慢性髓性白血病診療規(guī)范（2021年版）

慢性髓性白血病

一\概述

慢性髓性白血?。╟hronicmyelogenousleukemia,CML）

是一種以髓系增生為主的造血干細胞惡性疾病。CML全球的

年發(fā)病率為1-2/10萬，占成人白血病總數(shù)的15%?20%左右,

各個年齡組中均可發(fā)生，隨著年齡增長而發(fā)病率逐漸增加，

中位診斷年齡在亞洲國家偏年輕，約為40-50歲，歐美國家

年長，約為55?65歲，男女比例約自然病程為3?

5年，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的應用使CML的病程徹底改

觀，對于絕大多數(shù)患者來說，C町已經(jīng)成為一種慢性可控制

的腫瘤。

二、診斷標準

1.診斷

如果患者出現(xiàn)WBC增高或伴脾臟腫大，外周血中可見髓

系不成熟細胞，應高度懷疑CML。存在Ph染色體和（或）

BCR-ABL融合基因陽性是診斷CML的必要條件。

2.鑒別診斷

疑診CML時，需注意患者有無其他疾病史（如感染、自

身免疫性疾病）、特殊服藥史、妊娠或應激狀況。如果WBC

增高不能以類白血病反應解釋，需要進行細胞遺傳學和分子

學檢查，鑒別是否為CML或其他髓系增殖性腫瘤等疾病。

（1）類白血病反應：見于感染、藥物、妊娠、惡性腫

1

瘤、應激狀態(tài)等。

有相應與原發(fā)病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。WBC可達50xl09/L或

以上，外周血中可見中、晚幼粒細胞，但少有原始細胞，也

無嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞增高，原發(fā)病控制后血象恢

復正常。Ph染色體和BCR-ABL融合基因均為陰性。

(2)髓系增殖性腫瘤

1)CML：常伴有PLT增高和脾臟腫大，具有特征性的

細胞遺傳學和分子學標志：Ph染色體和BCR-ABL融合基因陽

性。

2)原發(fā)性血小板增多癥：PLT增高顯著,2450X109/L,

骨髓中大而成熟的巨核細胞增殖，可以檢出JAK2、CARL或MPL

突變或其他克隆性異常標志，但Ph染色體和BCR-ABL融合基

因均為陰性。

3)骨髓纖維化：骨髓中網(wǎng)硬蛋白或膠原纖維顯著增

生，骨髓中巨核細胞增殖并伴有異型性，可以檢出JAK2、CARL

或MPL突變或其他克隆性異常標志，但Ph染色體和BCR-ABL融

合基因均為陰性。

三、疾病分期和危險度分層

1.疾病分期

CML的疾病過程一般分為3個階段：慢性期(Chronic

phase,CP)、加速期(Acceleratedphase,AP)和急變期

(Blastphase,BP)。大部分CML患者就診時處于CP,常

2

隱匿起病，約20%?40%的患者沒有癥狀，在常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)

白細胞計數(shù)增高，也可以表現(xiàn)為疲勞、體重下降、盜汗、脾

大、貧血或血小板增多。有些病人沒有經(jīng)過CP就以BP就診,

大部分CP患者自然病程3?5年內(nèi)即可發(fā)展為進展期（AP和

BP）CMLo疾病的進展伴隨著臨床表現(xiàn)的惡化及嚴重的貧血、

血小板減少與脾大所帶來的相關(guān)癥狀。約70%BP患者最終發(fā)

生急髓變，20%?30%發(fā)生急淋變。CML的分期標準見表1。

表1.CML分期

3

分期M.D.Anderson癌癥中心標準WHO標準

慢性期未達診斷加速期或急變期的標準未達到診斷加速期或急變期的標準

加速期符合至少一項下列指標：符合至少一項下列指標：

(1)外周血或骨髓中原始細胞占15婷29%(1)外周血和(或)骨髓有核細胞中原始細胞占10%"19%

(2)外周血或骨髓中原始細胞-早幼粒細胞

(2)外周血嗜堿性粒細胞220%

230%

(3)與治療無關(guān)的血小板降低(<100X107。或治療無

(3)外周血嗜堿性粒細胞220%

法控制的持續(xù)血小板增高01000X107D

(4)與治療無關(guān)的血小板降低(<100X107D(4)治療無法控制的進行性脾臟增大和白細胞計數(shù)增加

(5)治療中出現(xiàn)除Ph染色體外的細胞遺傳學

(5)治療中出現(xiàn)除Ph染色體外的細胞遺傳學克隆演變

克隆演變

急變期符合至少一項下列指標：符合至少一項下列指標：

(1)外周血或骨髓中原始細胞占今30%(1)外周血白細胞或骨髓有核細胞中原始細胞》20%

(2)髓外原始細胞浸潤(2)髓外原始細胞浸潤

(3)骨髓活檢出現(xiàn)大片狀或灶狀原始細胞

注：WHO標準中原始細胞可來源于髓系(包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細

胞、單核細胞、紅系、巨核系或上述任意組合)和(或)淋系，對于少數(shù)形態(tài)學難以分辨原

始細胞來源者，推薦免疫分型予以確認；片狀和簇狀巨核細胞增生伴有顯著的網(wǎng)硬蛋白或膠

原蛋白纖維化，和(或)嚴重粒細胞發(fā)育不良提示加速期。上述現(xiàn)象常伴隨加速期其他特征，

目前尚未作為獨立診斷依據(jù)。

2.CP患者的疾病危險度

當今，常用的評分系統(tǒng)為Sokal和ELTS(EUTOSlongterm

survival)積分，均以臨床指標作為與CML相關(guān)生存期的預

測因素，計算公式如表2所示。研究顯示，ELTS積分更適合

老年患者的預后評估。無論哪種評分系統(tǒng)，高危均預示治療

反應差和生存期縮短，對治療藥物的選擇具有一定的指導意

義。

4

表2.Sokal和ELTS積分公式

Sokal積分低危中危高危

Exp[0.0116x（年齡-43.4）1+0.0345x（脾臟大小

-7.51）+0.188x[（血小板/700）2-0.563]+0.0887x（原始細胞<0.8>1.2

-2.10）

ELTS積分低危中危高危

0.0025x(年齡/10)3+0.0615x脾臟大小+0.1052、外周血原始細胞

<1.5680>2.2185

+0.4104x（血小板計數(shù)/1000）-0.5

注：血小板單位為X109/L,年齡單位為歲，脾臟大小單位為肋下厘米數(shù)，原始細胞為

外周血分類中所占百分數(shù)。所有數(shù)據(jù)應在任何CML相關(guān)治療開始前獲得。

四'臨床表現(xiàn)

超過85%的患者發(fā)病時處于慢性期，部分患者無任何癥

狀，因查體或偶然發(fā)現(xiàn)血象異常或脾臟腫大。典型癥狀包括

乏力、低熱、盜汗、左上腹脹滿、體重下降等癥狀。查體可

觸及腫大的脾臟，或腹部B超顯示脾臟腫大。如果疾病處于

加速期或急變期，病情惡化，常伴有不明原因的發(fā)熱、骨痛、

脾臟進行性腫大等癥狀。

五、臨床表現(xiàn)

血常規(guī)：白細胞(WBC)增高，可伴有血紅蛋白(Hb)

下降或血小板(PLT)增高。外周血白血病分類可見不成熟

粒系細胞，嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞增多。

骨髓形態(tài)學：增生極度活躍，以粒系增生為主，可伴有

巨核細胞系增生，相對紅系增殖受抑。

細胞遺傳學分析：以顯帶法進行染色體核型，可見Ph

染色體。

分子學檢測：外周血或骨髓標本經(jīng)RT-PCR檢測，確認

5

存在BCR-ABL融合基因。如果BCR-ABL融合基因為陰性，需

檢測JAK2、CARL和MPL突變等髓系增殖性腫瘤相關(guān)的基因

突變。

五、治療

上世紀中期，以白消安、羥基腺為代表的化療僅能緩解

患者癥狀，不能阻止疾病的進展，也無法改變疾病的總病程。

1970-1980年代，干擾素a成為了不適合接受異基因造血干細

胞移植(Allogeneichematopoieticstemcell

transplantation,allo-HSCT)的患者選擇，因為不足30%

的CP患者可以獲得細胞遺傳學反應，并伴隨生存期延長，

但多數(shù)患者不能獲益于干擾素治療，總體上，CML患者的

生存期延長有限。同期，allo-HSCT成為了年輕CML患者的

首選治療，長期疾病根治率為50%左右，但患者自身、供者

來源和經(jīng)濟等因素限制了絕大多數(shù)CML患者接受allo-HSCT。

2000年后，針對CML發(fā)病機制中關(guān)鍵靶分子BCR-ABL融

合蛋白研發(fā)上市的首個TKI藥物一甲磺酸伊馬替尼，開啟了

CML的靶向治療時代。伊馬替尼能相對特異的抑制BCR-ABL

激酶活性，在體外實驗中，抑制C肛細胞增殖，并誘導其凋

亡。伊馬替尼的問世，顯著地改善了C肛患者生存期，80-90%

的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活質(zhì)量。伊

馬替尼作為一線治療初發(fā)CML-CP患者長期結(jié)果證實，10年

生存率為80-90%。二代TKI(如尼羅替尼、達沙替尼、博舒

6

替尼和拉多替尼）、三代TKI（如普納替尼）的陸續(xù)面世，

加快和提高了患者的治療反應率和反應深度，有效克服了大

部分伊馬替尼耐藥，也為伊馬替尼不耐受患者提供了更多選

擇，使致命的CML成為一種可控的慢性疾病。

1.CP患者的一線治療

國際上推薦的CP患者一線TKI包括伊馬替尼、尼羅替

尼、達沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。我國食品藥品監(jiān)督管

理局批準以及CML中國診斷與治療指南（2020年版）推薦的

藥物及其用法包括伊馬替尼400mg/d、尼羅替尼600mg/d、

氟馬替尼600mg/d、達沙替尼100mg/d。

CML的治療目標包括延長生存期、減少疾病進展、改善

生活質(zhì)量和獲得無治療緩解（即停藥）。一線TKI的選擇應

當在明確治療目標基礎(chǔ)上，依據(jù)患者的疾病分期和危險度、

年齡、共存疾病和合并用藥等因素選擇恰當?shù)乃幬?。中高?/p>

患者疾病進展風險高于低危患者，適合選用二代TKI作為一

線治療。對于期望停藥的年輕患者，選擇二代TKI有望快速

獲得深層分子學反應（Deepmolecularresponse,DMR）,

達到停藥的門檻。對于年老和或存在基礎(chǔ)疾病的患者，一代

TKI具有更好的安全性，而二代TKI相關(guān)的心腦血管栓塞性

事件、糖脂代謝異常和肺部并發(fā)癥可能是致死性的不良反應,

特別需要謹慎使用。

2.TKI治療期間的療效監(jiān)測

7

疾病監(jiān)測已成為TKI治療中密不可分的組成，它不僅用

于評估患者體內(nèi)白血病負荷的變化，判斷治療反應，還有助

于保證治療的依從性，發(fā)現(xiàn)早期耐藥，預測遠期療效，指導

個體化治療干預，并降低總體治療費用。TKI治療期間的監(jiān)

測包括血液學、細胞遺傳學、分子學和ABL激酶區(qū)突變反應

分析，監(jiān)測頻率、時機和方法見線上學習資源9-4-2。

血液學監(jiān)測包括全血細胞計數(shù)和外周血及骨髓細胞形

態(tài)學分析，以判斷疾病分期并評估血液學反應。細胞遺傳學

監(jiān)測包括傳統(tǒng)的染色體顯帶（G顯帶或R顯帶）技術(shù)和熒光

原位雜交技術(shù)（Fluorescenceinsituhybridization,

FISH）,觀察Ph陽性細胞的比例，以評估細胞遺傳學反應，

并可發(fā)現(xiàn)Ph染色體變異和Ph陽性（Ph+）或Ph陰性（Ph-）

細胞的附加異常，識別高危人群和疾病進展。分子學監(jiān)測采

用實時定量RT-PCR（qRT-PCR）方法,精確識別體內(nèi)BCR-ABL

轉(zhuǎn)錄本水平，是最常用和敏感的評估CML疾病負荷的方法，

敏感性為0.001%?0.01%oqRT-PCR推薦以外周血為標本,

具有方便、微痛、便宜、可重復、患者依從性好等優(yōu)點。ABL

激酶區(qū)突變分析可以應用外周血或骨髓為標本，推薦的方法

為直接測序法（Sanger測序法，敏感性為10%?20%）或針

對BCR-ABL激酶區(qū)的二代測序，以發(fā)現(xiàn)ABL激酶區(qū)點突變，

識別TKI耐藥，指導后續(xù)治療選擇。

3.治療反應

8

CML患者的治療反應包括血液學、細胞遺傳學和分子學

反應，標準見表3。

表3CML患者的治療反應

反應定義

血液學*完全血液學反應（Complete白細胞V10xl09/L

hematologicalresponse,CHR)血小板<450x109/L

外周血無髓系不成熟細胞

外周血嗜堿性粒細胞<5%

無髓外浸潤的癥狀或體征，脾臟不可觸及

細胞遺傳學完全細胞遺傳學反應(CompletePh+0

cytogeneticresponse,CCyR)

部分細胞遺傳學反應(PartialPh+1%?35%

cytogeneticresponse,PCyR)

次要細胞遺傳學反應(MinorPh+36%?65%

cytogeneticresponse,

MinorCyR)

微小細胞遺傳學反應（Min伊馬替Ph+66%?95%

尼alcytogeneticresponse,

MiniCyR）

無反應(NocytogeneticPh+>95%

response,NoCyR)

主要細胞遺傳學反應(MajorPh+<35%

cytogeneticresponse,MCyR)

分子學主要分子學反應(MajorBCR-ABL<0.1%(IS)

molecularresponse,MMR)或

MR3.0

MR4.0BCR-ABL<0.01%(IS)；或ABL轉(zhuǎn)錄本>10000

時BCR-ABL不可測得

MR4.5BCR-ABL<0.0032%(IS)；或ABL轉(zhuǎn)錄本>32000

時BCR-ABL不可測得

MR5.0BCR-ABL<0,00現(xiàn)(IS)；或ABL轉(zhuǎn)錄本>100000

時BCR-ABL不可測得

注：*,血液學反應達到標準需持續(xù)“周；IS,國際標準化(Internationalscale)。

TKI用于一線治療時，在重要時間點根據(jù)血液學、細胞

遺傳學和分子學監(jiān)測的指標，歐洲白血病網(wǎng)（European

LeukmiaNet,ELN）推薦（2013年版）將患者療效分為最佳、

警告和失敗，見表4。

表4歐洲白血病網(wǎng)推薦（2013年版）一線酪氨酸抑制

劑治療反應標準

9

最佳警告失敗

基線NA高危，或CCA/Ph+,主要途NA

徑

3個月BCR-ABLS10%和(或)BCR-ABL>10%,和（或）無CHR,和(或)Ph+>95%

Ph+<35%Ph+36%?95%

6個月BCR-ABLV1%和(或)BCR-ABL1%~10%,和（或）BCR-ABL>10%,和（或）

Ph+0Ph+1%?35%Ph+>35%

12個月BCR-ABL<0.1%BCR-ABL>0.1%-1%BCR-ABL>1%,和（或）

Ph+>0

之后任BCR-ABL<0.1%CCA/Ph-（-7或7q-）喪失CHR

何時間

喪失CCyR

確認喪失MMR*

突變

CCA/Ph+

注：CCyR,完全細胞遺傳學反應(Completecytogeneticresponses)；CHR：完全血

液學反應(Completehematologicalresponse)；MMR,主要分子學反應(Majormolecular

response)即BCR-ABIsO.1%或更好；NA,不適用(Notapplicable)；*,在連續(xù)兩次檢測

中，其中一次的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平2:1%；CCA/Ph+,Ph+細胞克隆性染色體異常；CCA/Ph-,

Ph-細胞克隆性染色體異常。

ELN推薦(2020年版)更強調(diào)各個時間點分子學反應的

重要性，并且TKI一線和二線治療反應評估標準統(tǒng)一共用一

個。相同的觀點是，達到“最佳”反應的患者預示持久獲得

良好的治療結(jié)果，可維持原治療；達到“失敗”的患者疾病

進展和死亡的風險顯著增加，需要及時轉(zhuǎn)換治療；“警告”

則是處于二者之間的灰色地帶，患者需要密切監(jiān)測，一旦達

到“失敗”標準，應盡快轉(zhuǎn)換治療方案。

4.二線TKI治療

ABL突變類型是選擇二線TKI的首要指標，見表5。伊

10

馬替尼耐藥患者中只有20%?50%存在ABL突變，而絕大多數(shù)

突變對兩種二代TKI用藥的敏感性并無差異或者并不清楚有

無差異。在這種情況下，需要根據(jù)患者的疾病分期、年齡、

共存疾病及藥物不良反應來選擇藥物種類和劑量。對于CP

患者，達沙替尼和尼洛替尼均可選擇，而對于進展期患者，

達沙替尼更有優(yōu)勢。如有肺部疾病、出血病史以及正在接受

非留體抗炎藥治療的患者，尼洛替尼可能更為合適。相反，

達沙替尼更適合有胰腺炎、糖尿病的患者。但對于大多數(shù)患

者，沒有明確的可以指導選擇用藥的依據(jù)時，可參考醫(yī)生對

藥物的熟悉程度、患者的生活習慣、價格等做出選擇。老年

患者和既往有TKI不耐受患者，可以考慮適當減少劑量的治

療。

表5根據(jù)ABL突變狀態(tài)選擇治療方式

突變治療選擇

T315I博納替尼，造血干細胞移植，臨床試驗

V299L普納替尼，尼洛替尼

T315A普納替尼，尼洛替尼，伊馬替尼*,博

蘇替尼

F317L/V/I/C普納替尼，尼洛替尼，博蘇替尼

Y253H,E255K/V,F359C/V/I普納替尼，達沙替尼，博蘇替尼

任意其他突變普納替尼，達沙替尼，尼洛替尼，博蘇

替尼

注：*,如果是在達沙替尼治療中出現(xiàn)的。目前博蘇替尼針對伊馬替尼耐藥突變的臨床

數(shù)據(jù)不多，部分體外數(shù)據(jù)顯示E255K/V突變對博蘇替尼敏感性不足。

5.無治療緩解

對于已經(jīng)取得長期、穩(wěn)定、深層分子學反應的CML-CP

11

患者，停用TKI、追求無治療緩解（Treatmentfreeremission,

TFR）可以視為一個新的治療目標。雖然已有數(shù)版歐美國家

TFR指南的公布，但很多問題尚未解決。由6位血液病專家

和6位CML患者倡導者（部分有停藥經(jīng)歷）組成的歐洲指導

組，以患者為中心，旨在指導患者的治療選擇（包括TFR）,

幫助建立更好的醫(yī)患關(guān)系，并滿足患者的情感和心理需求。

歐洲指導組從患者-醫(yī)生聯(lián)合的獨特視角，發(fā)布了如何認識

和實踐TFR的討論推薦，包括以下5個主要方面：什么是TFR,

TFR的合適時機，哪些人符合或不符合停藥，患者停藥需要

考慮的因素，停藥綜合征，潛在的患者心理問題，分子學復

發(fā)和重啟治療。這是迄今為止最為全面和具有可操作性的關(guān)

于CML患者追求停藥和嘗試TFR的綜合推薦，值得關(guān)注該領(lǐng)

域的中國患者和醫(yī)生借鑒，內(nèi)容見表6。

表6歐洲指導組綜合CML患者-醫(yī)生的討論，對停藥和

嘗試TFR的建議

（1）早期目標是快速減少腫瘤負荷或白血病數(shù)量;

CML治療

（2）長期目標是最長的生存期；

目標

（3）與診斷CML前相同的生活質(zhì)量。

（1）定義：TFR指停止TKI治療的患者持續(xù)維持MMR且不需要重啟治療的一種狀

TFR的定

態(tài)。

義和時機

（2）時機：CML慢性期患者持續(xù)達到穩(wěn)定DMR至少2年可以考慮停藥、嘗試TFR。

嘗試TFR前需要考慮以下因素：

哪些患者（1）初診時處于慢性期；

符合嘗試TFR（2）未曾在任何時間、對任何TKI發(fā)生耐藥；

的標準（3）達到DMR至少2年；

（4）患者應該充分知情TFR,并積極主動的停藥而非迫于壓力；

12

(5)患者應當充分理解分子學復發(fā)并不代表治療“失敗”，此時需要重啟治療;

(6)分子學監(jiān)測可在2-4周內(nèi)重復進行。

已經(jīng)取得MMR但仍未達到DMR的患者不適合嘗試TFR!

(1)醫(yī)生應該確保這些患者持續(xù)治療并達到治療目標或處于安全港灣，獲得與

普通人相似的壽命；

哪些串者

(2)這些患者可以維持原治療，等待達到更深層分子學反應，只要達到持續(xù)DMR,

不適于嘗試

TFR就有可能嘗試；

TFR

(3)如果患者渴望停藥或有特殊需求需要改變治療，醫(yī)生應當同患者溝通轉(zhuǎn)換2

代TKI,以幫助患者取得更深的分子學反應；

(4)醫(yī)生需要告知患者不同TKI的副作用。

患者停藥前應當考慮或知曉以下因素：

(1)醫(yī)生應該強調(diào)隨訪的重要性和頻率，患者需要更加頻繁的就診；

串者考慮

(2)TFR并不意味著疾病治愈，任何時候都可能出現(xiàn)分子學復發(fā)，并需要重啟治

停止TKI治療

療；

(3)即使獲得TFR,醫(yī)生也應當提醒患者需要持續(xù)甚至終生門診隨訪和定期監(jiān)測。

對于考慮停藥的患者，醫(yī)生應當與之溝通TKI停藥綜合征以及如何處理：

(1)有些患者停藥后會出現(xiàn)肌肉骨骼痛，一般給予止疼藥即可；

TKI停藥