替羅非班在ACS治療中的應用

替羅非班在ACS治療中的應用主要內容替羅非班概述替羅非班的臨床研究及指南推薦

STEMI患者急診介入治療NSTE-ACS患者的介入治療

ACS的早期藥物保守治療關于安全性的考慮PCI術后MACE風險和治療期間血小板抑制率密切相關------GOLD研究SteinhublSR,etal.Point-of-caremeasuredplateletinhibitioncorrelateswithareducedriskofanadversecardiaceventafterpercutaneouscoronaryintervention:resultsoftheGOLD(AU-AssessingUltegra)multicenterstudy.Circulation,2001May29;103(21):2572-8GOLD研究給我們提示：常規(guī)雙聯抗血小板藥物治療的血小板抑制率60%，不能有效降低MACE事件強化抗栓，需要更強有力的抗血小板藥物

——GPIIb/IIIa受體拮抗劑欣維寧（鹽酸替羅非班氯化鈉注射液）凝血酶膠原5-羥色胺腎上腺素ADPTXA2活化的血小板

COX抑制劑

ADP受體拮抗劑GpIIb/IIIa受體血小板活化GPIIb/IIIa

受體拮抗劑主要抗血小板藥物作用機制

GPIIb/IIIa受體拮抗劑

最快速最直接最完全抑制血小板聚集WhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.

GPIIb/IIIa

血小板聚集的必經之路

ADPEpinephrineCollagenThrombinAATxA2GPIIb/IIIaExpressionFibrinogenBindingandPlateletAggregationGPIIb/IIIaExpressionGPIIb/IIIa的作用機理抗血栓藥物抗凝藥抗血小板藥環(huán)氧化酶抑制劑如阿司匹林血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑單克隆抗體abciximab非肽類衍生物Tirofiban肽類eptifibatideADP抑制劑氯吡格雷溶栓藥

AciximabEptifibatideTirofiban結構鼠人IgG嵌合體環(huán)肽KGD小分子非肽RGD分子量(道爾頓)5000800500GPⅡb/Ⅲa選擇性差較強較強化學計量法1.5:1100:1100:1血漿半衰期10-15分鐘1.5-2.5小時1.5-2.5小時受體抑制可逆性差(輸注血小板)較強(停藥)較強(停藥)出血發(fā)生率多較少較少血小板無力癥相對較多少少安全性相對較差相對較好相對較好價格昂貴相對較低相對較低適應癥(FDA)PCIACS;PCIACS;PCI三種靜脈GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑的比較替羅非班概述替羅非班的臨床研究及指南推薦STEMI患者急診介入治療NSTE-ACS患者的介入治療

ACS的早期藥物保守治療關于安全性的考慮內容一.STEMI急診介入治療

一.STEMI

急診介入治療ONTIME-2在救護車或轉診中心被確診為急性心梗(STEMI)ASA+600mgClopidogrel+UFH冠脈造影替羅非班安慰劑導管室冠脈造影必要時使用替羅非班持續(xù)使用替羅非班*N=9846/2006-11/2007PCI*Bolus:25μg/kg&0.15μg/kg/mininfusionHammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.轉運OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluationResults:PrimaryEndpoint主要終點事件ResidualSTdeviationat60min.60分鐘的ST段殘留移位

mean±SDPlaceboTirofibanp-value

可讀ECG94.1%95.5%0.358

ST段殘留移位4.8±6.33.3±4.30.002>3mm的ST段殘留移位44.3%36.6%0.026

正常心電圖30.2%37.3%0.031HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.累積ST段移位與時間的關系HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.P=0.84P=0.028P=0.022P=0.02ONTIME-230天和1年的無事件生存率HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.ONTIME-2P=0.007100%95%90%85%80%090180270360時間（天）替羅非班安慰劑P=0.01290%80%70%60%50%40%051015202530時間（天）替羅非班安慰劑000000000000000MACE與出血事件發(fā)生率HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.ONTIME-2聯合終點：Death/MI/TVR/Stroke/ThrombbailoutONTIME-2的提示提前應用高負荷劑量的替羅非班對STEMI是安全有效的可顯著提高近期和遠期生存率

不增加出血風險急性ST段抬高型心肌梗死指南推薦

血小板GPIIb/IIIa拮抗劑中替羅非班在中國使用最為普遍。急性ST段抬高型心肌梗死計劃采取直接PCI的患者，無論是否提前使用氯吡格雷，都可以聯合使用一種GPIIb/IIIa受體拮抗劑（沒有提前使用氯吡格雷的IIaA；提前使用氯吡格雷IIaB）

對于計劃行直接PCI，且無使用禁忌的患者，可常規(guī)使用一種GPIIb/IIIa受體拮抗劑（IIbB)2012ESCSTEMIGUIDELINE2011ACCPCIGUIDELINE，P342010-7-31192012ESCSTEMIGUIDELINE對于高缺血風險擬進行轉運PCI的患者可考慮上游使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑（區(qū)別于導管室內應用）（IIbB

）GPIIb/IIIa受體拮抗劑的使用應充分評估患者缺血和出血風險的凈獲益。聯合肝素時，應調整肝素的使用劑量（50~60U/kg）2012ESCSTEMIGUIDELINEP17急性ST段抬高型心肌梗死二、

NSTE-ACS患者的介入治療

二、NSTE-ACS患者的介入治療0.0050.1110200替羅非班較好對照組較好MarcoValgimigli,etal.Tirofibanasadjunctivetherapyforacutecoronarysyndromesandpercutaneouscoronaryintervention:ameta-analysisofrandomizedtrials.EuropeanHeartJournal(2010)31,35–49.薈萃研究證實：使用替羅非班可以降低NSTE-ACS行PCI治療患者30天死亡/心梗事件發(fā)生率，上游用藥效果尤其顯著ASA–HeparinThyenopiridineTirofiban

0.4

g/kg/minX30min,followedby0.10

g/kg/minupto12hours123IntenttoPTCA/stentbetween24and48hoursIntenttoPTCA/stentbetween24and48hours+HBDTirofibanIntenttoPTCA/stentbetween24and48hours+AbciximabASA–HeparinThyenopiridineASA–HeparinThyenopiridineHigh-riskNSTEMIACSBologneseLetal.:JACC2005,inpressEVEREST試驗設計P=0.0009P=0.015PCI前后TMPGP=NSP=0.015P=0.0002PCI前后cTn-I峰值EVEREST研究結果

BologneseLetal.:JACC2005,inpress臨床提示上游使用標準劑量替羅非班對高危NSTEMI患者可以改善其心肌灌注水平，減少有害心肌損害標記物釋放?？山档托募p害程度，給高?；颊邘砀螳@益。高劑量替羅非班可以獲得和阿昔單抗相類似的臨床效果。RandomizedComparisonUpstrEamStandardDoseTirofibanVersusDownstrEamHigh-doSeTirofibanorAbciximabinHigh-riskACSTreatedWithPCIBologneseLetal.:JACC2005,inpress不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死指南推薦在血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑中以替羅非班在中國的使用最為普遍。與阿昔單抗不同，替羅非班的可逆性好、停藥后血小板功能恢復快；抗原性弱，血小板減少癥發(fā)生率較低。ClassI（I類推薦）（2011年）對于確診為中/高危且選擇早期有創(chuàng)策略的UA/NSTEMI患者，應在入院后接受雙聯抗血小板治療（A）。阿司匹林應在入院后就開始使用（A）。入院后在阿司匹林的基礎上加用的另外一種抗血小板治療可從如下方案中選擇：更新對治療的定義更加明確：對于中/高危的UA/NSTEMI患者，GPI的推薦明確為更適宜的、小分子替羅非班，而非阿昔單抗；增加了普拉格雷的推薦。PCI前：一種靜脈內GPI（證據級別：A）,靜脈內替羅非班或依替巴肽是GPI首選或氯吡格雷（證據級別：B）

PCI中：一種靜脈內GPI（證據級別：A）或氯吡格雷，如果PCI術前未開始使用（證據級別：A）或普拉格雷（證據級別：B）ClassI（I類推薦）對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，如果反復出現癥狀/缺血、心衰或嚴重心率失常，應當施行診斷性冠脈造影(A)。在診斷性冠脈造影(上游)前，在阿司匹林和抗凝治療基礎上，還應當加用(C)：靜脈內GPI（替羅非班或依替巴肽；證據級別：A）或氯吡格雷（負荷劑量后每天維持；證據級別：B）對于有高危特征但已選擇保守策略的患者，推薦在做冠造的上游進行強化抗血小板治療，此時替羅非班仍是很好的選擇（A級證據）；此處相應氯吡格雷的證據級別由A調整為B。2010-7-31282012ACCGUIDELINEP12計劃行PCI的中高?；颊撸诳诜⑺酒チ值幕A上，可以考慮靜脈加用一種GPIIb/IIIa受體拮抗劑作為雙聯抗血小板治療的選擇（IA

）。在PCI之前使用時，替羅非班相對于阿昔單抗是更好的選擇（IB），在PCI手術期間應該維持使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑（IA）計劃行PCI的中高危患者，術前如已口服雙聯抗血小板治療且出血風險較低，可靜脈加用GPIIb/IIIa受體拮抗劑（IIaB）2011ACCPCIGUIDELINEP34不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死2010-7-31292011ESCGUIDELINEP21

GPIIb/IIIa受體拮抗劑使用，在其它抗栓治療的基礎上可增加出血風險，但并不增加顱內出血的風險。不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死三、在ACS藥物保守治療中的應用

P=0.40三、在ACS藥物保守治療中的應用PRISM-PLUS66%P=0.0143%P=0.00630%P=0.03P=0.34PCI術前早期應用,包括PCI、CABG和藥物保守治療在內

的各種治療策略都可獲益,可有效減少不良心臟事件的發(fā)生與肝素合用增加出血風險，但無顯著性差異ThePRISM-PLUSStudyInvestigators.NEnglJMed.1998;338:1488-1497.此處仍維持了2007年推薦，對于有高危特征但已

選擇保守策略的患者，替羅非班仍然可以考慮。IIa類推薦對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，并且使用氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治療后仍有復發(fā)性缺血性胸痛，在診斷性冠脈造影前可以加用GPI（證據級別：C）。IIb類推薦對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以在抗凝和口服抗血小板治療基礎上加用依替巴肽或替羅非班（證據級別：B）。四、關于替羅非班的安全性四、關于替羅非班的安全性強化抗血小板治療是血栓栓塞性疾病的必要治療措施之一擔心不良不反應而停用強化抗血小板藥物無異于因噎廢食ELISAII：三聯抗血小板并不顯著增加出血風險P=0.0554%43%時間（天）無事件生存率（%）雙聯AP(n=163)三聯AP(n=162)P死亡，n(%)1(1)1(1)1.0心梗，n(%)92(56)74(46)0.05Admission42(26)30(19)Evolving38(23)32(20)Peri-PCI11(7)10(6)Re-infarction1(1)2(1)死亡/心梗，n(%)92(57)74(46)0.05卒中，n001.0出血，n(%)16(10)20(12)0.5CABG相關，n(%)10(6)14(9)0.7

再次外科治療*，n(%)2(1)4(2)0.7MACE發(fā)生率30天無事件生存率

對于中高危NSTEACS患者在雙聯抗血小板基礎上加用替羅非班可以有效提高患者的無事件生存率且不顯著增加出血風險SamanRasoul,etal.Acomparisonofdualvs.tripleantiplatelettherapyinpatientswithnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndrome:resultsoftheELISA-2trial.EuropeanHeartJournal(2006)27,1401–1407住院期間出血情況隨訪30天出血情況大出血發(fā)生率在兩個中等規(guī)模有關NSTEACS的試驗（PRISM及PRISM-PLUS)中為0.4%1.4%，本研究觀察到的大出血發(fā)生率0.4%與之相似。

PREST研究：

（鹽酸替羅非班在中國急性冠脈綜合癥中的應用現狀調查）揚長避短為最佳選擇采取有效的方式預防和降低可能發(fā)生的不良反應，取得最佳獲益風險比薈萃研究：JamesE.etal,AmericanHeartJournal,Volume139,November2,Part2,s38-45GPIIb/IIIa受體拮抗劑與肝素聯用出血發(fā)生率%MajorBleedingEvents(TIMI標準)Ratesofmajorbleedingin6tria