表面抗原定量檢測在抗病毒治療中的應(yīng)用價值

關(guān)于表面抗原定量檢測在抗病毒治療中的應(yīng)用價值一、HBsAg定量與乙肝免疫控制第2頁,共42頁，星期六，2024年，5月ChanHL,forGPs-CHBStudyGroupJHepatol2011;55:1121-31第3頁,共42頁，星期六，2024年，5月持久免疫控制（非活動性攜帶狀態(tài)）－－

實(shí)現(xiàn)慢乙肝抗病毒治療目標(biāo)的關(guān)鍵步驟HBeAg陽性

慢乙肝HBeAg陰性

慢乙肝HBV

DNAALT

抗HBe免疫耐受期免疫清除期激活免疫控制期非活動性攜帶狀態(tài)摘自Wong&Lok.

ArchInternMed2006ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶;抗HBe:HBeAg抗體

(血清學(xué)轉(zhuǎn)換)慢乙肝:慢性乙型肝炎;HBVDNA:乙肝病毒DNA第4頁,共42頁，星期六，2024年，5月NAs治療期間發(fā)生的HBeAg血清轉(zhuǎn)換

停藥后應(yīng)答不持久1.Lauetal.NEJM2005；2.Lauetal.EASL2006;3.Changetal.JViralHepat2009*患者來自長期研究EOT:治療末72/27187/27173/172HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)5040302010070/354EOT20%54/354治療結(jié)束后(6個月)15%27%EOT32%治療結(jié)束后

(6個月)42%*(1年)療程:48周派羅欣1,2恩替卡韋3治療結(jié)束后第5頁,共42頁，星期六，2024年，5月在慢乙肝中HBsAg和HBVDNA的不同意義HBVDNAHBsAg檢測物Dane顆粒Dane顆粒

和

亞病毒顆粒病毒學(xué)反映HBV病毒的復(fù)制情況反映的是cccDNA的水平臨床意義抑制病毒復(fù)制感染的肝細(xì)胞的免疫清除第6頁,共42頁，星期六，2024年，5月HBsAg定量水平與免疫控制密切相關(guān)免疫控制期患者的HBsAg水平最低1ChanHLY,etal.Hepatology2010HBsAg(logIU/mL)免疫耐受

(7)e+活動性

CHB(25)e轉(zhuǎn)換

(17)e-活動性

CHB(46)e-非活動性CHB(22)117例慢性乙肝患者隨訪99±16個月;平均17次訪視(8-49)第7頁,共42頁，星期六，2024年，5月

對于HBeAg（-）的慢乙肝的患者，低水平的HBsAg意味著可能發(fā)生HBsAg的清除HBsAg≤100IU/mlHBsAg>100IU/mlLogranktestP<0.0001103HBeAg-negative患者在進(jìn)行88±26(range21to139)月的隨訪中，

12(12%)出現(xiàn)了自發(fā)的HBsAg的清除。ChanHL,etal.,JInfectDis2011第8頁,共42頁，星期六，2024年，5月二HBsAg定量在peginterferon治療中可以用來預(yù)示持續(xù)免疫控制?第9頁,共42頁，星期六，2024年，5月在peginterferon治療中，產(chǎn)生應(yīng)答者的HBsAg的下降幅度要大于非應(yīng)答人群

-0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012weeks24weeks48weeks6months

post-treatment治療后6個月HBeAg發(fā)生的血清學(xué)轉(zhuǎn)換(N=137)治療后6個月沒有發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換(N=262)HBsAg水平與基線值比較的變化

(log10IU/mL)Peginterferonalfa-2a±lamivudine-治療的患者每個點(diǎn)均有HBsAg的結(jié)果LauGK,etal.AASLD2008第10頁,共42頁，星期六，2024年，5月HBeAg-陽性

/經(jīng)PEG-IFN

-2a+/-lamivudine治療48周的結(jié)果Phase3study:表面抗原水平低者更有機(jī)會獲得持續(xù)免疫控制

e+P<0.0001for<1500IU/mLvshigherlevelsHBsAgatweek24(IU/mL)HBeAgseroconversion

6monthspost-treatment(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)54%26%15%74/13655/2118/52P<0.0001for<1500IU/mLvshigherlevelsHBsAgatweek12(IU/mL)治療后6個月HBeAg轉(zhuǎn)換率(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)57%32%16%51/9072/22314/86Piratvisuthetal.APASL2010Week12Week24第11頁,共42頁，星期六，2024年，5月Week12HBeAg-陽性患者/

派羅欣治療48周NEPTUNE研究確認(rèn)：

治療過程中HBsAg的水平與治療應(yīng)答相關(guān)e+HBsAgatweek24(IU/mL)HBeAgseroconversion

6monthspost-treatment(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)57%35%0%26/4618/52HBsAgatweek12(IU/mL)治療后6個月HBeAg轉(zhuǎn)換率(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)58%42%0%18/3126/62LiawYF,JiaJ,ChanHL,etal.Hepatology2011Week240/160/21可以提示早期停藥第12頁,共42頁，星期六，2024年，5月Week12激勵患者Week24給予患者更多信心23%34%N=90/399N=136/399使用PEG-IFN

-2a+/-lamivudine治療的HBeAg-positive患者，HBsAg<1500IU/mL的比例隨著治療時間的延長，HBsAg<1500IU/m的患者逐漸增加e+Piratvisuthetal.APASL2010第13頁,共42頁，星期六，2024年，5月12周時HBsAg預(yù)示價值24周時HBsAg預(yù)示價值HBsAg%patientSVR%patientSVRSonneveldNodecline31%3%25%8%PiratvisuthNodecline24%18%NANALau>20000IU/ml22%16%13%15%<1500IU/ml23%57%34%54%Chan<300IU/mlNANA23%62%<300IU/ml&>1logdeclineNANA13%75%Sonneveldetal.Hepatology2010,Piratvisuthetal.Hepatology2011,Lauetal.,EASL2009,Chanetal.,AlimentPharmacolTher2010HBsAginHBeAg陽性的慢乙肝患者：HBsAg水平對于PEG-IFN

-2a治療

預(yù)示價值第14頁,共42頁，星期六，2024年，5月在治療后6個月獲得HBsAg清除(N=15/74)在治療結(jié)束后6個月獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(N=74/136)54%20%對于HBeAg陽性的患者，

在治療24周時HBsAg<1500IU/ml*在24周時HBsAg水平的降低是發(fā)生

HBsAg清除的早期預(yù)示指標(biāo)*34%患者(136/399)在24周時獲得HBsAg<1500IU/mL持續(xù)免疫控制Piratvisuthetal.APASL2010第15頁,共42頁，星期六，2024年，5月應(yīng)用表面抗原水平

作為指導(dǎo)RGT治療的預(yù)示指標(biāo)24周:HBeAg陽性 HBsAg<1500IU/mL12和24周:HBeAg陽性 HBsAg>20,000IU/mL鑒別應(yīng)答佳者(PPV)鑒別非應(yīng)答者(NPV)

e+e+第16頁,共42頁，星期六，2024年，5月HBsAg有助于鑒別應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者

Moucarietal.Hepatology2009HBeAg-陰性患者治療過程中HBVDNA的水平變化持續(xù)應(yīng)答HBVDNA(Logcopies/mL)治療過程中HBsAg變化和應(yīng)答的關(guān)系01234567BLW12W24W48W72W96FollowupPEG-IFN非應(yīng)答復(fù)發(fā)0.511.522.533.5PEG-IFNFollowupBLW12W24W48W72W960HBsAg(LogIU/mL)第17頁,共42頁，星期六，2024年，5月結(jié)合HBsAgandHBVDNA可以預(yù)測HBeAg-negative患者的SVR102患者Pegasys治療48周NoN=54(53%)YesN=48(47%)<2logsN=20(20%)≥2logsN=27(27%)≥2logsN=34(33%)<2logsN=20(20%)0%24%25%39%HBsAg下降Week12HBVDNA下降Week12HBVDNA<4logsWeek72RjickborstV,etal.,Hepatology2010停藥規(guī)則第18頁,共42頁，星期六，2024年，5月在HBeAg-negative患者中，

HBsAg的下降和持續(xù)免疫控制相關(guān)P=0.0005P=0.0078從基線到12周HBsAg的下降

≥10%<10%44%患者56%患者WEEK12WEEK24從基線到24周HBsAg的下降≥10%<10%56%患者44%患者25/5311/6929/677/54

HBVDNA≤10,000copies/mL

1Y

post-treatment(%)Marcellinetal.APASL2010第19頁,共42頁，星期六，2024年，5月

Pegasys的全球研究：對于HBeAg-negative的慢乙肝，HBsAg下降可以SVRTimeHBsAg下降NSVRWeek12≥10%5325(47%)HBVDNA<4logsatyear1<10%6711(16%)≥10%5312(23%)Slossatyear5<10%675(7%)Week24≥10%6729(43%)HBVDNA<4logsatyear1<10%537(13%)≥10%6715(22%)Slossatyear5<10%533(4%)Week48>1log4313(30%)Slossatyear3≤1log1554(3%)MarcellinAPASL2010AbsPP209;Brunetto,etal,Hepatology2009第20頁,共42頁，星期六，2024年，5月治療后5年獲得HBsAg清除(N=15/29)

在治療后一年,獲得HBVDNA≤10,000copies/mL(N=29/67)43%52%24周時HBsAg下降可以預(yù)示未來的HBsAg的清除

*56%ofpatientsachievedHBsAgdecline≥10%atweek24持續(xù)免疫控制Marcellinetal.APASL2010HBeAg-negative患者

：在治療24周時HBsAg水平較基線水平下降>10%*第21頁,共42頁，星期六，2024年，5月應(yīng)用HBsAg指導(dǎo)RGT治療的價值Week24:HBeAg-陰性

>10%HBsAg下降

Week12and24:HBeAg-陰性 <10%HBsAg下降

鑒別應(yīng)答佳者(PPV)鑒別非應(yīng)答者(NPV)

e-e-第22頁,共42頁，星期六，2024年，5月三HBsAg定量用來預(yù)示NA治療的持續(xù)應(yīng)答?第23頁,共42頁，星期六，2024年，5月與基線值相比的平均下降值

(log10IU/mL)Reijndersetal.JHepatol2010對于HBeAg-negative患者，Entecavir治療中HBsAg下降最小HBsAg在ETV-治療患者中不下降0122436480-1-2ETV(N=37)PEG-IFN(N=69)Time(周)P<0.001-0.56log10IU/mL+0.10log10IU/mL第24頁,共42頁，星期六，2024年，5月在口服抗病毒治療中，HBsAg下降可以預(yù)示HBsAg消失N=266例tenofovir(oradefovir-tenofovir)治療患者，隨訪2年N=266全部

N=16發(fā)生HBsAg清除012243648607284960-25000-50000-75000-100000-125000-150000WeeksofstudyHBsAg(IU/mL)治療過程中HBsAg水平變化01224364860728496Weeksofstudy治療過程中HBVDNA水平變化0-2-4-6-8ChangefrombaselineinHBVDNAlog10copies/mL)Heathcoteetal.EASLandAASLD2009第25頁,共42頁，星期六，2024年，5月在口服抗病毒治療中，HBsAg下降預(yù)示HBsAg的清除

telbivudine治療中HBsAg的下降模式（162HBeAg+ve）

快速的HBsAg下降和HBsAg清除相關(guān)BLWeek24Year1Year2Year3RapidSlowSteady54321年中的下降情況PatientsN=162HBsAglossatyear3Rapid>1log20%(32)25%(8)Slow<1log46%(74)1.4%(1)Steady35%(56)0%(0)Wursthornetal.Hepatology2010出現(xiàn)HBsAg消失的患者可以停藥第26頁,共42頁，星期六，2024年，5月Telbivudine治療的HBeAg-positive患者，快速的HBsAg下降

與

停藥后持續(xù)應(yīng)答相關(guān)在治療過程中，產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答者的HBsAg水平較低。(eAg血清轉(zhuǎn)換和不可測的HBVDNA水平）在病毒學(xué)應(yīng)答者中,在治療后的104周，產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答者（

不可測的HBVDNA)，其HBsAg下降更加明顯

CaiW,etal.,JClinVirol2010第27頁,共42頁，星期六，2024年，5月在Lamivudine治療中，是HBsAg而不是HBVDNA能夠鑒別持續(xù)應(yīng)答和非應(yīng)答者53HBeAg-陰性

患者

lamivudine治療34±23(12-76)monthsLMV治療停藥47±35(1-116)months停藥后

12個月(SR-12)產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答=HBVDNA≤200IU/mlNoSR-12NoSR-12SR-12SR-12ChanHL,etal.AntivirTher2011第28頁,共42頁，星期六，2024年，5月治療結(jié)束時血清HBsAg水平能夠預(yù)示治療后12個月的應(yīng)答HBeAg-陰性(N=53)≤100IU/mlAnd>1logIU/mlreduction(N=5)

>100IU/mlAnd

≤1logIU/mlreduction(N=40)

≤100IU/mlOr>1logIU/mlreduction(N=8)

在治療結(jié)束后12個月的HBVDNA≤200IU/ml5patients100%0patients0%4patients50%治療結(jié)束時HBsAg的水平PPV=100%NPV=100%ChanHL,etal.AntivirTher2011第29頁,共42頁，星期六，2024年，5月治療結(jié)束時的HBsAg水平可以預(yù)示

長達(dá)5年的持續(xù)應(yīng)答5年后的總累計(jì)持續(xù)應(yīng)答率為43%ChanHL,etal.AntivirTher2011第30頁,共42頁，星期六，2024年，5月治療結(jié)束時的HBsAg水平可以預(yù)示

累計(jì)的HBsAg清除的幾率5年時HBsAg累計(jì)清除率是23%ChanHL,etal.AntivirTher2011第31頁,共42頁，星期六，2024年，5月按照APASL推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)/GuangxiN=62治療結(jié)束時HBsAg的水平≤100IU/mlN=11>100-1000IU/mlN=20>1000IU/mlN=31復(fù)發(fā)HBVDNA>1000copies/mlN=1(10%)N=17(55%)治療3個月時HBVDNA水平

≤1000copies/mlN=18>1000copies/mlN=2N=4(22%)N=2(100%)治療結(jié)束時HBsAg的水平可以預(yù)示停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)LiangY,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:344-52.第32頁,共42頁，星期六，2024年，5月HBsAgQ與HBVDNA的臨床應(yīng)用HBVDNAHBsAgQ自然史診斷高風(fēng)險(xiǎn)病人診斷非活動乙肝Peg干擾素(預(yù)測無應(yīng)答者)預(yù)測應(yīng)答作為RGT的基礎(chǔ)NA檢測藥物成效及耐藥斷定停藥時間第33頁,共42頁，星期六，2024年，5月四、應(yīng)用中HBsAg的定量檢測第34頁,共42頁，星期六，2024年，5月如何實(shí)現(xiàn)HBsAg的定量檢測？通過計(jì)算實(shí)現(xiàn)定量的方法定性試劑的定量應(yīng)用系列稀釋Cut-offindex商品化的定量檢測試劑AbbottArchitectRocheElecsys

HBsAgIIquant需要手工稀釋New第35頁,共42頁，星期六，2024年，5月在亞洲和歐洲對ElecsysHBsAgIIQuant進(jìn)行大量的評估

611例/4個中心，覆蓋A到G基因型

Pisa,意大利Hannover,德國Melbourne,澳大利亞Bangkok,泰國Boninoetal.APASL2011第36頁,共42頁，星期六，2024年，5月ElecsysHBsAgll的線性范圍可以覆蓋重要的臨床決策水平