解熱鎮(zhèn)痛藥物和非甾體抗炎藥（藥物化學(xué)課件）

解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥思考：

解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥之間的區(qū)別和聯(lián)系？解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別和聯(lián)系：解熱鎮(zhèn)痛藥：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。非甾體抗炎藥：抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛藥：鎮(zhèn)痛。第二節(jié)非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥：甾體抗炎藥：副作用多非甾體抗炎藥：副作用小非甾體抗炎藥的作用機(jī)理：

抑制COX，減少PG的合成。COX-1COX-2

本節(jié)所介紹的藥物主要用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等疾病。無甾類藥物的副作用。應(yīng)用：*按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：3，5-吡唑烷二酮類鄰氨基苯甲酸類（芬那酸類）吲哚乙酸類芳基烷酸類1，2-苯并噻嗪類（昔康類）其他類一、3，5-吡唑烷二酮類保泰松

1946年合成保泰松，有毒副作用1961年羥布宗（羥基保泰松）后來γ-酮保泰松磺吡酮非普拉宗阿扎丙宗

發(fā)展：二、鄰氨基苯甲酸類（芬那酸類）

本類藥物具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用?？芍委燂L(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。但副作用多，應(yīng)用少。代表藥物甲芬那酸（甲滅酸）甲芬那酸（甲滅酸）（生物電子等排體，以-NH取代O得到的衍生物，較Aspirin抗炎作用強(qiáng)）二、鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸

三、吲哚乙酸類5-羥色胺

實(shí)驗(yàn)證明風(fēng)濕病患者體內(nèi)，色氨酸代謝水平很高，可轉(zhuǎn)化成5-羥色胺，都為吲哚類。

對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛，它是吲哚乙酸類中的代表藥。吲哚美辛是一個(gè)強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛抗炎藥，但毒副作用嚴(yán)重(酸性強(qiáng)，對(duì)胃腸道的刺激性強(qiáng))。其作用機(jī)理不是對(duì)抗5-羥色胺，而是抑制PG的合成。

對(duì)吲哚美辛及其衍生物構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：—COOH是抗炎作用的必要基團(tuán)，在一定范圍內(nèi)，—COOH的酸性增強(qiáng)，抗炎作用↑。代表藥物吲哚美辛

吲哚美辛（消炎痛）

結(jié)構(gòu)屬于吲哚乙酸類。1、理化性質(zhì)：

類白色/微黃色結(jié)晶性粉末，溶于丙酮，水中幾乎不溶。酸性藥物（PKa4.5），可溶于稀氫氧化鈉溶液。2、穩(wěn)定性：①室溫空氣中穩(wěn)定，對(duì)光敏感。②強(qiáng)酸/堿下→水解（∵酰胺結(jié)構(gòu)，PH2-8時(shí)較穩(wěn)定）→水解產(chǎn)物，可進(jìn)一步氧化成→有色物質(zhì)。3、鑒別：①其稀堿溶液+重鉻酸鉀→紫色②加亞硝酸鈉，鹽酸→綠色→黃色4、代謝：吲哚美辛為酸性藥物，能與血漿蛋白高度結(jié)合，在肝腎代謝

50%代謝為→去甲基衍生物

10%與葡萄糖醛酸結(jié)合5、藥效：

為強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥，藥效約為保泰松的25倍，解熱作用強(qiáng)于Aspirin和對(duì)乙酰氨基酚，鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍。對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎效果較好。但毒副作用較嚴(yán)重。不良反應(yīng)：本品的不良反應(yīng)較多。1.胃腸道：出現(xiàn)消化不良、胃痛、胃燒灼感、惡心反酸等癥狀，出現(xiàn)潰瘍、胃出血及胃穿孔；2.神經(jīng)系統(tǒng)：出現(xiàn)頭痛、頭暈、焦慮及失眠等，嚴(yán)重者可有精神行為障礙或抽搐等；3.腎：出現(xiàn)血尿、水腫、腎功能不全。4.各型皮疹，最嚴(yán)重的為大皰性多形紅斑5.造血系統(tǒng)受抑制而出現(xiàn)再生障礙性貧血，白細(xì)胞減少或血小板減少等；6.過敏反應(yīng)，哮喘，血管性水腫及休克等。結(jié)構(gòu)改造：

利用生物電子等排體原理，以—CH=置換-N=得到舒林酸（前藥）；以疊氮置換-Cl得到齊多美辛（強(qiáng)，不良反應(yīng)?。?。

四、芳基烷酸類

芳基烷酸類藥物是60年代末，研究開發(fā)速度較快的一類藥物。四、芳基烷酸類1、芳基乙酸類：雙氯芬酸鈉

2、芳基丙酸類：布洛芬、萘普生

芳基丙酸類的構(gòu)效關(guān)系:S構(gòu)型α-甲基乙酸非共平面對(duì)位可取代芳環(huán)、雜環(huán)、脂環(huán)等*代表藥物（一）雙氯芬酸鈉（二）布洛芬（三）萘普生（一）雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）分析結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)-Cl，成鈉鹽。（兩間位-Cl，迫使兩苯環(huán)非共平面，有利于與酶的活性部位結(jié)合）1、理化性質(zhì)易溶于乙醇，略溶于水。有刺鼻感，有引濕性。2、鑒別灼燒后，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。3、代謝羥化反應(yīng)，活性↓。4、藥效

強(qiáng)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。不良反應(yīng)少。用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、發(fā)熱等。

化學(xué)名：2-（4-異丁基苯基）丙酸又名異丁苯丙酸

*（二）布洛芬（會(huì)寫、會(huì)認(rèn)）*（二）布洛芬屬芳基丙酸類聯(lián)系構(gòu)效關(guān)系分析結(jié)構(gòu)：①α-甲基乙酸②對(duì)位引入疏水性基團(tuán)（異丁基）1、理化性質(zhì)

白色結(jié)晶性粉末，不溶于水。酸性藥物，易溶于氫氧化鈉/碳酸鈉水溶液中。藥用消旋體。（∵R異構(gòu)體可轉(zhuǎn)變成S異構(gòu)體）

2、鑒別（了解）

本品與氯化亞砜作用后，與乙醇成酯，在堿性條件下，與鹽酸羥胺作用，可生成羥肟酸，加三氯化鐵在酸性條件下作用生成紅色至暗紅色羥肟酸鐵。3、代謝①與葡萄糖醛酸結(jié)合②氧化（發(fā)生在異丁基的末端C/

倒數(shù)第二個(gè)C上）4、藥效

消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用強(qiáng)。用于（類）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、組織痛、牙痛、咽喉炎和支氣管炎等。

構(gòu)效關(guān)系:S構(gòu)型α-甲基乙酸對(duì)位有疏水性基團(tuán)*

化學(xué)名：（+）-α-甲基-6-甲氧基

-2-萘乙酸（三）萘普生芳基丙酸類

*1234561、理化性質(zhì)

水中幾乎不溶，應(yīng)用S（+）。對(duì)光不穩(wěn)定，可變色。

2、構(gòu)效關(guān)系：①—OCH3

在6號(hào)位，抗炎活性強(qiáng)②以-Cl，-CH3取代—OCH3保持抗炎活性；以較大基團(tuán)取代，活性下降③-COOH以-OH/醛/酮取代，保留抗炎活性3、藥效

適用于輕至中度疼痛，也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)等。五、1，2-苯并噻嗪類

此類藥物多顯酸性，pKa在4～6，酸性↑，穩(wěn)定性↑（有利于電荷分布）。五、1，2-苯并噻嗪類（昔康類）構(gòu)效關(guān)系：①②③基本結(jié)構(gòu)：構(gòu)效關(guān)系：①R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)。②R可為芳核/芳雜環(huán)③烯醇式結(jié)構(gòu)是抗炎活性的必需基團(tuán)。

PKa4-6。一定范圍內(nèi)，酸性↑，穩(wěn)定性↑。

代表藥物吡羅昔康（炎痛昔康）屬于1，2-苯并噻嗪類吡羅昔康（炎痛昔康）（會(huì)認(rèn)）氫氯噻嗪1、理化性質(zhì)

白色/微黃綠色結(jié)晶性粉末。易溶于氯仿，幾乎不溶于水。弱酸性（具烯醇式結(jié)構(gòu)）。有酰胺鍵，易水解。

*2、鑒別其氯仿液+三氯化鐵→玫瑰紅色3、藥效

抗炎、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、快、久。臨床用于風(fēng)濕/類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。六、其他類（略講）選擇性COX-2抑制劑

塞來昔布-選擇性COX-2抑制劑

據(jù)了解，它是全球第一個(gè)ＣＯＸ－２抑制劑，這類藥物在緩解疼痛的同時(shí)，可以避免以往的非甾體抗炎藥帶來的嚴(yán)重的胃腸道副作用。２００１年，輝瑞公司推出其第二個(gè)ＣＯＸ－２抑制劑伐地考昔，應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。數(shù)據(jù)顯示，自ＣＯＸ－２抑制劑應(yīng)用以來，因關(guān)節(jié)炎治療導(dǎo)致的胃腸道副作用而住院的患者明顯減少。塞來昔布選擇性COX-2抑制劑空腹給藥的塞來昔布吸收良好。用于急慢性骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。不良反應(yīng)：主要有頭痛、眩暈、便秘、惡心、腹痛、腹瀉、消化不良、脹氣、嘔吐等。有導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)性。塞利昔布選擇性COX-2抑制劑用于急慢性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥思考：

解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥之間的區(qū)別和聯(lián)系？解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別和聯(lián)系：解熱鎮(zhèn)痛藥：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。非甾體抗炎藥：抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛藥：鎮(zhèn)痛。第三節(jié)抗痛風(fēng)藥

痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝長(zhǎng)期紊亂，血尿酸持續(xù)升高，而引起的一種疾病。表現(xiàn)：血中尿酸過多，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出，刺激組織，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎炎、腎結(jié)石等。治療痛風(fēng)的藥物分類：

（按作用機(jī)制可分為三類）（一）鎮(zhèn)痛消炎類藥物（抗痛風(fēng)發(fā)作藥）（二）抑制尿酸合成藥（尿酸合成阻斷劑）（三）促進(jìn)腎臟排泄尿酸的藥物（尿酸排泄劑）（一）鎮(zhèn)痛消炎類藥物

主要用于控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作癥狀，減輕急性痛風(fēng)發(fā)作引起的炎癥反應(yīng)和消除痛風(fēng)發(fā)作的疼痛。常用藥物有：秋水仙堿、布洛芬、吡羅昔康、萘普生、吲哚美辛、保泰松等。

秋水仙堿百合科生物堿。毒性較大，僅用于急性痛風(fēng)?？寡?、鎮(zhèn)痛。屬于鎮(zhèn)痛消炎類藥物（抗痛風(fēng)發(fā)作藥）（二）抑制尿酸合成藥例如：別嘌醇（痛風(fēng)寧），目前臨床上仍在應(yīng)用。

別嘌醇（痛風(fēng)寧）

嘧啶+吡唑可抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸合成減