無菌制劑的生產(chǎn)技術-最終滅菌小容量注射劑（藥物制劑技術課件）

安瓿的處理最終滅菌制劑最終滅菌小容量注射劑：＜50ml最終滅菌大容量注射劑：≥50ml非最終滅菌制劑：無菌粉針劑純化水原輔料注射劑成品安瓿自來水原水處理稀配粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏燈檢包裝印字貼簽蒸餾過濾洗瓶過濾濃配規(guī)格：1、2、5、10、20ml等顏色：無色透明、琥珀色玻璃種類中性玻璃

作近中性或弱酸性注射劑的容器含鋇玻璃耐堿性能好含鋯玻璃

較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好通過裝藥實驗確定最合適的安瓿安瓿的質(zhì)量要求（1）透明（2）膨脹系數(shù)小、耐熱性好（3）有足夠的物理強度（4）熔點較低（5）化學穩(wěn)定性高（6）不得有氣泡、麻點和砂粒噴淋式安瓿洗滌：噴淋機→甩水機→蒸煮箱氣水噴射式安瓿洗滌：由供水系統(tǒng)、壓縮空氣及其過濾系統(tǒng)、洗瓶機等三大部分組成洗滌時，利用潔凈的洗滌水及經(jīng)過過濾的壓縮空氣，通過噴嘴交替噴射安瓿內(nèi)外部，將安瓿洗凈。氣---水---氣---水---氣（4-8次）超聲波安瓿洗滌：清洗潔凈度高、清洗速度快安瓿的洗滌、干燥與滅菌機組滅菌后的安瓿存放柜應有凈化空氣保護，安瓿存放時間不應超過24h

1.安瓿如果滅菌后未在24小時內(nèi)使用，該如何處理?2.磺胺嘧啶鈉注射液應采用什么質(zhì)地的安瓿盛裝？注射劑的灌封灌裝和熔封A級在同一臺機器上完成灌裝的要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間熔封的要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑1一加瓶斗；2一進瓶轉盤；3―灌注器；4―灌注針頭；5一止灌裝備；6一火焰熔封針頭；7―傳動齒板；8一出瓶斗；9一燃氣管道安瓿灌封機是注射劑生產(chǎn)的主要設備之一，灌封機分為1～2ml，5～10ml和20ml三種機型，如圖8-8所示。雖然這三種機型不能通用，但其結構特點差別不大，且灌封過程相同。（一）傳送部分安瓿灌封機傳送部分的主要部件是固定齒板與移瓶齒板，各有兩條且平行安裝；兩條固定齒板分別在最上和最下，兩條移瓶齒板等距離的安裝在中間。固定齒板為三角形齒槽，使安瓿上下兩端卡在槽中固定。移瓶齒板的齒形為橢圓形，以防在送瓶過程中將安瓿撞碎，并有托瓶、移瓶及放瓶的作用。1.安瓿斗2.梅花盤3.安瓿4.固定齒板5.移動齒板6.偏心軸7.出瓶斗（二）灌注部分安瓿灌封機灌注機構按功能可分為三組部件：①灌藥部件使針頭進出安瓿，注入藥液完成灌裝；②凸輪—壓桿部件將藥液從貯液瓶中吸入針筒內(nèi)，并定量推入安瓿內(nèi);③擺桿—電磁閥部件，當缺瓶現(xiàn)象發(fā)生時阻止凸輪—壓桿部件將藥液推出。1.擺桿2.拉簧3.安瓿4.針頭5.針頭托架6.針頭托架座7.行程開關8、12.單向玻璃閥9.壓簧10.針筒芯11.針筒13.螺絲夾14.貯液罐15.壓桿16.電磁閥17.頂桿座18.頂桿19.扇形板20.凸輪

（三）封口部分安瓿封口——拉絲封口。拉絲封口是指當旋轉安瓿瓶頸玻璃在火焰加熱下熔封時，采用機械方法將瓶頸閉合。拉絲封口主要由拉絲、加熱、壓瓶三部分組成。拉絲機構包括：拉絲鉗、控制鉗口開閉部分、鉗子上下運動部分。1.燃氣噴嘴2.壓瓶滾輪3.拉簧4.擺桿5.壓瓶凸輪6.固定齒板7.安瓿8.滾輪9.半球形支頭10.渦輪渦桿箱11.鉗座12.拉絲鉗13.氣閥14.凸輪安瓿洗、烘、灌、封聯(lián)動機示意圖熔封時有可能出現(xiàn)的問題有哪些？注射劑的滅菌與檢漏滅菌除采用無菌操作法，灌封后必須在規(guī)定時間內(nèi)完成（一般為12h內(nèi)完成）完成。常用方法：熱壓滅菌法對熱穩(wěn)定的藥物——熱壓滅菌法以油為溶劑的注射劑——干熱滅菌法對熱不穩(wěn)定的藥物——過濾除菌檢漏避免安瓿因為封口不嚴或存在的裂縫導致在貯存過程中微生物和其他污染物進入安瓿而引起藥液變質(zhì)檢漏方法——色水檢漏（0.05%亞甲藍或曙紅）滅菌檢漏兩用滅菌器——熱壓滅菌檢漏柜滅菌后立即檢漏，在同一設備中進行結構：

工業(yè)用壓力蒸汽熱壓滅菌柜為臥式雙層結構。

外層：夾套為普通鋼制結構，并裝有隔熱保溫層外罩和夾套壓力表

內(nèi)層：為耐酸不銹鋼制滅菌柜室，并裝有柜室壓力表、壓力真空表與溫度計，滅菌柜配有蒸汽進入管道、蒸汽過濾器、蒸汽控制閥、蒸汽壓力調(diào)節(jié)閥和疏水器等。注射液的配制與過濾純化水原輔料注射劑成品安瓿自來水原水處理稀配粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏燈檢包裝印字貼簽蒸餾過濾洗瓶過濾濃配原料藥、輔料：應符合要用標準，達到“注射用”規(guī)格配液用具：不銹鋼配液罐（不適用于濃鹽溶液）思考：配液罐用之前如何清潔呢？方法稀配法：全部原料藥物加入全量溶劑中（適用于原料質(zhì)量好且配液量不太大的情況）濃配法：全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再用溶劑稀釋至所需濃度。（大生產(chǎn)通常用此法）播放視頻“配液”配制油性注射液時，先將油在150~160℃滅菌1~2h，冷卻后再進行配制。注射液為什么要過濾呢？

濾過的方法：采用粗濾與精濾相結合的方法。

1.高位靜壓

2.加壓濾過（壓力穩(wěn)定，一般采用）

3.減壓濾過（濾層易松動，已趨淘汰）

砂濾棒（通常采用加壓過濾）微孔濾膜濾器（通常采用加壓過濾）內(nèi)裝微孔濾膜

進液口出液口使用前需在注射用水中浸泡12h以上，并做“氣泡點”試驗才可使用微孔濾膜濾器垂熔玻璃濾器適合少量過濾通常采用減壓過濾板框壓濾機配液崗位的工作職責有哪些？注射劑的質(zhì)量檢查與包裝1.裝量檢查檢查法：標示裝量不大于2ml的供試品取5支，2ml以上至50ml供試品取3支，將內(nèi)容物分別用相應體積的干燥注射器抽盡，注入預經(jīng)標化的干燥量入式量筒中，在室溫下檢視結果判定：每支裝量均不得少于其標示量2.可見異物檢查可見異物檢查主要有燈檢法和光散射法。燈檢法：（1）測定條件在暗室中進行，背景為黑色或白色，光照度為1000~4000lx。此法只能檢出大于50μm的微粒。（2）檢查方法除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），除去容器標簽，擦凈外壁，置于遮光板邊緣處，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部輕輕旋轉和翻轉，使藥液中存在的可見異物懸浮（注意不要產(chǎn)生氣泡），然后用目檢視，重復3次，總時限為20秒。（3）判定標準①溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支（瓶）供試品中，均不得檢出可見異物。如檢出可見異物的供試品超過1支（瓶），應另取20支（瓶）同法檢查，均不得檢出。②混懸型注射液，20支（瓶）供試品中，均不得檢出色塊、纖毛等可見異物。3.熱原或內(nèi)毒素檢查（1）家兔法將一定量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高情況，以判斷供試品所含熱原限度是否符合規(guī)定。在測試的3只家兔中，體溫升高均低于0.6℃，并且3只家兔體溫升高總和低于1.4℃；或在復試的5只家兔中，體溫升高0.6℃或0.6℃以上的家兔不超過1只，并且初試、復試合并8只家兔的體溫升高總和為3.5℃或3.5℃以下，均判為供試品的熱原檢查符合規(guī)定。（2）內(nèi)毒素檢查檢查方法：取鱟試劑原安瓿8支，2支供試品管，2支陽性對照管，2支陰性對照管，2支供試品陽性對照管。封閉管口，垂直放入37℃±1℃適宜恒溫器中，保溫60分鐘±2分鐘。（2）內(nèi)毒素檢查判定標準：取將試管從恒溫器中輕輕取出，緩緩倒轉180°，管內(nèi)凝膠不變形，不從管壁滑脫者為陽性；凝膠不能保持完整并從管壁滑脫者為陰性。供試品管2支均為陰性，應認為符合規(guī)定。4.無菌檢查（1）直接接種法——非抗菌作用的供試品每支（瓶）供試品按規(guī)定量分別接種至好氧菌、厭氧菌和真菌培養(yǎng)基的容器中。除另有規(guī)定外，好氧菌、厭氧菌培養(yǎng)基每管裝量不少于15ml，真菌培養(yǎng)基不少于10ml，每種培養(yǎng)基接種的管數(shù)同供試品的檢驗數(shù)量。領取供試品1支（瓶）做陽性對照；取溶劑和稀釋液同法操作，做陰性對照。（1）直接接種法——非抗菌作用的供試品培養(yǎng)48~72小時期間逐日觀察并記錄是否有菌生長供試品管均澄清，或雖顯渾濁但經(jīng)確證無菌生長，判供試品符合規(guī)定，若供試品管中任何一管顯渾濁并確證有菌生長，判供試品不符合規(guī)定。（2）薄膜過濾法——抗菌作用的供試品取規(guī)定量，直接過濾，或混合至含適量稀釋液的無菌容器內(nèi)，混勻，立即過濾。用適量的沖洗液沖洗濾膜，沖洗次數(shù)