凝血功能障礙患者區(qū)域麻醉與鎮(zhèn)痛管理的專(zhuān)家共識(shí)

凝血功能障礙患者區(qū)域麻醉與鎮(zhèn)痛管理的專(zhuān)家共識(shí)（2014）一、常用抗凝藥的基本藥理二、常用凝血功能檢測(cè)指標(biāo)三、使用抗凝藥行區(qū)域麻醉的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及建議凝血的基本過(guò)程一、常用抗凝藥的基本藥理1、間接凝血酶抑制劑(1)肝素（UFH）主要通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，增強(qiáng)后者對(duì)活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血激活酶的形成阻止凝血酶原變?yōu)槟敢种颇?，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白UFH在低劑量（≤5000U）使用時(shí)即可抑制Ⅸa，因此監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）可以了解其抗凝程度。此外，UFH可能會(huì)引起血小板減少，長(zhǎng)時(shí)間使用需復(fù)查血小板計(jì)數(shù)?？杀霍~(yú)精蛋白中和而失去抗凝活性，血管外科及心臟外科手術(shù)中常用藥物。（一）抗凝血酶藥(2)低分子肝素（LMWH）低分子肝素具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和較低的抗凝血因子Ⅱa活性。針對(duì)不同適應(yīng)證的推薦劑量，低分子肝素不延長(zhǎng)出血時(shí)間。在預(yù)防劑量，它不顯著改變aPTT。既不影響血小板聚集也不影響纖維蛋白原與血小板的結(jié)合。臨床應(yīng)用無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)aPTT，如需監(jiān)測(cè)，使用抗因子X(jué)a活性單位。較少誘發(fā)血小板減少癥。臨床應(yīng)用廣泛，如急性冠脈綄合征治療，心血管介入治療、血液透析的抗凝、缺血性腦梗死治療、下肢深靜脈血栓的預(yù)防以及肺栓塞的治療。常用的LMWH制劑有克塞、法安明和速碧林等。（3）選擇性因子X(jué)a抑制劑：磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux）、利伐沙班（Rivaroxaban,拜瑞妥）、阿哌沙班（Apixaban）a、磺達(dá)肝癸鈉：一種人工合成的選擇性因子X(jué)a抑制劑，不能滅活凝血酶，并對(duì)血小板沒(méi)有作用?；沁_(dá)肝癸鈉在2.5mg劑量時(shí)，不影響常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)如aPTT，活化凝血時(shí)間（ACT）或者凝血酶原時(shí)間（PT）/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），也不影響出血時(shí)間或纖溶活性?？鼓Ч深A(yù)測(cè)。已被批準(zhǔn)用于骨科手術(shù)中靜脈血栓栓塞癥（VTE）的預(yù)防。較低分子肝素可降低50%VTE的風(fēng)險(xiǎn)。b、利伐沙班（Rivaroxaban，拜瑞妥）：利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子X(jué)a的新型口服藥物。通過(guò)抑制因子X(jué)a可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并末證明其對(duì)于血小板有影響?？裳娱L(zhǎng)PT及aPTT。在臨床常規(guī)使用利伐沙班時(shí)不需要監(jiān)測(cè)凝血參數(shù)。2、維生素K拮抗劑（AVKs）常用藥物：華法林屬香豆素類(lèi)抗凝藥，通過(guò)抑制肝臟維生素K依賴(lài)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成發(fā)揮作用。還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集反應(yīng)的功能。華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4～5d后達(dá)到，停藥5～7d后其抗凝作用才完全消失?？捎肐NR監(jiān)測(cè)。大多數(shù)手術(shù)可以在INR1.4時(shí)進(jìn)行，術(shù)前需停藥4～5d。3、直接凝血酶（因子Ⅱa）抑制劑重組水蛭素衍生物（地西盧定、來(lái)匹盧定、比伐盧定）：可逆地抑制游離和結(jié)合凝血酶。是肝素替代藥物，可用于不穩(wěn)定型心絞痛患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的治療。其較肝素引起大量出血的風(fēng)險(xiǎn)低。阿加曲班（Argahroban）：阿加曲班是L-精氨酸衍生物，通過(guò)可逆地抑凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白酶C的活化，及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用?？裳娱L(zhǎng)PT及aPTT。藥物消除半衰期為21min，停藥2小時(shí)后aPTT可恢復(fù)正常。達(dá)比加群（Dahigatran）：是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。達(dá)比加群可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。達(dá)比加群可延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間和aPTT。1、NSAIDS

常用藥物為阿司匹林，其不可逆地抑制環(huán)氧合酶（COX）的合成，從而抑制血小板血栓素A2(TX2)的生成及抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集。由于該抑制不可逆，在血小板的生存期內(nèi)（7～10d），其功能始終下于抑制狀態(tài)，直至有新產(chǎn)生的血小板，才能夠維持環(huán)氧化酶功能正常。臨床應(yīng)用十分廣泛。2、ADP受體抑制劑

如氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）、噻氯匹定（Ticlopidin，抵克力得）、普拉格雷、替卡格雷等。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物選擇地抑制二磷酸腺苷（ADP）與其血小板P2Y12受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此抑制血小板聚集。由于結(jié)合不可逆，暴露于氯吡格雷血小板的剩余壽命（大約為（7～10d）受到影響。氯吡格雷較阿司匹林延長(zhǎng)出血時(shí)間?；颊呖赡馨l(fā)生紫癜、鼻衄甚至嚴(yán)重出血。（二）抗血小板藥3、GPIIb/IIIa抑制劑

如阿昔單抗（abciximab）、依替巴肽（Epltifibatide）、替羅非班（Tirofiban）。依替巴肽是通過(guò)阻止纖維蛋白原、血管假性血友病因子和其它粘連的配體與GPIIb/IIIa的結(jié)合來(lái)可逆地抑制血小板聚集。當(dāng)靜脈給藥時(shí)，依替巴肽抑制離體血小板聚集呈劑量和濃度依賴(lài)性。依替巴肽靜脈滴注停止后血小板聚集抑制是可逆的。4、其他抗血小板藥

如雙嘧達(dá)莫（潘生丁）：雙嘧達(dá)莫抑制血小板聚集，高濃度可抑制血小板釋放。它往往與阿司匹林合用于中風(fēng)的預(yù)防和短暫性腦缺血發(fā)作的治療。這類(lèi)藥物包括鏈激酶（Streptokinase）、尿激酶(Urokinase)、瑞替普酶（Reteplase）、拉諾替普酶（Laonteplase）、葡激酶（Staphylokinase）、替奈普酶（Tenecteplase）。1、鏈激酶

為外源性纖溶系統(tǒng)激活劑，具有激活體內(nèi)纖溶系統(tǒng)作用，可與纖溶酶原結(jié)合，能促進(jìn)體內(nèi)纖溶蛋白溶解系統(tǒng)的活力，使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘睦w維蛋白溶酶。引起血栓內(nèi)部崩解和血栓表面溶解。2、尿激酶

直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因了Ⅶ等，從而發(fā)揮溶栓作用。（三）纖維蛋白溶解藥一些草本藥物如大蒜、銀杏、人參可能會(huì)引起出血。大蒜不可逆地抑制血小板聚集并具有纖溶活性。銀杏可抑制血小板活化因子。人參干擾血小板聚集。其他一些草藥抗凝血?jiǎng)┻€包括小白菊、綠茶、七葉樹(shù)、貓爪草、姜、胡蘆巴和甘菊。魚(yú)油補(bǔ)充劑已經(jīng)被掃道顯著提高出血風(fēng)。雖然目前沒(méi)有良好的對(duì)照研究為其提供確鑿的證據(jù)，但臨床醫(yī)生應(yīng)警惕這些藥物可能的出血風(fēng)險(xiǎn)。（四）中草藥AARIs選擇性抑制突觸前膜對(duì)羥色胺（5-HT）的回收，這類(lèi)藥物包括氟西?。ò賾n解）、氟伏沙明(蘭釋)、帕羅西汀、舍曲林（左洛復(fù)）、西酞普蘭、氯米帕明、曲唑酮。非選擇性血清素再攝取抑制劑包括阿米替林、丙咪嗪、多慮平。這些藥物通常用于抗抑郁、焦慮等心理狀況。研究已經(jīng)表明，SSRIs與NSAIDs、阿司匹林或其他抗凝藥合用時(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。（五）選擇性血清素再攝取抑制劑（AARIs）和其他抗抑郁藥抗凝藥的基本藥理圖PlasminAspirinUFH=unfractionatedheparin.LMWH=low-molecular-weightheparinADP=adenosinediphosphate.TFPI=tissuefactorpathwayinhibitorCoagulationcascadePlateletsLMWHThienopyridinesGPIIb/IIIainhibitorsThrombolyticsLMWHUFHLMWHUFHDirectthrombininhibitorsTissuefactorFactorXaProthrombinThrombinPlateletsTXA2vWFADPActivatedplateletsFibrinogencross-linkingPlateletaggregationFibrinogenFibrinFibrindegradationCollagenLeukocytesTFPIAnti-thrombinAnti-thrombinThrombus二、常用凝血功能檢測(cè)指標(biāo)1、凝血酶原時(shí)間（PT）

PT是檢查外源性凝血因子的一種過(guò)篩試驗(yàn)，是用來(lái)檢查先天性或獲得性纖維蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷。2、PT的國(guó)際化比值（INR）INR是凝血酶原時(shí)間與正常對(duì)照凝血酶原時(shí)間之比的ISI次方（ISI：國(guó)際敏感度指數(shù)）。采用INR使不同實(shí)驗(yàn)室和不同試劑測(cè)定的PT具有可比性。目前國(guó)際上強(qiáng)調(diào)用INR來(lái)監(jiān)測(cè)口服抗凝劑的用量。3、活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）aPTT檢查內(nèi)源性凝血因子的一種過(guò)篩試驗(yàn)，用來(lái)證實(shí)先天發(fā)生或獲得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它們相應(yīng)的抑制物。同時(shí)，aPTT也可用來(lái)檢測(cè)凝血因子Ⅻ、激肽釋放酶原和高分子量激肽釋放酶原是否缺乏。由于aPTT的高度敏感性和肝素的作用途徑主要是內(nèi)源性凝血途徑，所以aPTT成為監(jiān)測(cè)普通肝素首選指標(biāo)。4、血小板計(jì)數(shù)（PLT）

正常值為100～300×109/L。血小板的功能為保護(hù)毛細(xì)管完整性并參與凝血過(guò)程。它在止血生理過(guò)程和血栓栓塞的發(fā)病中有重要的意義。如果血小板計(jì)數(shù)＞50×109L。且血小板功能正常，則手術(shù)麻醉過(guò)程不至于出現(xiàn)大量出血；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)，輕度損傷引起皮膚粘膜紫癜，手術(shù)麻醉后可能出血；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L時(shí)，常有自發(fā)性出血。通過(guò)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，以評(píng)估患者行區(qū)域麻醉的風(fēng)險(xiǎn)性，見(jiàn)表13-1三、使用抗凝藥行區(qū)域麻醉的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及建議1、阿司匹林

大量研究已證明單獨(dú)服用阿司匹林不增加施行椎管內(nèi)麻醉的風(fēng)險(xiǎn)；盡管如此，對(duì)未停用阿司匹林的患者行椎管內(nèi)麻醉時(shí)，應(yīng)該盡可能減少穿剌次數(shù)和損傷，術(shù)中控制血壓，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)周?chē)窠?jīng)功能；謹(jǐn)慎起見(jiàn)，擇期手術(shù)患者在術(shù)前可考慮停用阿司匹林7d；另外一些急性冠脈綜合征（ACS）與冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)（PCI）后的患者需用雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林加氯吡格雷；金屬裸支架4周，藥物洗脫支架6～12個(gè)月）。當(dāng)阿司匹林與其他NSAIDS/氯吡格雷、華法林、LMWH/肝素合用時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者方案調(diào)整取決予外科手術(shù)的緊急程度和患者發(fā)生血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)，需要多學(xué)科（心臟專(zhuān)科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、血液科和外科醫(yī)師）會(huì)診選擇優(yōu)化治療策略。如未停藥則應(yīng)避免椎管內(nèi)麻醉。2、普通肝素

無(wú)論是皮下預(yù)防還是靜脈治療時(shí)，都應(yīng)在行椎管內(nèi)麻醉前停用4h并監(jiān)測(cè)aPTT正常。在血管及心臟手術(shù)中，腰麻或硬膜外置管后短時(shí)間內(nèi)靜脈應(yīng)用普通肝素較為常見(jiàn)。此時(shí)應(yīng)遵循指南建議時(shí)間，置管后4h可恢復(fù)肝素治療，停藥4h后可撤管。期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)是否有進(jìn)展為椎管內(nèi)血腫的指征，保持高度警惕。如肝素使用超過(guò)4d，則椎管內(nèi)阻滯和撤管前還需檢查血小板計(jì)數(shù)。3、低分子肝素（LMWH）

行區(qū)域麻醉前，預(yù)防劑量的LMWH需停藥至少12h，治療劑量的LMWH需停藥至少24h，麻醉后的12h內(nèi)不繼續(xù)LMWH治療。但如果阻滯或置管較困難，出血偏多的話，需延遲到24h。建議施予神經(jīng)阻滯后的頭24H只給予單次預(yù)防劑量的LMWH。撤管前需停藥12h。4、華法林

口服華法林治療的患者，一般需要在阻滯前4～5d停用，使INR降低到1.4以下。若INR﹥1.4但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1～2mg）維生素K，使INR盡早恢復(fù)正常。對(duì)于植入機(jī)械心臟瓣膜或存在房顫等血栓高危因素的患者，圍手術(shù)期的抗凝治療存爭(zhēng)議。一般認(rèn)為應(yīng)停用華法林并使用LMWH或普通肝素至少進(jìn)行過(guò)渡性抗凝冶療，再按照LMWH和肝素術(shù)前停藥的方法進(jìn)行，同時(shí)監(jiān)測(cè)INR和aPTT。如果有必要在術(shù)后鎮(zhèn)痛留置導(dǎo)管期間使用予防劑量的華法林，則需每天監(jiān)測(cè)INR及神經(jīng)癥狀。IRN≤1.4時(shí)可移除置管，INR在1.5～3時(shí)撤管需謹(jǐn)慎，INR﹥3時(shí)暫緩撤管并將華林減量。5、ADP受體抑制劑

如氯吡格雷（波立維）行區(qū)域麻醉前應(yīng)停用至少7d，噻氯匹定（抵克力得）需停藥14d。6、GPIIb/IIIa抑制劑

行區(qū)域麻醉前應(yīng)停藥，使血小板功能恢復(fù)（替羅非班和依替巴肽為8h，阿昔單抗為24～48h）。7、溶栓/纖溶藥物

出血的風(fēng)險(xiǎn)極高，應(yīng)避免椎管內(nèi)麻醉。根據(jù)阻滯部位謹(jǐn)慎應(yīng)用外周神經(jīng)阻滯。區(qū)域麻醉阻滯部位風(fēng)險(xiǎn)順序區(qū)域麻醉時(shí)，按阻滯部位考慮，風(fēng)險(xiǎn)由高到低的順序?yàn)椋毫糁睂?dǎo)管的硬膜外麻醉，單次硬膜外麻醉，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，椎旁神經(jīng)阻滯(椎旁神經(jīng)阻滯、腰叢神經(jīng)阻滯、頸叢深叢阻滯)，深層神經(jīng)阻滯（近端坐骨神經(jīng)阻滯等），淺表血管周?chē)?jīng)阻滯(股神經(jīng)阻滯，腋路臂叢神經(jīng)阻滯等)，筋膜神經(jīng)阻滯（髂腹股溝神經(jīng)阻滯，髂腹下神經(jīng)阻滯，腹橫肌平面阻滯等），淺表神經(jīng)阻滯（頸叢淺叢阻滯等）。留置導(dǎo)管技術(shù)較單次阻滯風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)要重視移除導(dǎo)管時(shí)可能出現(xiàn)血腫的風(fēng)險(xiǎn)。由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生施行超聲引導(dǎo)下的區(qū)域麻醉，可降低穿破血管的幾率。合并疾病對(duì)凝血功能的影響1、創(chuàng)傷

當(dāng)發(fā)生重大創(chuàng)傷時(shí)，由于組織創(chuàng)傷、休克、血液稀釋、低溫、酸中毒等因素，患者往往伴有凝血功能