度普利尤單抗治療特應性皮炎專家共識

度普利尤單抗治療特應性皮炎專家共識前言特應性皮炎（atopicdermatitis，AD）是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床以濕疹樣皮疹和劇烈瘙癢為特征，可伴發(fā)過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、哮喘等特應性疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量。AD是常見疾病，全球兒童AD患病率為10%～20%，成人為2.1%～4.9%[1]。調(diào)查顯示，我國城市1~7歲兒童AD患病率2002年為2.78%[2]，2014年為12.94%[3]。AD在所有皮膚病中社會經(jīng)濟負擔排名第一[4]。前言AD的傳統(tǒng)治療方法較多，但這些療法對部分中重度患者或療效欠佳，或安全性較差，難以滿足臨床需求。近年來，生物制劑開始用于中重度AD的治療，如白細胞介素4受體α（IL-4Rα）單抗、IL-13單抗等。在我國，度普利尤單抗已于2020年上市，皮膚科醫(yī)生在臨床應用中也已積累了經(jīng)驗，我們組織本領(lǐng)域?qū)＜矣懻摱绕绽葐慰乖谥兄囟華D治療中的應用，形成本共識，供國內(nèi)皮膚科同道臨床參考。發(fā)病機制AD的發(fā)生與遺傳和環(huán)境等因素關(guān)系密切，皮膚屏障功能障礙和免疫調(diào)節(jié)異常是AD發(fā)病的重要機制[5-6]。皮膚屏障功能的先天性缺陷或后天性損傷都可使外界過敏原和微生物易于通過皮膚侵入體內(nèi)，激活局部免疫反應，在炎癥起始階段，角質(zhì)形成細胞等可產(chǎn)生胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymicstromallymphopoietin）、IL-33、IL-25等炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)進一步活化Th2細胞等，產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13和IL-31等2型炎癥因子[5-6]，介導2型炎癥。發(fā)病機制這些因子同時也可抑制角質(zhì)形成細胞聚絲蛋白、兜甲蛋白等終末分化蛋白合成，損傷皮膚屏障[5-6]。Th2型細胞因子還可直接作用于皮膚感覺神經(jīng)末梢，活化神經(jīng)元或降低瘙癢閾值誘導瘙癢[7]。瘙癢常常導致搔抓，進一步破壞皮膚屏障。除Th2細胞外，Th1、Th17和Th22細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞及其產(chǎn)生的多種細胞因子也參與AD及其共病的發(fā)病[8]。此外，皮膚菌群紊亂在AD的發(fā)生中也發(fā)揮一定作用[9]。臨床表現(xiàn)和實驗室檢查1、皮膚表現(xiàn)：以濕疹樣皮疹和皮膚瘙癢為特征，常常反復發(fā)作，呈慢性過程。根據(jù)患者的年齡常將AD分為嬰兒期、兒童期、青少年/成人期和老年期4個階段[10]。嬰兒期（0~2歲）AD患兒常有皮膚干燥，皮疹常見于面部、前額和頭皮，皮疹逐漸發(fā)展至軀干及四肢，表現(xiàn)為散在和對稱分布的紅斑、丘疹、滲出和結(jié)痂，伴有劇烈瘙癢。臨床表現(xiàn)和實驗室檢查兒童期AD（>2~12歲）大多為嬰兒期AD的延續(xù)，也可為初次發(fā)病，典型皮疹分布于頭皮、面部、肘窩、腘窩、頸部及腕、踝、手足等處，也可發(fā)生于軀干。青少年/成人期AD（>12~60歲）以亞急性和慢性皮炎為主。老年期AD（60歲以上）患者以男性居多，皮疹分布以伸側(cè)為主，疹型多樣，常泛發(fā)，瘙癢劇烈，部分患者可發(fā)展為紅皮病[11]。雖然大部分AD皮疹為多部位或泛發(fā)性，但有時也可僅表現(xiàn)為局部濕疹皮炎。此外，AD患者常有皮膚干燥，可伴發(fā)魚鱗病、蕁麻疹、接觸性皮炎、光敏性皮炎、過度蟲咬反應和白色劃痕等[10]。臨床表現(xiàn)和實驗室檢查2、實驗室檢查：AD患者可有外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)或比例升高、血清總IgE水平升高、過敏原特異性IgE陽性、胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子（thymusandactivationregulatedchemokine）升高等，嚴重者可有血清乳酸脫氫酶升高，其中嗜酸性粒細胞和胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子水平升高幅度常與AD的嚴重度和活動性相關(guān)[12]。3、共?。核C萃分析顯示，AD患者中25.7%合并哮喘[13]，31.0%合并過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎[14]。AD患者合并食物過敏、感染（如單純皰疹）、自身免疫性疾病和心血管疾病的風險也明顯升高[15]。由于長期慢性皮炎和劇烈瘙癢，AD患者發(fā)生心理和精神方面障礙[如兒童注意缺陷與多動障礙（attentiondeficit/hyperactivitydisorder）、成人抑郁和焦慮]的風險也明顯升高[15-16]。診斷與嚴重性評估1.診斷：可用Hanifin-Rajka標準、Williams標準、中國成人和青少年標準[17]和中國兒童標準[18]等進行診斷，要特別注意與高IgE綜合征、Netherton綜合征、疥瘡、皮膚T細胞淋巴瘤等鑒別。2.嚴重程度評估：常用的有研究者整體評分（investigator′sglobalassessment，IGA）、濕疹面積和嚴重程度指數(shù)（eczemaareaandseverityindex，EASI）和AD評分（scoringatopicdermatitis，SCORAD）。IGA評分范圍0~4分，0分為無皮疹，1分為幾乎無皮疹，2分為輕度皮疹，3分為中度皮疹，4分為重度皮疹。診斷與嚴重性評估EASI是根據(jù)不同部位皮損（紅斑、水腫/丘疹、苔蘚樣變、表皮剝脫）嚴重程度、面積，再結(jié)合各部位面積占全身面積的比例的綜合積分，根據(jù)EASI可將AD分為輕度（0~7分）、中度（＞7~21分）和重度（＞21分）[19]。SCORAD包含客觀體征（皮損范圍和皮損嚴重程度）和主觀癥狀（瘙癢和睡眠影響程度），根據(jù)SCORAD可將AD分為輕度（0~24分）、中度（25~50分）和重度（＞50分）[10]。在臨床研究中多使用IGA0/1（皮疹清除或基本清除）、EASI50（皮疹較基線消退≥50%）、EASI75（皮疹較基線消退≥75%）和EASI90（皮疹較基線消退≥90%）等評估療效。診斷與嚴重性評估3.患者自我評估：主要有瘙癢數(shù)字評估量表（pruritus-numericalratingscale，P-NRS）、瘙癢視覺模擬尺評分（pruritus-visualanaloguescale，P-VAS）、患者自我濕疹評估（patientorientedeczemameasure，POEM）、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatologylifequalityindex，DLQI）、兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（children′sdermatologylifequalityindex，CDLQI）（5~16歲）、嬰幼兒皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（infants′dermatologylifequalityindex，IDLQI）（≤4歲）和AD控制程度測試（atopicdermatitiscontroltest，ADCT）等，其中P-NRS、POEM、DLQI在臨床研究中使用較多[20-21]，ADCT實用性也好[22]。治療原則AD的治療遵循階梯治療原則，皮膚干燥者外用保濕潤膚劑，輕度AD以外用糖皮質(zhì)激素（topicalcorticosteroids，TCS）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（topicalcalcineurininhibitors，TCI）和磷酸二酯酶4抑制劑等治療為主，可聯(lián)合抗組胺藥等，中重度AD在外用藥物同時，可聯(lián)合系統(tǒng)免疫抑制劑、短期糖皮質(zhì)激素、紫外線療法或生物制劑等[10]。生物制劑可用于中重度AD的治療。目前國際上已上市或完成3期臨床試驗的生物制劑包括抗IL-4Rα的度普利尤單抗（dupilumab）、抗IL-13的曲羅蘆單抗（tralokinumab）和抗IL-31Rα的奈莫麗珠單抗（nemolizumab）。度普利尤單抗治療AD僅度普利尤單抗已在中國上市，因此本共識僅介紹其在AD中的應用。1.藥物特性：度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體，可特異性結(jié)合IL-4Rα亞基，從而抑制IL-4和IL-13的信號轉(zhuǎn)導，阻斷由IL-4和IL-13介導的炎癥反應[5]。2.適應證：在中國，度普利尤單抗的適應證為6歲及以上兒童/青少年和成人中重度AD。在歐美，度普利尤單抗適應證還包括≥6歲兒童/青少年和成人中重度哮喘、成人慢性鼻竇炎伴鼻息肉和≥12歲青少年和成人嗜酸性食管炎[23]。度普利尤單抗治療中重度AD的證據(jù)等級為Ⅰa，推薦強度為A[24]。度普利尤單抗治療AD3.用法用量：成人及體重≥60kg的兒童/青少年首次600mg，此后每2周300mg，皮下注射。6~17歲兒童/青少年：體重30~60kg者，首次400mg，此后每2周200mg；體重15~<30kg者，首次600mg，此后每4周300mg[23]。6歲以下兒童：體重5~<15kg者，每4周200mg；體重15~30kg者，每4周300mg，皮下注射[25]。度普利尤單抗治療AD4.療效：

（1）改善瘙癢：度普利尤單抗對瘙癢的改善作用快速而顯著，用藥后2~5d瘙癢明顯改善，成人16周時瘙癢指數(shù)可下降47.9%，52周時仍維持穩(wěn)定[26]，患者生活質(zhì)量也獲得顯著改善。兒童用藥3周后瘙癢指數(shù)可下降22.9%~44.7%[27]。（2）改善皮疹：在國際3期臨床試驗中，度普利尤單抗治療成人AD16周，達EASI50、EASI75的患者比例分別為65%~69%和44%~51%[28]；在中國3期臨床試驗中，第16周時分別為71%和57%[29]。青少年3期臨床試驗的療效與成人相似[30-31]。度普利尤單抗治療AD度普利尤單抗聯(lián)合TCS或其他抗炎藥可提高療效。在成人中重度AD的3期臨床試驗中，度普利尤單抗聯(lián)合TCS組治療16周時達IGA0/1的患者比例為39%，達EASI75者為69%，第52周時結(jié)果相似[32]。國內(nèi)度普利尤單抗聯(lián)合TCS或TCI的真實世界研究中，成人中重度AD治療后12周，達EASI50比例為83.3%（50/60），達EASI75比例為42%（25/60）[33]；≥12歲青少年和成人中重度AD治療后16周，達EASI75比例為64.5%（89/138），達IGA0/1比例為60.9%（84/138）[34]。度普利尤單抗治療AD在6~11歲兒童重度AD3期臨床試驗中，度普利尤單抗聯(lián)合TCS組在第16周時達IGA0/1比例為39.0%，EASI75比例為74.6%[35]。在6個月至6歲兒童的3期臨床試驗中，度普利尤單抗聯(lián)合外用TCS組療效顯著優(yōu)于單用TCS組[25]。國內(nèi)納入39例中重度AD患兒（2~＜18歲）的真實世界研究中，度普利尤單抗單次注射后4周，18例（84.85%）達EASI50，13例（60.61%）達EASI75，18例（75.76%）峰值NRS下降≥4分，20例（81.82%）下降≥3分；15例（68.75%）SCORAD評分下降≥50%，7例（18.75%）下降≥75%[36]。度普利尤單抗治療AD5.特殊人群用藥：（1）妊娠期和哺乳期：度普利尤單抗可通過胎盤屏障，在動物研究中用10倍推薦劑量的藥物未觀察到對胎兒的影響[23]。已發(fā)表的妊娠期使用度普利尤單抗的臨床數(shù)據(jù)尚未顯示與藥物有關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或不良母嬰結(jié)局的風險[37]，也無哺乳期患者使用度普利尤單抗對嬰兒影響的數(shù)據(jù)。（2）老年人：度普利尤單抗的清除不受年齡影響，臨床研究和真實世界研究中未發(fā)現(xiàn)老年患者中的安全性和有效性與整體人群存在差異[38-39]。（3）學齡前兒童：在6個月至6歲兒童重度AD的2期臨床試驗中，單劑量度普利尤單抗可顯著改善AD臨床癥狀和體征[27]。度普利尤單抗治療AD（4）其他：研究顯示，度普利尤單抗不會增加感染風險，但可降低皮膚感染和皰疹性濕疹等的風險[40-41]。未見度普利尤單抗使?jié)摲Y(jié)核活動的報告。有病例報道合并器官移植[42-43]、HIV感染[44]和乙型肝炎[45]的AD患者用度普利尤單抗治療成功，已發(fā)表的個案報告未顯示度普利尤單抗對手術(shù)有影響，手術(shù)前也無需洗脫[46-47]。正在進行特異性免疫治療的患者也可使用度普利尤單抗。度普利尤單抗治療AD合并惡性腫瘤的AD患者也有使用度普利尤單抗成功治療的報道[48-49]，但一定要注意嚴重泛發(fā)性濕疹樣皮損伴有劇烈瘙癢時應排除皮膚T細胞淋巴瘤（蕈樣肉芽腫和Sézary綜合征），尤其是發(fā)病晚的成年患者[50]。有文獻報告，初診為AD的患者應用度普利尤單抗無效后方被確診為皮膚T細胞淋巴瘤[51-53]。建議在使用度普利尤單抗前仔細詢問病史和體檢，必要時進行皮膚活檢，在度普利尤單抗使用過程中也要密切觀察病情[50]。度普利尤單抗治療AD6.療程：度普利尤單抗治療開始后，若療效好，皮疹和瘙癢改善和消退后，建議盡可能長期維持每2周用藥1次[32，54-55]。在某些情況下如皮疹和癥狀完全消失3個月以上也可考慮減藥或停藥。推薦先進行3~6個月的標準治療，在達EASI90或IGA0/1后，可嘗試逐步延長給藥間隔，如每3~4周1次。關(guān)于本藥停藥后病情復發(fā)的研究有限，若停藥后復發(fā)，重新用度普利尤單抗仍有效。7.聯(lián)合治療：度普利尤單抗治療AD推薦聯(lián)合治療，包括聯(lián)合基礎(chǔ)治療、局部外用和系統(tǒng)抗炎治療，以提高療效。如果患者正在使用系統(tǒng)免疫抑制劑或紫外線光療，應用度普利尤單抗時，不宜立即停用原有治療，以免病情加重，可在度普利尤單抗起效且病情穩(wěn)定后再逐步減少原有系統(tǒng)治療[23]。度普利尤單抗治療AD8.治療失敗的對策：若治療4周后皮疹與瘙癢未減輕或治療12周后未達到EASI50，建議：①完全無緩解者可終止度普利尤單抗，改用其他治療；②部分緩解或緩解后又加重者建議聯(lián)合TCS、TCI、紫外線光療或系統(tǒng)免疫抑制劑等，同時尋找可能原因并進行針對性治療。9.不良反應和注意事項：度普利尤單抗最常見的不良反應是結(jié)膜炎（8.6%~26.1%）[56-57]、注射部位反應（5.3%