）？給予降氨治療、保肝、抗感染建議進(jìn)一步行代謝相關(guān)基因檢測，家屬拒絕2周后病情好轉(zhuǎn)出院病例病情變化出院4個(gè)月內(nèi)，因“反復(fù)嘔吐、腹痛、意識障礙”3次入院，伴有持續(xù)肝功能異常(ALT380-764U/L，AST102-554U/L)，血氨明顯增高（137-335umol/L）靜滴精氨酸，口服瓜氨酸、苯甲酸鈉、左卡尼汀，抗感染及保肝治療低蛋白、高纖維素飲食病例病情變化首次發(fā)病5個(gè)月后“腹痛、咳嗽、精神差1天”再次急診入院入院第6天出現(xiàn)煩躁、哭鬧伴尖叫、進(jìn)行性意識障礙。血氨（284umol/L）肝酶（ALT：385-1545U/L，AST：170-904U/L）復(fù)查MS/MS：血鳥氨酸、瓜氨酸正常,精氨酸降低（3.399μmol/L)復(fù)查GS/MS：尿嘧啶、乳清酸水平顯著增高血氨最高達(dá)2243μmol/L血液透析-血氨降至74μmol/L，肝酶稍降，停止透析后血氨再次升高病例病情變化第15天病情加重深昏迷，Glasgow評分3分，雙側(cè)瞳孔不等大，對光反射消失頭顱CT示小腦及腦干出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血，枕骨大孔疝形成第34天治療無效死亡經(jīng)家長同意，留取血樣行基因檢測。病例母親26歲，平素厭食肉、蛋類食品，經(jīng)常頭痛患兒死亡時(shí)母親已懷2胎，妊娠27周（未能進(jìn)行產(chǎn)前診斷）妊娠39W當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行剖宮產(chǎn)，過程順利產(chǎn)后4天出現(xiàn)興奮、狂躁、幻聽、行為異常，診斷“產(chǎn)后精神分裂癥”？產(chǎn)后10天出現(xiàn)嘔吐、頭暈、頭痛、進(jìn)行性意識障礙，昏迷產(chǎn)后15天死于多器官功能衰竭病例弟弟，G2P2，孕39W剖宮產(chǎn)，無窒息、缺氧史生后3天出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，血氨增高（265umol/L）出后4天多器官衰竭死亡未及時(shí)留取血樣二代測序及Sanger測序驗(yàn)證患兒在X染色體OTC基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)半合子突變c.275G>A為已知致病突變母親存在同樣雜合突變，父親正常確診為鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTCD）鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥Ornithinecarbamoyltransferasedeficiency概述鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（OrnithineTranscarbamylaseDeficiency，OTCD）是由于鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷導(dǎo)致的一種以高氨血癥為主要表現(xiàn)的遺傳性代謝病。遺傳性尿素循環(huán)障礙中最常見的類型，約其占一半（55%）高氨血癥2型Genotype–PhenotypeCorrelationsinOrnithineTranscarbamylaseDeficiency:AMutationUpdate.2015流行病學(xué)OTCD在活產(chǎn)嬰兒中患病率估計(jì)是1/14,000。在意大利，芬蘭和澳大利亞進(jìn)行的OTCD發(fā)生率調(diào)查顯示流行率較低，分別為/170,000，1/62,000和1/77,000人目前國內(nèi)越來越多的患者被報(bào)道，但具體發(fā)病率不詳。Dionisi-Vicietal2002,Keskinenetal2008,Balasubramaniametal2010.遺傳學(xué)OTCD由位于染色體Xp21.1短臂上的OTC基因突變引起的。目前已知的致病突變有504種（HGMD），最多見的突變類型為錯(cuò)義突變。大多數(shù)患者為男性；由于X染色體存在偏斜失活，約20%的OTC突變女性攜帶者也有的癥狀NakamuraK.DiagnosisandtreatmentofureacycledisorderinJapan.2014發(fā)病機(jī)制尿素循環(huán)障礙關(guān)鍵酶--鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷血氨持續(xù)或間歇增高部分瓜氨酸、精氨酸降低

谷氨酸、谷氨酰胺蓄積尿中乳清酸、尿嘧啶顯著增加發(fā)病機(jī)制氨對神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟有很強(qiáng)的毒性NH3OzanneB,etal.Thresholdfortoxicityfromhyperammonemiaincriticallyillchildren[J].JHepatol,2012,56（1）：123-128.臨床表現(xiàn)OTCD是一種X連鎖遺傳代謝病，臨床表型復(fù)雜，個(gè)體差異顯著，可自新生兒至老年均可發(fā)病，發(fā)病急緩及輕重不同，多表現(xiàn)腦病及肝病依據(jù)起病年齡OTCD分為新生兒型（＜28d）和遲發(fā)型（≥28d）男性為半合子致病，OTC酶活性極低或完全缺乏，癥狀出現(xiàn)早、重，多表現(xiàn)為新生兒型；女性多為雜合子，臨床表現(xiàn)較男性輕臨床表現(xiàn)新生兒型約占1/3女性新生兒發(fā)病少見。出生時(shí)常正常，出生后24～72h內(nèi)無明顯癥狀患者OTC酶活性極低或完全喪失，多于生后數(shù)日內(nèi)進(jìn)食蛋白質(zhì)（乳類）或因感染等因素誘發(fā)急性發(fā)病，導(dǎo)致爆發(fā)性高氨血癥，臨床表現(xiàn)為吸吮不良、攝入減少、肌張力減退、嗜睡、易激惹、驚厥、呼吸抑制、昏迷、肝功能衰竭，預(yù)后差，新生兒期病死率很高臨床表現(xiàn)遲發(fā)型個(gè)體差異較大，多于嬰幼兒期起病初次發(fā)病之前無特異癥狀，智力發(fā)育正常，也有少數(shù)患者成年后發(fā)病，甚至有的OTC基因攜帶者終身不發(fā)病臨床表現(xiàn)為嘔吐、厭食、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退，頭痛、精神異常、程度不同的意識障礙發(fā)熱、饑餓、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，由于肌肉蛋白分解增加，可能導(dǎo)致高氨血癥的急性發(fā)作臨床表現(xiàn)由于OTCD臨床癥狀缺乏特異性，極易被誤診為敗血癥、胃腸炎、腦炎、癲癇等兒科常見疾病，貽誤診療時(shí)機(jī)。隨著血氨濃度的升高而出現(xiàn)意識障礙、抽搐、昏迷、呼吸困難、肌張力下降等。嚴(yán)重高氨血癥引起中毒性腦病及肝病，導(dǎo)致死亡。王海軍,王琪,李東曉,等.遲發(fā)型鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥8例臨床表現(xiàn)及OTC基因分析[J].中國實(shí)用兒科雜志,2018,33(05):360-364.臨床表現(xiàn)女性患兒多為雜合子，正常女性體細(xì)胞有活性的X染色體可分別來源于父親或母親的X染色體，呈嵌合狀態(tài)。由于肝臟細(xì)胞中x染色體失活，使帶有致病OTC等位基因的x染色體在肝細(xì)胞中活動(dòng)的數(shù)量多于具有野生型OTC等位基因的x染色體，則雜合子女性可能會出現(xiàn)OTC缺乏癥狀雜合子女性的表型可以從無癥狀到顯著癥狀，具有反復(fù)性高氨血癥和神經(jīng)損害，這取決于X染色體失活。許多雜合子女性表現(xiàn)出輕微癥狀，自我限制蛋白質(zhì)攝入，并且從未被診斷為有癥狀。診斷可能僅在受影響較嚴(yán)重的兒童出生時(shí)才會顯現(xiàn)，從而促使母親進(jìn)行分子基因檢測。診斷OTCD診斷依據(jù)：（1）血氨顯著升高（早期診斷關(guān)鍵）；（2）血瓜氨酸正?；蚪档停唬?）尿乳清酸增高；（4）鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（OTC）基因檢測到致病突變；符合（1）、（2）、（3）或（4）標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。診斷血氨參考值《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》血氨正常值：27～82umol/L《遺傳代謝病手冊》喬治·霍夫曼新生兒血氨＞150umol/L、嬰兒~成人＞80/100umol/L鑒別診斷與其他可引起高氨血癥的疾病鑒別肝功能不全、有機(jī)酸代謝紊亂、脂肪酸氧化障礙、低血容量性休克、新生兒一過性高血氨、其他UCDs等，這些疾病通常都伴有酮癥、酸中毒和低血糖，且通過檢測血氨基酸和尿有機(jī)酸成分分析可鑒別。鑒別診斷高氨血癥-后天獲得性多見于急慢性肝炎，肝衰，膽道閉鎖及嚴(yán)重腎功能不良等后天性疾病。新生兒一過性高氨血癥藥物：丙戊酸、環(huán)磷酰胺營養(yǎng)障礙：精氨酸缺乏癥、肉堿缺乏鑒別診斷高氨血癥-先天遺傳性有機(jī)酸尿癥：甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥Ⅱ型、生物素酶缺陷等-代謝產(chǎn)物抑制尿素循環(huán)酶活性肉堿及脂肪酸代謝障礙（SCAD、MCAD、VLCAD）線粒體?。罕崦摎涿笍?fù)合物缺陷賴氨酸尿性蛋白不耐受癥鳥氨酸-δ-轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥高血氨高胰島素綜合征-谷氨酸消耗增加IEM繼發(fā)性肝硬變?nèi)纾焊味範(fàn)詈俗冃浴肴樘茄Y、果糖不耐癥、酪氨酸血癥I型楊艷玲.血氨檢測有助于腦病、肝病的病因診斷[J].中國醫(yī)刊,2006OTCD急性期治療治療目標(biāo)為迅速降低血氨水平至200μmol/L以下，保護(hù)大腦及肝臟，挽救生命；主要治療措施為限制天然蛋白質(zhì)攝入，靜脈給予葡萄糖補(bǔ)充熱量；應(yīng)用小劑量胰島素促進(jìn)糖原合成，防止高血糖，抑制蛋白質(zhì)的分解；補(bǔ)充電解質(zhì)溶液，糾正電解質(zhì)紊亂、脫水，促進(jìn)尿液氨排除；苯甲酸鈉、苯丁酸鈉，促進(jìn)氨的排出；補(bǔ)充瓜氨酸（170mg/kg/天）、精氨酸（）以促進(jìn)尿素循環(huán)；血液凈化或血漿置換，可迅速降低血氨濃度，對于血氨濃度＞400μmol/L的患兒，應(yīng)進(jìn)行血液凈化，使血氨濃度降至≤200μmol/L，改善預(yù)后OTCD急性期治療1加載劑量超過90至120分鐘2維持劑量超過24小時(shí)3如果受影響的個(gè)體患有癥狀性高氨血癥并且在過去12小時(shí)內(nèi)未接受全劑量氨清除劑，則受影響的人應(yīng)首先接受靜脈推注，然后進(jìn)行維持輸注。4在給藥前必須用無菌10％葡萄糖稀釋苯乙酸鈉/苯甲酸鈉。典型的稀釋度為1:10。5精氨酸輸注不超過150mg/kg/hOTCD長期治療飲食治療個(gè)體化限制蛋白質(zhì)的攝入,必需氨基酸攝入、營養(yǎng)支持藥物治療①長期應(yīng)用苯甲酸/苯乙酸每天250～500mg/kg②精氨酸200～400mg/kg③瓜氨酸50～150mg/kg，使血氨維持在正常水平④補(bǔ)充左卡尼汀苯甲酸和苯乙酸都可能引起體內(nèi)肉堿缺乏監(jiān)測評估OTCD長期治療穩(wěn)定期應(yīng)注意避免誘發(fā)因素。遲發(fā)型患者發(fā)病前可無癥狀，高蛋白飲食、感染、發(fā)熱、嘔吐、消化道出血、禁食、產(chǎn)后應(yīng)激、全麻手術(shù)、化療、大劑量糖皮質(zhì)激素、長期或劇烈的體育鍛煉、藥物（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、呋塞米、氫氯噻嗪、水楊酸鹽、L-門冬酰胺酶/培門冬酶、抗癲癇藥物如丙戊酸鹽、托吡酯、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥因、撲米酮）等可誘發(fā)高氨血癥急性發(fā)作。避免以上誘發(fā)因素，對于改善預(yù)后非常關(guān)鍵。肝移植治療肝移植是目前0TCD最佳治療手段肝移植不僅能夠糾正患者代謝紊亂，降低血氨水平，而且可大大提高患者的生活質(zhì)量。肝移植五年存活率為90%應(yīng)盡早進(jìn)行，新生兒移植難度大肝細(xì)胞移植：創(chuàng)傷性更小尚屬臨床試驗(yàn)階段周光鵬.活體肝移植治療鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥3例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí).2017.基因治療[YangYetal.2016][WangLetal.2017]報(bào)道利用腺病毒相關(guān)病毒為載體，對OTC基因敲除小鼠進(jìn)行基因治療，可降低尿乳清酸排泄，減輕肝臟纖維化，降低病死率，為治療OTCD帶來了新的希望。YangYangetal.AdualAAVsystemenablestheCas9-mediatedcorrectionofametabolicliverdiseaseinnewbornmice.[J].Nat.Biotechnol.,2016,34:334-8.WangLili,etal.AAVgenetherapycorrec