藥物排泄幻燈片

第六章藥物排泄藥劑教研室藥物排泄-1排泄是指體內(nèi)原型藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程；與生物轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱藥物消除；與藥效、藥效持續(xù)時(shí)間以及毒副作用等密切相關(guān)。排泄速度

血藥濃度，藥效

或無(wú)效排泄速度

血藥濃度，藥效

或中毒排泄(excretion)藥物排泄-1人體的排泄途徑：腎臟排泄：代謝產(chǎn)物、原藥膽汁排泄：膽汁分泌

腸道

糞便排出乳汁、唾液、呼氣、汗腺等排泄。排泄(excretion)肝細(xì)胞毛細(xì)膽管藥物血液全身肝臟藥物排泄腎臟藥物排泄代謝物藥物排泄-1腎臟的功能：排泄功能：由腎排泄的代謝終產(chǎn)物種類多，數(shù)量大。內(nèi)分泌功能：腎臟能分泌多種激素。腎排泄的重要意義：排泄的代謝終產(chǎn)物種類多，數(shù)量大調(diào)節(jié)機(jī)體的酸堿平衡調(diào)節(jié)機(jī)體的水、鹽平衡維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)第一節(jié)藥物的腎排泄藥物排泄-1腎臟的形態(tài)腎臟的外形似蠶豆，分為上下兩端、內(nèi)外兩側(cè)緣和前后兩面。腎臟的內(nèi)側(cè)緣中部凹陷，有輸尿管、腎血管、神經(jīng)及淋巴管出入，稱為腎門。腎門向腎內(nèi)延續(xù)為由腎實(shí)質(zhì)圍成的腎竇，竇內(nèi)含有腎動(dòng)脈及腎靜脈的主要分支、腎小盞、腎大盞、腎盂和脂肪組織等。從腎臟的冠狀切面看，腎臟的表面有被膜包繞，下層為腎實(shí)質(zhì)。藥物排泄-1腎臟的分層結(jié)構(gòu)腎為實(shí)質(zhì)器官。外層為皮質(zhì)，厚度為1cm，該層富有血管和腎小球，顏色較髓質(zhì)深，為紅褐色。皮質(zhì)的深層為髓質(zhì)，占整個(gè)腎實(shí)質(zhì)的2/3，該層血管較少，致密而有條紋。髓質(zhì)是由8～18個(gè)腎錐體組成，伸向腎竇部分稱為腎乳頭，腎乳頭上有10～25個(gè)小孔，開口于腎小盞。腎錐體另一側(cè)向皮質(zhì)伸出許多放射狀條紋，稱髓放線。皮質(zhì)嵌入錐體之間部分為腎柱。每1～2個(gè)腎乳頭被一個(gè)漏斗狀的腎小盞包繞，2～3個(gè)腎小盞合成腎盂，腎盂向下逐漸縮小，連續(xù)于輸尿管。藥物排泄-1藥物排泄-1腎的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)腎單位腎小體腎小球腎小囊腎小管近曲小管髓袢降支升支粗段粗段細(xì)段細(xì)段遠(yuǎn)曲小管集合管腎單位藥物排泄-1皮質(zhì)腎單位和近髓腎單位藥物排泄-1皮質(zhì)腎單位近髓腎單位數(shù)目

85%-90%10%-15%入出動(dòng)脈口徑比2：11：1出球小動(dòng)脈形成的毛細(xì)血管全部在腎小管周圍①腎小管周圍②U形直小血管

功能尿生成尿濃縮、稀釋皮質(zhì)腎單位和近髓腎單位球旁器有，腎素含量多幾乎無(wú)藥物排泄-1腎血液循環(huán)特點(diǎn)腎血流量大:正常人安靜時(shí)每分鐘流經(jīng)兩腎的血液量相當(dāng)于心輸出量的20％－25％。兩套毛細(xì)血管腎小球毛細(xì)血管：血壓高，有利于濾過(guò)腎小管周圍毛細(xì)血管：血壓低，有利于重吸收

藥物排泄-1腎排泄

腎排泄是腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和腎小管重吸收三者的綜合結(jié)果。腎排泄率＝濾過(guò)率+分泌率–重吸收率藥物排泄-1腎小管的重吸收藥物腎小管分泌腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌腎小管重吸收藥物排泄-1原尿=血漿的超濾液指血液流經(jīng)腎小球毛細(xì)血管時(shí),除蛋白質(zhì)分子外血漿中其他成分通過(guò)濾過(guò)膜進(jìn)入腎小囊腔形成原尿的過(guò)程一、腎小球的濾過(guò)作用原尿與血漿的區(qū)別——不含大分子蛋白質(zhì)藥物排泄-1結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)——濾過(guò)膜濾過(guò)膜=有孔內(nèi)皮+基膜+裂孔膜①機(jī)械屏障選擇分子量的大小分子量≤

69000②電學(xué)屏障選擇電荷（中性/正電荷）藥物排泄-1EFP=腎小管毛細(xì)血管血壓-（血漿膠體滲透壓+腎小囊內(nèi)壓）動(dòng)力——有效濾過(guò)壓腎小球毛細(xì)血管血壓血漿膠體滲透壓腎小囊內(nèi)壓1、動(dòng)力：腎小球毛細(xì)血管血壓2、阻力：血漿膠體滲透壓腎小囊內(nèi)壓濾過(guò)平衡：有效濾過(guò)壓下降到0

藥物排泄-1一、腎小球?yàn)V過(guò)腎小球是毛細(xì)血管團(tuán)濾過(guò)面積大：總面積>1.6m2通透性高：毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，有較大的微孔(直徑6-10nm)血壓較高：為加壓過(guò)濾入球小動(dòng)脈直徑出球小動(dòng)脈腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力

腎小囊內(nèi)壓力血漿膠體滲透壓藥物排泄-1一、腎小球?yàn)V過(guò)結(jié)果：濾過(guò)速度快、量多：1/5血漿被濾過(guò)，每天濾過(guò)量可達(dá)180L，成為原尿。除血細(xì)胞和大分子蛋白質(zhì)(分子量>69000)外，血漿中未結(jié)合藥物、水和小分子物質(zhì)全部濾過(guò)進(jìn)入腎小囊腔中。藥物排泄-1概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)濾過(guò)的血漿容積；表示腎小球?yàn)V過(guò)作用的大小。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)藥物排泄-1濾過(guò)的指標(biāo)——腎小球?yàn)V過(guò)率/GFR(1)概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間（每分鐘）內(nèi)兩腎生成的原尿量。GFR：125ml/min×24h=180L(2)濾過(guò)分?jǐn)?shù)=GFR/腎血漿流量

=125/660×100%=19%表明：經(jīng)過(guò)腎臟的血漿有1/5由腎小球?yàn)V入腎小囊腔內(nèi)，形成超濾液，其余4/5從出球小動(dòng)脈流走。藥物排泄-1其測(cè)定采用菊粉。分子量約5000，水溶性多糖，不與血漿蛋白相結(jié)合即不被腎小管分泌又不被腎小管重吸收，不代謝也不蓄積在腎。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的測(cè)定菊粉的清除率＝血漿腎小球?yàn)V過(guò)率所以進(jìn)入體內(nèi)的菊粉均通過(guò)腎小球慮過(guò)隨尿排泄。藥物排泄-1單位時(shí)間內(nèi)濾過(guò)的血漿中菊粉量＝尿中菊粉的量

Pin：血漿中菊粉濃度；Uin：尿中菊粉濃度；V：?jiǎn)挝粫r(shí)間排出的尿量菊粉清除率藥物排泄-1

菊粉清除率可作為人和動(dòng)物GFR的客觀指標(biāo)，其平均數(shù)值有性別和動(dòng)物種屬差異。正常男性：GFR125ml/min正常女性：GFR較男性約低10%。以菊粉清除率為指標(biāo)，可以推測(cè)其他各種物質(zhì)通過(guò)腎單位的變化。菊粉清除率(GFR)藥物排泄-1人兩腎每天生成的原尿量達(dá)180L，而終尿僅為1500ml左右，這表明濾液中約99%的水被重吸收，只有約1%被排出體外。

溶解于血漿中機(jī)體必需的成分、藥物以及99%的水分將被重吸收回血液。代謝產(chǎn)生的廢物和尿素、尿酸幾乎不被重吸收，肌酐酸則完全不被重吸收。

二、腎小管的重吸收藥物排泄-1重吸收機(jī)制

藥物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(內(nèi)源性物質(zhì)：

維生素、電解質(zhì)、糖及氨基酸)被動(dòng)擴(kuò)散

(外源性物質(zhì)：藥物)重吸收符合pH-分配假說(shuō)，脂溶性、非解離型藥物重吸收程度大。取決于藥物排泄-11、藥物的脂溶性

脂溶性大的非解離型藥物重吸收程度大。多數(shù)藥物經(jīng)體內(nèi)代謝后，變成極性大的水溶性代謝物，使腎小管重吸收減少。例：磺胺類藥物藥物排泄-1磺胺的脂溶性和腎小管的重吸收長(zhǎng)效磺胺藥物排泄-12、尿的pH值和藥物的pKa值尿液的pH約6.3，可在4.5～8.0變化。弱酸、弱堿性藥物的重吸收依賴于尿液的pH和藥物的pKa。Henderson-Hasselbalch公式：弱酸：pKa–pH=lg([HA]/[A-])

[A-]=[HA]10(pH-pKa)

[A-]:弱酸離子濃度弱堿：pKa–pH=lg([B+]/[BOH])

[B+]=[BOH]10(pKa-pH)

[B+]：弱堿離子濃度藥物排泄-1pH

，[A-]

，重吸收；pKa≤2，完全解離，無(wú)重吸收pKa>8（苯妥英），在尿pH下，基本不解離，清除率始終較低pKa在3~7.5，其腎清除率和尿液pH值密切相關(guān)。弱酸：藥物排泄-1弱堿：pH

，[B+]

，重吸收；pKa>12（胍乙啶），在任何尿pH范圍內(nèi)均呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，清除率較高pKa≤6（丙氧芬），在任何尿pH范圍內(nèi)均可被重吸收，清除率始終較低pKa在6~12，其腎清除率受尿液pH變化影響大。藥物排泄-1藥物排泄-13、尿量小管液中溶質(zhì)濃度形成的滲透壓是對(duì)抗腎小管重吸收水分的力量。小管液中溶質(zhì)濃度

滲透壓

水的重吸收

尿量

如：糖尿病患者的血糖濃度升高，腎小管不能將葡萄糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液滲透壓增高，重吸收減少而引起多尿。

藥物排泄-1

當(dāng)尿量

，腎小管腔中的藥濃

，重吸收

對(duì)于被動(dòng)吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥濃成正比。3、尿量藥物排泄-1例1：應(yīng)用甘露醇等利尿劑來(lái)增加尿量而促進(jìn)某些藥物的排泄，以達(dá)解毒的目的。原因：甘露醇可被腎小球?yàn)V過(guò)而不能被腎小管重吸收，因此提高了小管液中溶質(zhì)濃度，引起尿量增多，這種利尿方式稱滲透性利尿。故甘露醇可作為利尿藥應(yīng)用于臨床。

例2：碳酸氫鈉能解救苯巴比妥中毒，并用利尿藥可縮短解毒時(shí)間。3、尿量藥物排泄-1藥物排泄-1三、腎小管主動(dòng)分泌

腎小管和集合管上皮細(xì)胞可將自身代謝產(chǎn)生的物質(zhì)，以及進(jìn)入體內(nèi)的某些物質(zhì)從腎小管周圍的組織液轉(zhuǎn)運(yùn)入管腔，稱為分泌。分泌屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):需載體參與需要能量逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)抑制飽和現(xiàn)象血漿蛋白結(jié)合率不影響速度藥物排泄-1

有機(jī)弱酸、弱堿性藥物分別通過(guò)兩種不同機(jī)制分泌排泄到尿中。此外，還有藥泵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。有機(jī)酸：陰離子分泌機(jī)制（磺胺類、馬尿酸類、酰胺類、噻嗪類等）有機(jī)堿：陽(yáng)離子分泌機(jī)制（有機(jī)胺類化合物）P－糖蛋白等藥泵蛋白：促進(jìn)藥物向小管液中轉(zhuǎn)運(yùn)，增加藥物排泄量三、腎小管主動(dòng)分泌—機(jī)制藥物排泄-1四、腎清除率（腎臟排泄血漿清除率）Clr：指單位時(shí)間內(nèi)由腎完全清除所含藥物的血漿體積，即單位時(shí)間內(nèi)腎臟能將多少毫升血漿中所含藥物全部清除排出。Clr：表示藥物通過(guò)腎的排泄效率。單位：ml/min或L/h。藥物排泄-1Clr在數(shù)學(xué)上可定義為尿藥排泄速率除以集尿中點(diǎn)時(shí)間的血藥濃度。每分鐘尿藥排泄量=血漿藥濃×腎清除率四、腎清除率藥物排泄-1通過(guò)腎清除率可推測(cè)藥物的排泄機(jī)制：設(shè)血漿中未結(jié)合藥物的比例分?jǐn)?shù)為fu，則藥物腎小球?yàn)V過(guò)率為fu·GFR若Clr

=fu·GFR，僅有腎小球?yàn)V過(guò)若Clr

>fu·GFR

，除腎小球?yàn)V過(guò)外，還存在腎小管分泌，或腎小管分泌>重吸收若Clr

<fu·GFR，除腎小球?yàn)V過(guò)外，還存在腎小管重吸收，或腎小管重吸收>分泌藥物排泄-1第二節(jié)藥物的膽汁排泄膽汁排泄是腎外排泄中最主要途徑；機(jī)體中重要的物質(zhì)如VitA、D、E、B12、性激素、甲狀腺素以及一些藥物經(jīng)膽汁排泄；主動(dòng)分泌的過(guò)程，所以要求必須能主動(dòng)分泌，為極性物質(zhì)，分子量(300～5000)。

藥物排泄-1一、藥物膽汁排泄的過(guò)程與特性過(guò)程：膽汁由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的分泌顆粒產(chǎn)生分泌入毛細(xì)膽管匯入膽管流入膽囊貯存飯后向十二指腸分泌。膽汁排泄是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括在肝細(xì)胞中的攝取、貯存、生物轉(zhuǎn)化及向膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物排泄-1特性：具分子量的閾值，分子量在300~5000范圍內(nèi)的藥物，可從膽汁排泄。具一定的極性和化學(xué)基團(tuán)，如鹵素、羧基、磺酸基或銨離子等。極性強(qiáng)，膽汁排泄多。藥物排泄-1

原形藥物膽汁排泄的形式葡萄糖醛酸結(jié)合物谷胱甘肽結(jié)合物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(所占比重小)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(至少有5個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))藥物排泄-1膽汁的主動(dòng)分泌Dubin-Johnson綜合癥：MRP2飽和現(xiàn)象逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)抑制代謝抑制劑的抑制藥物排泄-1三、腸肝循環(huán)1.概念：腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle)是指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉(zhuǎn)運(yùn)期間重新吸收而返回門靜脈，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。

腸肝循環(huán)：己烯雌酚、氨芐青霉素、卡馬西平、氯霉素等。藥物排泄-1藥物排泄-1

有腸肝循環(huán)的藥物可在體內(nèi)停留較長(zhǎng)時(shí)間，可使有些藥物的不良反應(yīng)顯著。例：非甾體抗炎藥氟滅酸

正常狀態(tài)結(jié)扎膽管

po,t1/2:7.5h5.1h潰瘍發(fā)生率：＋

－藥物排泄-1第三節(jié)藥物的其他排泄途徑

一般，藥物從乳汁排泄的總量<2%。有些藥物如紅霉素、地西泮、卡馬西平、磺胺異惡唑、巴比妥鹽等從乳汁中排泄量較大。注意：對(duì)嬰兒產(chǎn)生毒副作用。一、藥物從乳汁排泄藥物排泄-1藥物的濃度梯度

血漿中游離藥濃，轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的脂溶性

高脂溶性藥物，轉(zhuǎn)運(yùn)血漿與乳汁pH

人乳pH6.8~7.3，某些弱堿性藥物在乳汁中的濃度血濃分子量

分子量