依固新版說(shuō)明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱:唑來(lái)膦酸注射液英文名稱：ZoledronicacidInjection漢語(yǔ)拼音：ZuolailinsuanZhusheye【成份】本品活性成份為：唑來(lái)膦酸化學(xué)名稱：1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1，1-二磷酸一水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C5H10N2O7P2·H2O分子量：290.11輔料：甘露醇、枸櫞酸鈉?！拘誀睢勘酒窞闊o(wú)色澄明液體?！具m應(yīng)癥】用于診療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。用于診療Paget's?。ㄗ冃涡怨茄祝??！疽?guī)格】100ml：5mg（以C5H10N2O7P2計(jì)）。【使用方法用量】對(duì)于骨質(zhì)疏松癥診療，推薦劑量為1次靜脈滴注5mg，每十二個(gè)月1次?，F(xiàn)在尚無(wú)足夠證據(jù)支持可連續(xù)用藥3年以上。對(duì)于Paget's病診療，推薦劑量為1次靜脈滴注5mg。本品經(jīng)過(guò)輸液管以恒定速度滴注。滴注時(shí)間不得少于15分鐘（參見【注意事項(xiàng)】）。本品給藥前患者必需進(jìn)行合適補(bǔ)水，尤其是同時(shí)接收利尿劑診療患者。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥女性患者，若飲食攝入量不足，有必需合適補(bǔ)充鈣劑和維生素D。另外，對(duì)于Paget's病患者，強(qiáng)烈提議在接收本品診療后10天內(nèi)確保補(bǔ)充維生素D和足量鈣劑，確保每次最少補(bǔ)充元素鈣500mg和維生素D，每日2次（參見【注意事項(xiàng)】）?，F(xiàn)在尚無(wú)相關(guān)再診療（1年后）安全性和有效性數(shù)據(jù)。特殊人群用藥參見【注意事項(xiàng)】及【藥代動(dòng)力學(xué)】?！静涣挤磻?yīng)】據(jù)國(guó)外文件報(bào)導(dǎo)：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Paget's病HORIZON-PFT是一個(gè)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照、多中心研究，共有7736位65-89歲婦女參與（參見【藥理毒理】）。研究中發(fā)覺(jué)和撫慰劑相比，嚴(yán)重不良事件總發(fā)生率無(wú)顯著差異，大多數(shù)不良事件均為輕到中度。本品使用方法是十二個(gè)月一次，連續(xù)使用三年，總共三次用藥。和靜脈使用二膦酸鹽一樣，本品最常見用藥后癥狀包含：發(fā)燒（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感樣癥狀（7.8％）、關(guān)節(jié)痛（6.8％）、頭痛（6.5％），絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后3天內(nèi)。這些癥狀絕大多數(shù)為輕到中度，并在出現(xiàn)不良事件后3天內(nèi)緩解。以后再使用本品時(shí)，這些癥狀發(fā)生率顯著下降。

假如使用本品后短時(shí)間內(nèi)給對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬，那么使用本品后3天內(nèi)出現(xiàn)用藥后癥狀發(fā)生率大約能夠降低約50%。表1中顯示了懷疑和使用本品相關(guān)（研究者評(píng)定）很常見（≥1/10）、常見（≥1/100并<1/10）、不常見（≥1/1000并<1/100）、罕見（≥1/10000并<1/1000）藥品不良反應(yīng)。表1HORIZON-PFT研究中懷疑*(最少1%)和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女使用本品后相關(guān)藥品不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見：頭痛、頭暈；不常見：昏睡++、感覺(jué)異常、嗜睡、震顫、暈厥、味覺(jué)障礙。眼睛疾病不常見：結(jié)膜炎、眼痛、眼色素層炎。罕見：鞏膜外層炎、虹膜炎。

耳朵和迷路疾病不常見：眩暈。呼吸系統(tǒng)、胸腔和縱隔疾病常見：呼吸困難+。

胃腸道疾病常見：惡心、嘔吐、腹瀉；不常見：消化不良++、腹痛、口干、食管炎。

皮膚和皮下組織疾病不常見：皮疹。

肌肉骨骼疾病常見：肌痛、關(guān)節(jié)痛、骨痛、背痛、肢體疼痛；不常見：關(guān)節(jié)腫脹、肩痛、肌痙攣、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)僵直。

腎臟和尿路疾病不常見：血肌酐升高。

全身性疾病和用藥部位病變很常見：發(fā)燒；常見：低鈣血癥+、流感樣癥狀+++、寒戰(zhàn)、乏力、無(wú)力、疼痛、不適、僵直+；不常見：食欲減退、外周性水腫、口渴。*依據(jù)研究者因果關(guān)系評(píng)定確定發(fā)生率，包含發(fā)生率高于撫慰劑診療組那些不良事件。和絕經(jīng)后HORIZON-PFT試驗(yàn)相比，Paget's病臨床試驗(yàn)中不良事件關(guān)鍵偏差概括以下：+僅在Paget's病中常見++Paget's病中常見+++Paget's病中很常見對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女進(jìn)行一個(gè)為期3年試驗(yàn)（HORIZON-PFT）中，全部房顫不良事件總發(fā)生率本品診療組中為2.5％（3862位患者中96位），撫慰劑診療組中為1.9％（3852位患者中75位）。本試驗(yàn)中觀察到發(fā)生率增加并未出現(xiàn)于其它唑來(lái)膦酸臨床試驗(yàn)。

接收本品診療患者和接收撫慰劑診療患者相比，房顫嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為1.3%（3852位患者中51位）和0.6%（3852位患者中22位）。房顫發(fā)生率增加機(jī)理現(xiàn)在尚不清楚。

在其它唑來(lái)膦酸臨床試驗(yàn)中沒(méi)有觀察到此次試驗(yàn)中不一致現(xiàn)象。

該類別藥品不良反應(yīng)：

腎功效障礙：靜脈給雙膦酸鹽（含唑來(lái)膦酸），會(huì)造成腎功效損害（血清清除率增加）或罕見情況下出現(xiàn)急性腎衰。已經(jīng)有患者接收唑來(lái)膦酸診療后可出現(xiàn)腎功效損害，尤其是有先前腎損害或存在其它危險(xiǎn)原因患者（比如：接收化療腫瘤病人，同時(shí)使用對(duì)腎功效有害藥品，嚴(yán)重脫水等）尤為嚴(yán)重，多數(shù)患者診療劑量為每3-4周4mg，不過(guò)也有患者在單次給藥后出現(xiàn)。

在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，診療3年后，對(duì)于肌酐清除率改變（每十二個(gè)月給藥前測(cè)量）和腎損傷和腎衰竭發(fā)生率，唑來(lái)膦酸組和撫慰劑組之間相近。唑來(lái)膦酸組和撫慰劑組血漿肌酐水平在給藥后10天內(nèi)一過(guò)性升高分別為1.8%和0.8%。

在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，超出3年診療時(shí)間，肌酐清除率改變（每十二個(gè)月給藥前測(cè)量）和腎損傷和腎衰竭發(fā)生率，唑來(lái)膦酸組和撫慰劑組之間相近。

試驗(yàn)室研究結(jié)果：在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，唑來(lái)膦酸組約0.2%患者出現(xiàn)給藥后血鈣水平降低（低于1.87mmol/L）。臨床未觀察到血鈣降低癥狀。

在HORIZON-RFT試驗(yàn)中，沒(méi)有血清鈣水平低于1.87mmol/L患者接收本品診療。

在Paget's病研究中，約有1%患者會(huì)出現(xiàn)低血鈣癥狀。

局部反應(yīng)：在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，0.7%患者在給唑來(lái)膦酸時(shí)，在注射部位會(huì)出現(xiàn)比如紅腫和/或痛局部反應(yīng)。

在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，不良事件發(fā)生率在唑來(lái)膦酸組和撫慰劑組是相近。

頜骨壞死：相關(guān)骨壞死（關(guān)鍵是頜）最早報(bào)道出現(xiàn)在癌癥患者接收雙膦酸藥品包含唑來(lái)膦酸診療中（不常見）。部分患者有包含骨髓炎在內(nèi)局部感染，大多數(shù)匯報(bào)為腫瘤患者在拔牙或牙科手術(shù)后。多個(gè)危險(xiǎn)原因全部可造成頜骨壞死，包含癌癥診療及診療（化療，放療，皮質(zhì)類固醇），和并存其它病理狀態(tài)/疾病，比如貧血、凝血功效障礙、感染、牙科疾病。即使并無(wú)直接因果關(guān)系，但在骨壞死恢復(fù)期中要慎行牙科手術(shù)（見【注意事項(xiàng)】）。

在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，共7736名患者入組，唑來(lái)膦酸診療組出現(xiàn)1例頜骨壞死，撫慰劑組1例。2例患者均已治愈。在HORIZON-RFT試驗(yàn)中沒(méi)有頜骨壞死匯報(bào)。

上市后經(jīng)驗(yàn)：以下是唑來(lái)膦酸同意上市后不良反應(yīng)匯報(bào)。因?yàn)檫@些匯報(bào)基于不確定人數(shù)及受部分混淆原因影響，正確地評(píng)價(jià)其頻率或建立起和藥品暴露量相關(guān)原因是不大可能。

現(xiàn)在沒(méi)有包含了支氣管狹窄、蕁麻疹及血管性水腫在內(nèi)罕見過(guò)敏性反應(yīng)匯報(bào)，很罕見過(guò)敏性反應(yīng)/休克也沒(méi)有報(bào)導(dǎo)?！窘伞繉?duì)唑來(lái)膦酸或其它雙膦酸鹽或藥品成份中任何一個(gè)輔料過(guò)敏者禁用。低鈣血癥患者（參見【注意事項(xiàng)】）。妊娠和哺乳期婦女（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）?！咀⒁馐马?xiàng)】概況本品靜脈滴注時(shí)間不得少于15分鐘。因?yàn)槿狈Τ渥闩R床使用數(shù)據(jù)，不推薦嚴(yán)重腎功效不全患者使用（肌酐清除率小于35mL/min）。在給本品前，應(yīng)對(duì)患者血清肌酐水平進(jìn)行評(píng)定。給藥前必需對(duì)患者進(jìn)行合適補(bǔ)水，對(duì)于老年患者和接收利尿劑診療患者尤為關(guān)鍵。在給本品診療前，患有低鈣血癥患者需服用足量鈣和維生素D（參見【禁忌】）。對(duì)于其它礦物質(zhì)代謝異常也應(yīng)給有效診療（比如，甲狀旁腺貯備降低；腸內(nèi)鈣吸收不良）。醫(yī)生應(yīng)該對(duì)該類病人進(jìn)行臨床檢測(cè)。腎衰因?yàn)槿狈@一人群充足臨床安全性數(shù)據(jù)，腎功效不全患者（肌酐清除率<35mL/min）中不建議使用本品?；颊咴诮o藥前應(yīng)測(cè)量血清肌酐。肝功效不全患者無(wú)需調(diào)整劑量（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。補(bǔ)充鈣和維生素D對(duì)于日常鈣劑和維生素D攝入不足骨質(zhì)疏松女性，進(jìn)行適量補(bǔ)充很關(guān)鍵。骨轉(zhuǎn)換率升高是變形性骨炎關(guān)鍵特征。因?yàn)檫騺?lái)膦酸快速對(duì)骨轉(zhuǎn)換起效，所以在本品給藥后可能會(huì)發(fā)生短暫，有時(shí)是有癥狀低血鈣，通常在給藥后最初10天內(nèi)最顯著（參見【不良反應(yīng)】）。提議本品給藥同時(shí)給足夠維生素D補(bǔ)充劑。另外，強(qiáng)烈提議變形性骨炎患者接收本品診療后最少10天內(nèi)，接收足量鈣補(bǔ)充劑，確保每日2次最少500mg元素鈣。應(yīng)通知患者低血鈣癥狀，并對(duì)危險(xiǎn)患者給足夠臨床監(jiān)護(hù)。骨骼肌疼痛對(duì)使用雙膦酸鹽（含本品）患者，嚴(yán)重及偶發(fā)失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛罕有報(bào)道。頜骨壞死頜骨骨壞死關(guān)鍵出現(xiàn)在雙膦酸鹽診療腫瘤患者（含本品）。這些患者中很多人也同時(shí)接收了化療和皮質(zhì)激素診療。大多數(shù)患者出現(xiàn)頜骨骨壞死顯示和牙科部分手術(shù)相關(guān)，比如拔牙。很多患者有局部感染癥狀，包含骨髓炎。對(duì)伴有危險(xiǎn)原因(如腫瘤、化療、放療、皮質(zhì)激素診療、口腔衛(wèi)生情況差)患者使用雙膦酸鹽進(jìn)行診療前，應(yīng)考慮進(jìn)行口腔檢驗(yàn)并采取合適預(yù)防方法。在診療中，這些患者應(yīng)盡可能避免進(jìn)行牙科手術(shù)。在用雙膦酸鹽診療時(shí)發(fā)覺(jué)有頜骨骨壞死病人，牙科手術(shù)可能會(huì)加劇該病。假如患者需要進(jìn)行牙科手術(shù)，現(xiàn)在尚無(wú)數(shù)據(jù)表明中止雙膦酸鹽診療會(huì)降低頜骨骨壞死風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)每個(gè)病人基于各自利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定進(jìn)行臨床判定。本品和用于腫瘤患者唑來(lái)膦酸注射液或注射用唑來(lái)膦酸含有相同活性成份，假如患者已使用了唑來(lái)膦酸制劑，請(qǐng)勿使用本品?，F(xiàn)在尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示本品會(huì)影響駕駛和操作設(shè)備能力。配伍禁忌本品不能和其它鈣制劑或其它二價(jià)離子注射劑同時(shí)使用。

使用說(shuō)明本品不能和任何其它藥品混合或靜脈給藥，必需經(jīng)過(guò)單獨(dú)輸液管根據(jù)恒量恒速輸注。

本品假如經(jīng)過(guò)冷藏，請(qǐng)放置室溫后使用。必需確保輸注前準(zhǔn)備過(guò)程是無(wú)菌操作。

請(qǐng)單獨(dú)使用本品。任何未用完溶液必需丟棄。僅有澄清，無(wú)顆粒及無(wú)色溶液才能夠使用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】沒(méi)有孕婦使用唑來(lái)膦酸充足臨床資料。動(dòng)物研究提醒：本品存在生殖毒性。對(duì)人類潛在危險(xiǎn)還不明確。本品禁用于懷孕和哺乳期婦女?！緝和盟帯恳?yàn)槿狈Π踩院陀行詳?shù)據(jù)，不提議在兒童和18周歲以下青少年中使用本品?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊撸ā?5歲）和年輕人含有相同生物利用度、藥品分布和清除，所以無(wú)需調(diào)整給藥劑量。然而，因?yàn)楦啐g患者更常見腎功效減弱，所以對(duì)高齡患者腎功效檢測(cè)應(yīng)給予特殊注意?！舅幤废嗷プ饔谩楷F(xiàn)在沒(méi)有進(jìn)行明確唑來(lái)膦酸和其它藥品相互作用研究。唑來(lái)膦酸不是被系統(tǒng)性代謝，體外試驗(yàn)顯示不影響人體細(xì)胞色素P450酶系（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。唑來(lái)膦酸血漿蛋白結(jié)合率不高（大約43-55%），所以不會(huì)和高血漿蛋白結(jié)合率藥品發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性相互作用。

唑來(lái)膦酸經(jīng)腎臟排泄，故和顯著影響腎功效藥品適用時(shí)應(yīng)尤其注意?！舅幤愤^(guò)量】現(xiàn)在沒(méi)有相關(guān)本品過(guò)量報(bào)道。假如發(fā)生藥品過(guò)量造成顯著低血鈣癥狀，采取口服鈣劑和/或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進(jìn)行診療能夠逆轉(zhuǎn)藥品過(guò)量?！舅幚矶纠怼繐?jù)國(guó)外文件報(bào)道：藥效學(xué)特征唑來(lái)膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，關(guān)鍵作用于人體骨骼，經(jīng)過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞抑制，從而抑制骨吸收。雙膦酸化合物對(duì)礦化骨含有高度親和力，能夠選擇性作用于骨骼。唑來(lái)膦酸靜脈注射后能夠快速分布于骨骼當(dāng)中，并像其它雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。唑來(lái)膦酸關(guān)鍵分子靶點(diǎn)是破骨細(xì)胞中反式異戊二烯延長(zhǎng)酶，但并不排除還存在其它作用機(jī)制。雌激素缺乏動(dòng)物長(zhǎng)久試驗(yàn)表明，在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量0.03-8倍范圍，唑來(lái)膦酸能夠抑制骨細(xì)胞重吸收，增加骨密度。研究顯示骨骼強(qiáng)度和其它骨骼機(jī)械性能呈劑量依靠性增加。在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量0.8-8倍時(shí)，和未切除卵巢動(dòng)物（對(duì)照組）相比，唑來(lái)膦酸能夠顯著改善卵巢切除動(dòng)物骨骼機(jī)械性能。組織形態(tài)分析顯示：骨骼對(duì)抗骨吸收藥品經(jīng)典反應(yīng)是呈劑量依靠性抑制破骨細(xì)胞活性、骨小梁和哈佛氏系統(tǒng)重建位點(diǎn)活化頻率。給和臨床相關(guān)劑量唑來(lái)膦酸進(jìn)行診療動(dòng)物骨骼樣本中可觀察到連續(xù)骨骼重建。在診療動(dòng)物中沒(méi)有發(fā)覺(jué)鈣化缺點(diǎn)、異常類骨質(zhì)堆積和編織骨生成。臨床前安全性數(shù)據(jù)遺傳毒性試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)覺(jué)唑來(lái)膦酸含有致突變性。生殖毒性采取皮下給藥方法，對(duì)兩種動(dòng)物進(jìn)行致畸研究。當(dāng)給藥劑量≥0.2mg/kg時(shí)唑來(lái)膦酸對(duì)大鼠產(chǎn)生致畸作用，關(guān)鍵表現(xiàn)為外表、內(nèi)臟和骨骼畸形。給低劑量唑來(lái)膦酸（0.01mg/kg體重）大鼠會(huì)出現(xiàn)難產(chǎn)。即使給藥劑量達(dá)成0.1mg/kg時(shí)，家兔因?yàn)檠}水平降低會(huì)產(chǎn)生顯著母體毒性，但未見致畸作用和對(duì)胚胎或胎仔有影響。致癌性致癌試驗(yàn)未發(fā)覺(jué)唑來(lái)膦酸含有潛在致癌性。【藥代動(dòng)力學(xué)】據(jù)國(guó)外文件報(bào)道：吸收在開始輸注唑來(lái)膦酸后，活性成份血漿濃度快速上升，在輸液結(jié)束時(shí)達(dá)成峰值。分布在最初二十四小時(shí)，給藥劑量39±16%以原形形式出現(xiàn)在尿中，而剩下藥品關(guān)鍵和骨骼組織結(jié)合?；钚猿煞莺芫徛貜墓趋澜M織釋放入全身循環(huán)系統(tǒng)中，并經(jīng)腎臟消除。僅約43~55%唑來(lái)膦酸和血漿蛋白結(jié)合，而且蛋白結(jié)合率和濃度無(wú)關(guān)。代謝唑來(lái)膦酸不能被人體代謝。機(jī)體總清除率為5.04±2.5L清除唑來(lái)膦酸經(jīng)腎臟以原形排泄。靜脈內(nèi)給唑來(lái)膦酸經(jīng)三相過(guò)程清除：從全身循環(huán)中快速二相消除，半衰期t1/2α=0.二十四小時(shí)和t1/