腎病科狼瘡性腎炎診療規(guī)范2023版

狼瘡性腎炎診療規(guī)范2023版

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuseiythematosus.SLE)是一種病因未明的多系統(tǒng)累及的自身免疫疾病，人

群發(fā)病率為(30-50)/10萬。我國約50%初發(fā)SLE患者就伴有腎臟累及，即狼瘡性腎炎(lupusnephritis,LN)0

LN是我國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎，是SLE發(fā)病和死亡的主要原因。

【病因與發(fā)病機制】

SLE的病因仍不清楚，但明顯涉及多種因素，其中包括遺傳、激素、免疫和環(huán)境因素等具有研究證明。

免疫調(diào)節(jié)異常是SLE的主要問題，失去對細胞核自身抗原的免疫耐受是SLE的中心機制。CD8+效應(yīng)性

T淋巴細胞殺傷靶細胞，釋放出核小體等自身抗原。樹突細胞呈遞自身抗原給T淋巴細胞。樹突細胞表面

的T淋巴細胞受體的異?？稍黾幼陨砜乖拿庖咴浴：珼NA與RNA的自身抗原分別通過TLR9、TLR7

激活樹突細胞?？乖岢始毎宰陨砜乖瓰榈谝恍盘?，以共刺激分子如B7/CD28/CTLA-4為第二信號，活

化T輔淋巴細胞。正常情況下，調(diào)節(jié)性T細胞可以抑制這個過程。但SLE患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞

減少。而且，SLE患者2型T輔助淋巴細胞因子過度產(chǎn)生，導(dǎo)致B淋巴細胞持續(xù)活化、向漿細胞分化增多，

自身抗體持續(xù)產(chǎn)生。

不同的臨床表現(xiàn)是自身抗體形成及免疫復(fù)合物(immunecomplex,IC)產(chǎn)生的直接或間接結(jié)果。臨床患者

自身抗體包括抗核抗體(antinuclearantibody,ANA),其中高滴度的抗雙鏈DNA(anti-doublestrandDNA,

dsDNA)抗體、抗Sm抗體對診斷SLE有高特異性。自身抗體可以和腎小球抗原結(jié)合，引起免疫炎癥。自

身抗體也可以同腎小球上已種植的自身抗原結(jié)合，或形成自身抗原抗體復(fù)合物經(jīng)循環(huán)沉積于腎小球內(nèi)。在

腎臟的IC可以固定補體，引起免疫炎癥。此外，IC還能激活其他炎癥反應(yīng)，上調(diào)及激活內(nèi)皮細胞上的黏附

分子，從而募集白細胞及啟動自身免疫損傷。被激活及損傷的腎小球細胞、浸潤的巨噬細胞及細胞產(chǎn)生的

炎性因子，使腎臟損害進一步擴大。

【病理】

(-)腎小球病變LN腎臟的組織病理變化多樣，不同患者、不同腎小球、甚至在不同時間腎臟病理也會

發(fā)生變化，既可是自發(fā)的改變，亦可與治療相關(guān)。

腎小球內(nèi)細胞增生及浸潤是本病的基本病變，致腎小球呈分葉狀，部分細胞出現(xiàn)核碎裂。腎小球內(nèi)免

疫復(fù)合物沉著是本病的第二基本病變，可沉積于上皮下、內(nèi)皮下、基底膜及系膜區(qū)。免疫熒光可見IgG、

IgM、IgA、補體C3、Clq陽性，常稱為“滿堂亮”表現(xiàn)。

2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(InternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety,

ISN/RPS)LN分型是目前公認的病理分類標(biāo)準(zhǔn)。分型如表17-8-1-1所示。

由于ISN/RPS分型標(biāo)準(zhǔn)主要依賴光鏡，2018年國際腎臟病理工作小組對LN病理類型和腎組織活動性

指數(shù)(activityindex,AI)和慢性指數(shù)(chronicindex,CI)評分標(biāo)準(zhǔn)提出建議，對W型LN不再區(qū)分球性和節(jié)

段性，同時建議所有類型使用Al/CI評分系統(tǒng)。

表17?8斗12003年ISN/RPS狼瘡性腎炎病理分型

病理分型分型標(biāo)準(zhǔn)

系膜輕微病變性LN”型）腎小球形態(tài)學(xué)正常，免疫熒光系膜區(qū)可見免疫復(fù)合物沉積，不伴腎損傷的臨床癥狀

系膜增生性LN（n型）

系膜細胞增生或基質(zhì)增加，伴系膜區(qū)免疫沉積物；電鏡或免疫熒光可見孤立性上皮下或內(nèi)皮下沉積物

局灶性增生性LN（m型）50%以卜一腎小球表現(xiàn)為毛細血管內(nèi)或血管外節(jié)段或球性細胞增生；通常伴有節(jié)段內(nèi)皮下，伴或不伴系膜區(qū)免

疫沉積物

彌漫性增生性LNW型）50%以上腎小球表現(xiàn)為毛細血管內(nèi)或血管外節(jié)段或球性細胞增生；伴彌漫內(nèi)皮下，伴或不伴系膜區(qū)免疫沉積

物

.膜性LN.V型）光鏡和免疫熒光檢查顯示球性或節(jié)段上皮下免疫沉積物，伴或不伴系膜病變

嚴重硬化型LNVI型）90%以上腎小球球性硬化，殘余腎小球無活動性病變

注：m型或iv型IN如果光鏡、免疫熒光或電鏡提示腎小球上皮側(cè)有廣泛（＞50%血管祥）免疫沉積物，通常提示同時存在m+v型，或iv+v型。

（二）間質(zhì)、血管病變

I.小管間質(zhì)性腎炎小管間質(zhì)性腎炎（間質(zhì)浸潤、小管損害）伴或不伴小管基底膜ic沉積十分常見，常

與其他腎小球病變同時存在。小管間質(zhì)受累程度是判斷預(yù)后的一個重要指標(biāo)，它同高血壓、血肌酹水平及

臨床病程進行性發(fā)展呈正相關(guān)。

2.血管病變LN常見的腎血管受累，對腎臟預(yù)后造成不良影響。包括惡性小動脈性腎硬化、免疫復(fù)合物

沉積、非炎癥性壞死性血管病變、壞死性血管炎和血栓性微血管病。腎小球血栓性微血管病和LN并存時

容易漏診，需要光鏡結(jié)合電鏡加以鑒別。

3.腎小球足細胞病SLE通過非免疫復(fù)合物沉積途徑介導(dǎo)，多歸入n型LN。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，組

織學(xué)特征為彌漫性足突融合，系膜區(qū)無或少量IC沉積，無內(nèi)皮下或上皮側(cè)電子致密物沉積。

【臨床表現(xiàn)】

LN的臨床表現(xiàn)大致可分為無癥狀血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征型、急性和急進性腎炎綜合征、慢性

腎炎型。腎病綜合征型多屬膜型或彌漫增殖型，前者病程緩慢，而后者常同時伴腎炎綜合征，全身性狼瘡

活動較顯著，未經(jīng)治療容易發(fā)展成終末期腎病（endstagerenaldisease,ESRD）。急性/急進性腎炎綜合

征表現(xiàn)為腎功能急性減退，病理多有新月體形成。除腎小球病變的表現(xiàn)外，有些患者可同時有小管間質(zhì)病

變表現(xiàn)，可出現(xiàn)完全性或不完全性腎小管酸中毒、尿濃縮功能不全、夜尿等。

【診斷】

2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會（AmericanCollegeofRheumatology,ACRZ!給出了狼瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性

紅斑狼瘡國際協(xié)作組（SystemicLupusInternationalCollaboratingClinics,SLICC「隨后于2012年作出修訂。

為了進一步提高SLE的診斷準(zhǔn)確性和特異性，2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EuropeanLeagueAgainst

Rheumatism,EULAR）/ACR對目前的標(biāo)準(zhǔn)進行優(yōu)化，共同推出了新的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)。該分類標(biāo)準(zhǔn)包括

10個分級域，22個不同權(quán)重的標(biāo)準(zhǔn)，采用權(quán)重積分，有助于單臟器受累患者的診斷。權(quán)重積分達10分即

可分類診斷SLE。簡述如下：進人標(biāo)準(zhǔn),ANA陽性（Hcp2免疫熒光法P1：80）；評分標(biāo)準(zhǔn)見表17-8-1-2。

表17-8-1-2SLE診斷分類標(biāo)準(zhǔn)的評分標(biāo)準(zhǔn)

臨床領(lǐng)域及標(biāo)準(zhǔn)權(quán)免疫學(xué)領(lǐng)域及標(biāo)準(zhǔn)權(quán)

全身狀況抗磷脂抗體

發(fā)熱38.3T2抗心磷脂抗體或抗P2糖蛋白1或狼瘡抗2

皮膚補體

非瘢痕性脫發(fā)2低C3或低C43

口腔潰瘍2低C3和低C44

亞急性皮膚或盤狀狼瘡4高度特異性抗體

急性皮膚狼瘡6抗dsDNA抗體陽性6

關(guān)節(jié)抗Sm抗體陽性6

M2個關(guān)節(jié)滑膜炎或M2個關(guān)節(jié)壓痛+M306

晨僵

續(xù)表

臨床領(lǐng)域及標(biāo)準(zhǔn)權(quán)重免疫學(xué)領(lǐng)域及標(biāo)準(zhǔn)權(quán)重

神經(jīng)系統(tǒng)

請妄2

精神癥狀3

癲癇5

漿膜炎

胸腔積液或心包積液5

急性心包炎?6

血液系統(tǒng)

白細胞減少(<4X109/L)3

血小板減少(<100X109/L)4

免疫溶血4

腎臟

蛋白尿HO.5g/24h4

腎穿病理n或V型LN8

腎穿病理皿或IV型LN10

注：①如果計分標(biāo)準(zhǔn)可被其他比SLE更符合的疾病解釋，該計分標(biāo)準(zhǔn)不計分；②既往符合菜條標(biāo)準(zhǔn)，可

以計分；③標(biāo)準(zhǔn)不必同時發(fā)生；④至少符書■一條臨床標(biāo)準(zhǔn)；⑤在每個方面，只有最高權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)等得分計入

總分。

【治療】

LN治療最終目標(biāo)是提高人和腎臟長期存活率，實現(xiàn)盡可能低的疾病活動度，預(yù)防器官

損傷，最大限度減少藥物毒性，提高患者生活質(zhì)量。由于不同治療方案、療程中可能發(fā)生

的不良反應(yīng)各有特點，因此臨床醫(yī)師須熟悉其特點并對患者進行個體化治療。

(-)常用免疫抑制劑及其用法

1.甕氯唾除有禁忌外，輕氯唾均應(yīng)用于各型LN。研究表明，矜氯座能降低LN的發(fā)

生率及復(fù)發(fā)率，增加腎臟緩解率，同時延緩ESRD進展。最大劑量不超過6~6.5mg/(kg?d),

緩解期可減量為0.2g/d。輕氯座有潛在視網(wǎng)膜毒性，須定期接受眼底檢查。

2.糖皮質(zhì)激素激素在LN療法中普遍使用，劑量和用法取決于腎臟損傷的類型、活動

性、嚴重程度及其他器官損傷的范圍和程度。與無腎臟累及的患者相比，LN患者更容易發(fā)

生激素相關(guān)器官損害。因此，在維持治療期間應(yīng)盡量減少劑量(目標(biāo)維持劑量：潑尼松

<7.5mg/d)o一般口服起始劑量為lmg/(kg?d),根據(jù)臨床反應(yīng)在6個月內(nèi)逐漸減至維持量。

對于活動增生性及伴血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)的LN,起始應(yīng)

予大劑量激素。目前正在研究激素快速漸減方案及無激素的方案。

3.環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)既可影響增殖細胞，也可影響處于靜止期的細

胞，其免疫抑制程度與劑量及療程呈正相關(guān)。有分析表明，加用CYC較單用激素可使ESRD

發(fā)生率降低40%,是大多數(shù)LN患者誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)療法。常用的治療方案包括

NIH(NationalInstitutesOfHealth)沖擊方案(每月沖擊治療聯(lián)合激素為重癥LN的標(biāo)準(zhǔn)治療

方案。CYC0.5?lg/m2海月1次，共6個月；后續(xù)每3個月1次的同劑量治療，持續(xù)2年,

累積劑量為9?12g)和歐洲狼瘡沖擊方案(劑量小于NIH方案。CYC0.5g,2周1次，共3

個月)。初步報道，對增殖性LN歐洲方案療效不差于NIH方案，但不良反應(yīng)減輕。

4.嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)可用于誘導(dǎo)和維持治療，是大多數(shù)LN

誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)療法。經(jīng)典誘導(dǎo)劑量為2.0?3.0g/d,亞洲人群用量較少。在長期維持期間，

劑量減少33%~50%。

5.硫瞠瞟吟(azathioprine,AZA)主要用于維持期幫助激素減量。研究顯示，以AZA或

MMF作為維持治療的方案顯著優(yōu)于CYC方案，且不良反應(yīng)較少。維持治療劑量一般為1~

2mg/(kg?d)?建議持續(xù)時間為24個月或更長。

6.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor,CNI)主要用于膜性LN誘導(dǎo)治療，也可用

于維持治療。需要監(jiān)測藥物濃度且有潛在的不良反應(yīng)，影響治療決策。常用劑量：環(huán)抱素

A3-5mg/(kg?d),或他克莫司0.05-0.Img/(kg?d),分2次服用，一般6~8周可見效,

病情穩(wěn)定后逐漸減量。

7.來氟米特(leflunomide,LEF)主要不良反應(yīng)包括消化道癥狀、肝功能異常、感染等。

起始先予50-lOOrMd負荷量，連續(xù)3天，維持劑量為20?30mg心

(二)其他治療方法

L血漿置換血漿置換可迅速清除致病自身抗體，但尚不能成為一線治療。目前認為，

血漿置換在狼瘡相關(guān)性抗磷脂綜合征及血栓性血小板減少性紫瘢的治療中可發(fā)揮一定的

作用。

2.免疫球蛋白靜脈注射靜脈注射人丙種球蛋白0.2~0.4g/(kg-d),每日或隔日1次，連用

5~10天。通常用于治療對激素及CYC禁忌或產(chǎn)生顯著不良反應(yīng)；有嚴重感染；狼瘡伴血

小板減少或難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。研究表明，此種療法有免疫抑制的特性，可作為LN

誘導(dǎo)緩解后的輔助維持用藥。

3.生物制劑由于激素和免疫抑制劑是非特異性治療藥物，會引起感染、代謝異常等不

良反應(yīng)。研發(fā)生物制劑以控制特定的分子靶點是優(yōu)先考慮的。利妥昔單抗(rituximab,RTX)

是一種特異性針對CD20分子的抗體，常用劑量為375m前n?,每周1次，共4次；或固

定劑量為1g/次，2周1次，共2次。一項單中心研究報道，LN患者早期使用RTX效果顯

著(90%的完全或部分緩解)，在前6個月可以完全去激素，提示抗CD20可能在早期疾病

中有價值。針對B細胞活化因子的抗體beli-mumab是首個被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)作為

狼瘡治療的藥物，常用劑量為10mg/kg.4周1次。根據(jù)現(xiàn)有關(guān)安全性和有效性的臨床試驗

觀察到貝利尤單抗有獲益，對于嚴重LN的研究正在進行。許多生物制劑，如靶向于B細

胞的CD20抗體、小分子量的化合物等新型治療藥物都值得期待。

(三)并發(fā)癥管理及協(xié)同治療由于并發(fā)癥的存在，LN患者的死亡風(fēng)險是一般人群的5

倍。存在蛋白尿者應(yīng)常規(guī)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzyme

inhibi-tior,ACEI)或血管緊張素H受體拮抗劑(angiotensinHreceptorblocker,ARB),目標(biāo)

蛋白尿控制應(yīng)小于0.5~lmg/d。目標(biāo)血壓控制在小于130/80mmHg,ACEI/ARB為首選。當(dāng)

腎病綜合征持續(xù)時間超過2~3個月時，通常需開始用他汀降脂，目標(biāo)LDL(lowdensity

lipoprotein)小于80-100mg/dlo建議患者注意防曬、戒煙、適當(dāng)運動、免疫接種、均衡飲

食。

(四)不同類型LN治療方案的選擇免疫抑制劑治療并非適用于每個患者，LN的治療

應(yīng)按個體化分級進行，其中腎活檢病理檢查對LN的治療起著重要的指導(dǎo)作用。

1.所有類型LN除有禁忌，均建議使用老氯唾，慢性腎臟病的劑量可減少。

2.I或H型LN支持治療為主。蛋白尿DBg/d接受激素聯(lián)合免疫抑制治療。II型LN達

到腎病范圍蛋白尿者往往存在足細胞病變，推薦MMF或CNI治療。

3.m型和IV型LN初始強化治療目的在于誘導(dǎo)腎臟緩解及疾病靜止，激素聯(lián)合CYC

或MMF為首選。對于重度活動的患者應(yīng)采用甲潑尼龍靜脈沖擊療法，誘導(dǎo)快速免疫抑制。

對于非重度活動的病變，使用常規(guī)口服方案。ELNT試驗表明，歐洲方案與N1H方案結(jié)局

相當(dāng)。前瞻性研究證實，作為增殖性LN患者的初始治療，MMF不劣于CYCo由于增殖性

LN患者在免疫抑制治療減量或停藥后復(fù)發(fā)多達50%,因此KDIGO建議，誘導(dǎo)治療獲得

部分或完全緩解應(yīng)繼續(xù)維持治療。EULAR/ACR指南建議，將AZA或MMF作為成功誘導(dǎo)

后的最佳維持治療藥物。

4.V型LN一般認為V型均需要進行治療，當(dāng)其合并HI型及IV型相關(guān)病變時，一般應(yīng)

采用強化治療，方案可參照彌漫增殖性LN治療方案。KDIGO建議，選擇MMF聯(lián)合激素

作為初始治療。對于有MMF禁忌或無法耐受該藥的患者，建議CYC或CNI聯(lián)合激素治

療，同時.，不建議單用激素治療。免疫抑制治療起效較慢，因此不應(yīng)過早改變免疫抑制治

療方案，建議觀察3個月。若3個月內(nèi)臨床參數(shù)日益惡化或6個月治療未顯示任何改善,

建議改變治療方案。同時，必要時行腎活檢以指導(dǎo)治療。

5.VI型LN支持治療為主，有腎外表現(xiàn)者可適當(dāng)行免疫抑制治療。

6.難治性LN對于初始免疫抑制治療無效的患者，KDI-GO和EULAR推薦用MMF治療

CYC耐藥患者，反之相同，并且耐藥LN患者誘導(dǎo)和維持治療方案應(yīng)一致。CYC.MMF是

目前僅有已證實的對重度LN有效的藥物，故建議使用短療程CYC治療MMF耐藥患者。

2010年相關(guān)研究表明，MMF聯(lián)合他克莫司多靶點治療可能對耐藥LN有效。若MMF和

CYC均無效，可以采用RTX治療。

隨著免疫抑制劑減停，很多增生性LN患者會復(fù)發(fā)。治療方案取決于最初的免疫抑制

方案、復(fù)發(fā)嚴重程度和時間。對于輕度復(fù)發(fā)患者建議最初使用CYC或MMF誘導(dǎo)治療,AZA

維持的患者，增加激素及AZA的劑量；若初始使用MMF進行誘導(dǎo)并減停，可以重新使

用MMF；尚在維持期未停藥的患者增加激素及免疫抑制劑量。中到重度復(fù)發(fā)的患者需要

重建更積極的免疫抑制治療。MMF是復(fù)發(fā)的優(yōu)選初治方案；對于使用CYC誘導(dǎo)目前用

AZA維持治療的，多數(shù)會選擇