糖尿病腎臟疾病早期預(yù)測與診斷專家共識

糖尿病腎臟疾病早期預(yù)測與診斷專家共識

標準與討論中華內(nèi)科雜志,2021,60(6):522-532

糖尿病腎臟疾?。―KD）是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病（CKD），通常是根據(jù)尿白蛋白升高和/或估算的腎小球濾過率下降，同時排除其他CKD而做出的臨床診斷。DKD的臨床特征為逐漸進展的蛋白尿、漸進性腎功能下降，晚期出現(xiàn)嚴重腎衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。單一的篩查指標判斷腎臟是否存在損傷可能存在一些缺陷，因此臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合多種輔助檢查方法來綜合判斷。同時應(yīng)該增強對糖尿病患者腎臟損傷的重視程度，規(guī)范對糖尿病患者腎臟損傷的評估，加強DKD的早期預(yù)測與診斷。

摘要

流行病學(xué)調(diào)查顯示，在糖尿病尤其是2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）患者中，尿白蛋白正常但伴有腎功能下降的慢性腎臟病發(fā)病率逐漸上升，此類疾病被定義為尿白蛋白正常的糖尿病腎臟疾?。╪ormoalbuminuricdiabetickidneydisease，NADKD）［2］。在T2DM患者中，尿白蛋白正常伴GFR下降者較GFR正常者更易出現(xiàn)腎臟彌漫性病變、缺血性病變、腎小管間質(zhì)性病變及大血管病變［3］。雖然微量白蛋白尿和糖尿病視網(wǎng)膜病變有助于診斷早期DKD，但部分T2DM伴DKD患者并不伴有微量白蛋白尿和糖尿病視網(wǎng)膜病變，因此需要更多的方法，以提高對DKD的早期預(yù)測和診斷水平。摘要一、DKD流行病學(xué)及危險因素（一）流行病學(xué)2013年全國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國T2DM患病率為10.9%，男性高于女性（11.7%比10.2%），糖尿病前期的比例高達35.7%［4,

5］。我國糖尿病流行的可能影響因素包括城市化、老齡化、肥胖與超重患病率增加以及中國人的遺傳易感性。中國團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，僅有25.8%的糖尿病患者得到了相應(yīng)的治療，并且在治療人群中僅有39.7%的患者達到了有效的血糖控制［6］。

國內(nèi)報道的糖尿病患者中DKD患病率20%~40%［7,

8,

9,

10］。國內(nèi)調(diào)查顯示，住院患者中糖尿病相關(guān)的慢性腎臟疾?。╟hronickidneydisease，CKD）人數(shù)快速上升，并在2011年超過腎小球腎炎成為CKD的首要病因［11］。在我國，DKD已逐漸成為引起終末期腎病的主要病因，由糖尿病導(dǎo)致的終末期腎病患者并發(fā)癥多，不論是何種腎臟替代治療方式，其生存率均較其他原因?qū)е履I衰竭的患者更低，其中透析患者5年生存率僅為50%，死亡率是非糖尿病患者的3倍［12］。可見，DKD的早期預(yù)測和診斷是其防治的關(guān)鍵。42024年8月5日一、DKD流行病學(xué)及危險因素（一）危險因素DKD發(fā)病機制復(fù)雜，有多種危險因素共同參與。其中一些因素無法改變，比如遺傳（DKD家族史）、性別（男性）、年齡（老年人）和糖尿病病程等。然而，也有一些危險因素可以進行控制，如高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗、吸煙、急性腎損傷、腎毒性藥物或食物、造影劑和高蛋白/高鹽飲食等［13,

14］。許多可控的危險因素對DKD有很強的影響作用，對這些因素進行有效的管理，不僅可以改善及保護腎功能，還能顯著提高糖尿病患者DKD的預(yù)后［15,

16］。

52024年8月5日二、DKD病理生理機制DKD的病理生理機制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。目前認為DKD的發(fā)生是代謝紊亂、血液動力學(xué)改變、炎癥和纖維化等因素相互作用致使細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄與表達發(fā)生異常的結(jié)果。糖尿病患者發(fā)展為DKD并進展為終末期腎病主要是由于血液動力學(xué)因素、代謝因素、炎癥因素及細胞因子和/或生長因子活化所致［17］，這些因素導(dǎo)致活性氧和炎癥介質(zhì)的釋放，引起腎小球高濾過、腎小球囊內(nèi)壓升高、腎臟肥大以及腎小球結(jié)構(gòu)改變，臨床表現(xiàn)為白蛋白尿和高血壓等。病理上，腎臟會出現(xiàn)細胞外基質(zhì)沉積（主要是腎小球系膜）、腎小球基底膜增厚和腎小管萎縮等，最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化（圖1）。

62024年8月5日二、DKD病理生理機制72024年8月5日二、DKD病理生理機制82024年8月5日在糖尿病早期，高血糖使鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運加強，引起近端腎小管對鈉和葡萄糖重吸收增加，導(dǎo)致腎臟致密斑處鈉離子濃度下降，并通過管球反饋，引起GFR升高［20］。持續(xù)高血糖會進一步導(dǎo)致大量蛋白（免疫球蛋白、纖維蛋白原等）在腎小球血管內(nèi)膜下沉積，引起腎小球基底膜增厚，致使腎臟出、入球小動脈血管壁出現(xiàn)玻璃樣變，進而使血管彈性降低，造成腎小球血流動力學(xué)發(fā)生改變；晚期糖基化終產(chǎn)物（advancedglycationendproducts，AGEs）可以與組織蛋白如基質(zhì)蛋白（Ⅳ型膠原、層黏連蛋白）不可逆地結(jié)合導(dǎo)致纖維化，同時AGEs可以誘導(dǎo)多種細胞生長因子的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激，促進活性氧和炎癥介質(zhì)的釋放［18，

21］。二、DKD病理生理機制92024年8月5日在糖尿病早期，高血糖的刺激使近端腎小管對葡萄糖重吸收增加，誘導(dǎo)腎小管上皮細胞特別是近曲小管上皮出現(xiàn)特殊生長表型，從而導(dǎo)致炎癥、腎小管間質(zhì)損傷和缺氧，是啟動并促進DKD進展的重要原因。由于上述原因，腎小管分泌趨化因子和促炎因子，吸引巨噬細胞、樹突狀細胞和T淋巴細胞到達小管間質(zhì)，誘發(fā)腎小管內(nèi)的炎癥反應(yīng)，損傷腎小管上皮細胞并激活成纖維細胞，激活纖維化過程，從而引起腎小管間質(zhì)損傷和纖維化［22］。多種細胞因子參與激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransitions，EMT）和內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-mesenchymaltransitions，EndMT），尤其是轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor，TGF）、內(nèi)皮生長因子（endothelialgrowthfactor，EGF）和整合素相關(guān)激酶（integrin-linkedkinase，ILK）等［23,

24］。二、DKD病理生理機制102024年8月5日腎小管損傷后導(dǎo)致白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和免疫球蛋白G等蛋白進入小管腔，刺激近端腎小管上皮細胞增殖，分泌細胞外基質(zhì)蛋白，合成炎癥趨化因子，誘導(dǎo)腎小管細胞發(fā)生EMT，這一效應(yīng)部分通過TGFβ1介導(dǎo)，提示尿蛋白誘導(dǎo)近端腎小管上皮細胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，也是其加重腎小管間質(zhì)病變的機制之一［25］。在DKD早期，腎小管損傷標志物［比如α1-微球蛋白（α1-MG）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C和視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）等］在尿液中含量升高，提示腎小管損傷與DKD發(fā)病有關(guān)［26,

27］。腎小球和腎小管損傷相關(guān)的炎癥、氧化應(yīng)激和細胞轉(zhuǎn)化等改變進一步加重細胞外基質(zhì)積聚和腎臟硬化，促進DKD進展［28］。二、DKD病理生理機制112024年8月5日總之，DKD會出現(xiàn)腎小球病變、腎小管病變、腎臟間質(zhì)病變和腎血管病變［29］。典型腎臟病理改變包括：腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬、腎小球毛細血管瘤樣擴張、足細胞丟失、腎小球結(jié)節(jié)硬化（表1）；腎小管肥大、腎小管基底膜增厚、腎小管萎縮；腎間質(zhì)炎性細胞浸潤、腎間質(zhì)纖維化；腎小管周圍毛細血管稀疏、出球小動脈及入球小動脈管壁玻璃樣變以及腎小動脈玻璃樣變性和管腔狹窄等［29,30］。二、DKD病理生理機制122024年8月5日二、DKD病理生理機制132024年8月5日2010年國際腎臟病理學(xué)會研究委員會（ResearchCommitteeoftheRenalPathologySociety，RPS）發(fā)表專家共識，制定了DKD腎小球病理分級標準，又稱為糖尿病的TERVAERT分型（表1）。該分級標準還同時對腎小管間質(zhì)和血管病變程度進行了半定量評估（表2）。在總分為9分的腎小管間質(zhì)血管病變評分標準中，1~3分為輕度病變，4~6分為中度病變，7分以上為重度病變［31］。腎小管間質(zhì)纖維化是腎臟疾病進展和終末期腎病的共同病理表現(xiàn)，與患者腎功能下降及預(yù)后密切相關(guān)。及時發(fā)現(xiàn)早期腎小管和腎間質(zhì)病變，有利于DKD的早期診斷和治療［30］。二、DKD病理生理機制142024年8月5日三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物152024年8月5日（一）DKD早期預(yù)測與診斷的意義依據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）共識對DKD進行分期，按照估算的腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）劃分G1~G5期，按照尿白蛋白水平分為A1~A3期。一般研究認為，eGFR<30ml·min-1·1.73m-2腎功能損傷是不可逆的。因此，DKD的早期診斷尤為重要［32,

33］。一項納入121395例患者的回顧性研究顯示，早期診斷DKD可使患者進展為終末期腎病的危險性減少80%［34］。1型糖尿病診斷后11~23年出現(xiàn)蛋白尿，而大多數(shù)T2DM患者在發(fā)生重度白蛋白尿［尿白蛋白肌酐比值（urinealbumincreatinineratio，UACR）>300mg/g］之前（在糖尿病診斷后5~10年）就存在中度增加的白蛋白尿（UACR30~300mg/g）。終末期DKD的預(yù)后極為不良，但對T2DM伴微量白蛋白尿的患者進行早期腎臟保護治療可以延緩DKD的進展［35］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，DKD早期階段即開始藥物干預(yù)，可以避免過早出現(xiàn)器質(zhì)性腎臟病變［36］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物162024年8月5日（二）DKD早期預(yù)測的生物標志物

DKD發(fā)生腎小球損傷的重要特征是腎小球濾過屏障功能受損，尿液中出現(xiàn)生理情況下不能透過屏障的物質(zhì)，如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和免疫球蛋白等，這些物質(zhì)可作為功能性腎小球屏障損傷標志物。足細胞是一種位于腎小球基底膜外表面的臟層上皮細胞，受損時可出現(xiàn)凋亡和脫落，從而導(dǎo)致足細胞損傷標志物的出現(xiàn)，如腎病蛋白、足細胞標志蛋白、膜蛋白和突觸足蛋白抗體等。腎小管上皮細胞是腎小管最為重要的功能細胞，長期高血糖狀態(tài)下，腎小管上皮細胞受損脫落，使尿液中腎小管上皮細胞損傷標志性蛋白含量增加，如腎損傷分子-1、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）等。腎小管重吸收功能受損時，尿液中會出現(xiàn)生理情況下應(yīng)被重吸收的物質(zhì)，如α1-MG、β2-MG、白蛋白和RBP等，可作為功能性腎小管重吸收損傷標志物［37］。糖尿病患者的尿液生物標志物可以提示DKD腎臟受損的部位、潛在的病因及病理生理過程。表3總結(jié)了可能有助于早期預(yù)測DKD的主要生物標志物。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物172024年8月5日三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物182024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義目前國際指南推薦的DKD篩查指標包括eGFR及UACR，臨床實驗室在檢測血肌酐的同時應(yīng)該報告eGFR。中國人群可使用中國簡化腎臟病膳食改善公式（modificationofdietinrenaldisease，MDRD公式）或慢性腎臟病流行病學(xué)合作組公式（thechronickidneydiseaseepidemiologycollaboration，CKD-EPI公式），肌酐檢測方法需溯源至核素稀釋質(zhì)譜法。檢測血肌酐的同時報告eGFR，有助于對DKD的診斷及分期。尿白蛋白的檢測建議使用清晨第一次尿液，門診患者可檢測隨機尿，但需同時檢測尿肌酐對尿白蛋白進行校正［40］。一般認為患者在3個月內(nèi)多次測量UACR，若有2次以上異常，并排除感染等其他因素，可考慮診斷蛋白尿［41］。除了eGFR和UACR以外，越來越多的文獻報告其他實驗室檢測指標可以用來評估DKD，表4例舉了實驗室常用的評估DKD的生物學(xué)標志物及其潛在臨床應(yīng)用價值。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物192024年8月5日三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物202024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義

1.尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（u-TF）：轉(zhuǎn)鐵蛋白相對分子質(zhì)量為75000，在生理情況下，受腎小球濾過膜負電荷屏障的靜電同性排斥作用不容易濾過。病理情況下，腎小球濾過膜負電荷下降時，轉(zhuǎn)鐵蛋白從腎小球濾過膜濾出，又很難全部被腎小管重吸收，結(jié)果會出現(xiàn)在終尿中。T2DM患者u-TF升高比白蛋白早，是因為轉(zhuǎn)鐵蛋白帶有較少負電荷，受到的電荷排斥力較白蛋白小，更容易漏出，因而能敏感地反映腎小球電荷屏障的受損［45］。u-TF對于正常白蛋白尿的T2DM患者微量白蛋白尿的發(fā)生具有預(yù)測價值，且近年更多研究證明u-TF在DKD早期表現(xiàn)更敏感［42，44，46,47］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物212024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義2.尿IgG（IGU）：IgG相對分子質(zhì)量為150000，在生理情況下，受腎小球濾過膜選擇性屏障作用，IgG不容易濾過。病理情況下，腎小球濾過膜受損和孔徑變大時，IgG會濾出進入原尿，而不被腎小管重吸收，使終尿中IgG含量升高［42，49］。研究發(fā)現(xiàn)，IGU升高是DKD的獨立危險因素，尿白蛋白正常的T2DM患者已有5.83%出現(xiàn)IGU升高［48，50］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物222024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義3.UACR：尿白蛋白是腎小球濾過膜負電荷屏障損傷的傳統(tǒng)敏感指標，尿白蛋白排泄率（albuminexcretionrate，AER）≥30mg/24h或UACR≥3mg/mmol或30mg/g為尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。臨床上常將UACR30~300mg/g稱為微量白蛋白尿，UACR>300mg/g稱為大量白蛋白尿。DKD以持續(xù)的白蛋白尿和/或GFR進行性下降為特征，因此白蛋白的測定在DKD的診療中具有非常重要的地位［52］。流行病學(xué)分析顯示，腎功能損傷的T2DM患者中有20.5%~50.8%為正常蛋白尿［51］，該類患者不僅需要定期檢測尿白蛋白，同時也需要檢測其他生物學(xué)指標進行補充。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物232024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義4.尿α1-MG及β2-MG：α1-MG是一種小分子糖蛋白，相對分子質(zhì)量約為33000，最初從腎小管功能障礙患者的尿液中分離而來，主要由肝細胞和淋巴細胞合成。α1-MG產(chǎn)生量恒定，原尿中的絕大部分被腎小管重吸收降解，尿中排出量受尿液pH變動影響較小，比白蛋白更早出現(xiàn)在糖尿病患者的尿液中，被認為是腎小管損傷的特異性標志蛋白［53］。推薦對G（3a~5）A1期DKD患者，即尿白蛋白陰性的DKD患者，采用任意時點尿（首選第一次晨尿）檢測α1-MG，進行腎小管病變篩查［29］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物242024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義4.尿α1-MG及β2-MG：β2-MG：β2-MG主要由淋巴細胞產(chǎn)生，肝臟是其合成的主要器官。β2-MG主要從腎臟排泄，95%循環(huán)β2-MG可經(jīng)腎小球自由濾過，幾乎全部由近端腎小管重吸收降解，因此正常人尿中β2-MG含量很低。尿β2-MG是診斷近曲小管損害敏感而特異的指標，當近曲小管輕度受損時，尿β2-MG明顯增加。糖尿病患者早期尿β2-MG已經(jīng)開始升高，說明糖尿病患者早期即有腎小管損傷［56］。與無糖尿病大血管和/或微血管并發(fā)癥的患者相比，糖尿病大血管和/或微血管并發(fā)癥患者尿β2-MG較高，提示尿β2-MG與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān)［54,55］。因此推薦使用尿β2-MG評估糖尿病患者的早期腎小管損傷和血管并發(fā)癥預(yù)測。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物252024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義5.尿RBP：RBP相對分子質(zhì)量為21000，經(jīng)腎小球濾過后絕大部分被近端腎小管重吸收并被分解，供組織利用，僅有少量從尿中排除。尿液中RBP濃度既與腎小球功能相關(guān)，又與腎小管的重吸收功能相關(guān)，是反映近端腎小管重吸收功能的敏感指標，并且隨腎小管間質(zhì)病變的嚴重程度增加，可間接反映腎小管間質(zhì)病變的程度。研究發(fā)現(xiàn)，尿RBP濃度與腎間質(zhì)纖維化具有明顯相關(guān)性，是預(yù)測腎間質(zhì)纖維化的理想指標［57］。與無糖尿病微血管并發(fā)癥的患者相比，糖尿病微血管并發(fā)癥患者尿RBP較高，提示尿RBP可以作為預(yù)測糖尿病微血管并發(fā)癥的腎臟生物標志物［55］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物262024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義6.尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）：NGAL作為新近發(fā)現(xiàn)的腎小管損傷標志物之一，是lipocalin家族的成員，相對分子質(zhì)量為25000［45］。正常情況下NGAL可經(jīng)腎小球自由濾過，絕大部分在近曲腎小管被重吸收，尿中含量極微。尿液中NGAL升高主要源于腎小管受到損傷刺激后由腎小管上皮細胞大量產(chǎn)生并分泌入尿，其含量可反映腎小管損傷程度［42］。在正常蛋白尿組中的DKD患者尿NGAL已明顯高于正常對照組，能較好地反映腎小管損傷［58,59］。尿NGAL是CKD進展的獨立預(yù)測因素［58，61］。同時，NGAL還可以用于急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）的早期診斷，效果優(yōu)于血肌酐［60］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物272024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義7.尿腎損傷分子1（KIM-1）：KIM-1是腎臟近曲小管上皮細胞一種跨膜蛋白，屬免疫球蛋白基因超家族中的一員，在正常腎臟組織中不表達，但大量表達于缺血再灌注損傷后再生的近曲小管上皮細胞，從而導(dǎo)致KIM-1在尿液中的含量顯著升高。研究表明，KIM-1與eGFR的降低相關(guān)［59］。在尿白蛋白正常的T2DM患者中即可出現(xiàn)尿KIM-1水平升高，表明尿KIM-1可以反映早期近端小管病變［62］。同時，隨訪研究發(fā)現(xiàn)KIM-1尿液含量越低，即腎小管損傷越小，微量白蛋白尿逆轉(zhuǎn)可能性越高［63,64］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物282024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義8.eGFR：GFR是反映腎小球濾過功能最直接、客觀的指標，但是直接測定對設(shè)備要求高、臨床推廣價值小，一般通過某些標志物的濾過率來間接測定GFR。當患者GFR≤60ml·min-1·1.73m-2時，可診斷為GFR下降［52］。常用的GFR評價標志物有內(nèi)源性和外源性兩類，目前國際上推薦使用同時基于血肌酐和胱抑素C（CysC）的CKD-EPI2012Scr-Cys聯(lián)合公式來計算eGFR，該公式得到的估算值不僅更接近真實的腎功能水平，還可以較好地反映患者預(yù)后［52，65］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物292024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義9.血CysC：CysC相對分子質(zhì)量為13300，是一種低相對分子質(zhì)量的非糖基化堿性蛋白質(zhì)，其表達不受慢性炎癥影響，可經(jīng)腎小球自由濾過，腎小管不分泌但可重吸收并分解，因此，CysC可作為反映GFR較理想的內(nèi)源性標志物，性能優(yōu)于血肌酐［45，66］，通過定期檢測CysC濃度變化可及時發(fā)現(xiàn)GFR的改變［67］。鑒于CysC對于評價GFR的重要意義，推薦有條件的醫(yī)院開展該項目的檢測［40］。CysC也被認為比血清肌酐能更好地預(yù)測T2DM腎臟疾病進展為終末期腎病［68］。同時，CysC還可用于早期和中期DKD的診斷，在AKI中也具有重要作用，可以提示相應(yīng)的腎臟損傷［21］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物302024年8月5日（三）實驗室常用的DKD早期預(yù)測生物學(xué)標志物及其意義10.其他新型的腎臟損傷標志物：NAG相對分子質(zhì)量為140000，被認為是早期DKD的預(yù)測因子，與白蛋白尿的進展有關(guān)，同時是微血管和/或大血管并發(fā)癥的預(yù)測因素［55，69］。肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）相對分子質(zhì)量為15000，也是早期DKD及其嚴重程度的預(yù)測因子，在微量白蛋白尿階段即開始升高，并且隨著eGFR的下降逐漸升高［21］。腫瘤壞死因子α1/2型受體（TNFαR1/2）作為DKD進展為終末期腎病和GFR下降的預(yù)測因子也越來越受到重視（尤其是在NADKD患者中），同時該指標也與微量白蛋白尿的出現(xiàn)和進展相關(guān)［70,71］。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物312024年8月5日基于上述信息，推薦對糖尿病患者可能產(chǎn)生的腎臟損傷及時進行評估，以便早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)（圖2）［7，

29，

72,

73］。圖2

糖尿病患者腎臟損傷評估流程圖三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物322024年8月5日（四）尿生物學(xué)標志物的實驗室檢測注意事項1.分析前（1）留樣時間及容器：患者自己收集的尿標本分為隨機尿、晨尿和計時尿標本（包括24h尿）［74］。隨機尿：任何時間點留取的尿標本，隨機尿標本的留取不受時間限制，但應(yīng)有足夠的尿量用于檢測，容器上應(yīng)記錄收集尿液的準確時間。晨尿：清晨起床、未進早餐和做運動之前第一次排尿所留取的尿標本。計時尿：特定時段內(nèi)收集的尿標本（如餐后2h尿、24h尿等）。推薦留取晨尿或清晨空腹第二次且運動前尿。采集容器除了必須滿足清潔、無滲漏、無顆粒、不與尿液成分發(fā)生反應(yīng)等基本要求外，還要便于標本采集和運送。收集微生物檢查標本的容器還應(yīng)無菌和不含防腐劑。對于新采用的采集器具，在正式使用之前需要對其適用性進行評估。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物332024年8月5日（四）尿生物學(xué)標志物的實驗室檢測注意事項1.分析前（2）保存條件及穩(wěn)定性：如尿標本在2h內(nèi)不能完成檢測，應(yīng)置于陰涼處保存，2~8℃尿液內(nèi)總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和α1-MG可穩(wěn)定1周左右，但特殊種類的蛋白質(zhì)需要單獨評估穩(wěn)定性。（3）可致尿液內(nèi)蛋白質(zhì)變化的其他因素：腹部手術(shù)、感染（尤其是泌尿系統(tǒng)感染）、運動、發(fā)熱、高蛋白飲食、應(yīng)激、妊娠、應(yīng)用造影劑和汞/鎘暴露等會導(dǎo)致尿蛋白檢測結(jié)果偏高，同時應(yīng)避免在月經(jīng)期留尿。另外，標本反復(fù)凍融、營養(yǎng)不良、長期素食等因素會導(dǎo)致檢測結(jié)果偏低［75］。（4）檢測前標本處理：建議檢測前將尿液離心；若尿液內(nèi)有形成分過多（血尿、白細胞尿、絮狀物等）或因結(jié)晶等致尿液濁度過高，必須離心后測量。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物342024年8月5日（四）尿生物學(xué)標志物的實驗室檢測注意事項2.分析中（1）檢測方法性能要求：目前白蛋白尿的檢測主要有兩種方法：一種是半定量白蛋白尿檢測（試紙法），有易于操作和檢驗速度快等優(yōu)點，但有研究報道其特異性僅為46.0%，不推薦首選使用；另一種是定量尿白蛋白濃度檢測，推薦使用［40，76］。在尿白蛋白定量檢測方法中，免疫散射比濁法靈敏度和特異性均較高，線性范圍廣，但是需要特種蛋白分析儀；免疫透射比濁法操作簡單，多數(shù)實驗室可開展，但是其靈敏度和特異性不如免疫散射比濁法［29］。結(jié)合使用場景不同，可以選擇檢驗醫(yī)學(xué)實驗室檢測和即時檢驗（point-of-caretesting，POCT）方法測定UACR。檢驗醫(yī)學(xué)實驗室檢測建議使用自動化設(shè)備，以便獲得具有良好質(zhì)量控制的臨床檢測結(jié)果，防止發(fā)生重復(fù)檢測、抗原過量引起的假陰性結(jié)果等情況。目前已上市的POCT檢測UACR產(chǎn)品多數(shù)采用干式免疫標記散射定量檢測原理，具有便利性，但是無法進行自動稀釋，因此會發(fā)生抗原過量引起的假陰性，需要嚴格進行質(zhì)量控制，以便保證結(jié)果的可靠性。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物352024年8月5日（四）尿生物學(xué)標志物的實驗室檢測注意事項2.分析中（2）超出檢測范圍處理方法：對于具有自動稀釋功能，且稀釋后的報告范圍符合臨床需求的檢測平臺，可以不進行手工稀釋；對于無自動稀釋功能，或者自動稀釋后無法滿足臨床需求的檢測平臺，需要按照說明書或者實驗室自建的稀釋方案進行相應(yīng)操作。當尿中白蛋白濃度過高時，可能出現(xiàn)抗原過量導(dǎo)致假陰性的情況，建議實驗室盡量選用具有真正抗原過量檢測能力的檢測系統(tǒng)；不具備條件的實驗室，建議先進行尿蛋白定性檢測，然后根據(jù)定性結(jié)果進行標本預(yù)稀釋，從而避免抗原過量的發(fā)生，確保為臨床醫(yī)生提供精準的數(shù)據(jù)。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物362024年8月5日（四）尿生物學(xué)標志物的實驗室檢測注意事項2.分析中（3）肌酐校準：對于糖尿病和高血壓等引起的早期慢性腎臟損害患者，尿白蛋白是比尿總蛋白更為敏感的指標。對于已進入顯性蛋白尿階段的CKD患者，通常采用尿總蛋白檢測。臨床常采用尿蛋白的檢測方法是尿液標本蛋白和肌酐比值，通常有尿總蛋白/肌酐比值（proteincreatinineratio，PCR）和UACR。這一比值校正了因脫水等因素引起的尿液濃度的變化，且可以用隨機尿進行檢測，比收集定時尿液更為方便。美國國家腎臟基金會-腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（NationalKidneyFoundation-KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative，NKF-K/DOQI）和國家腎病教育計劃（NationalKidneyDiseaseEducationProgram，NKDEP）關(guān)于慢性腎臟病的臨床實踐指南也建議用尿蛋白和尿肌酐比值替代傳統(tǒng)的“定時尿液收集”的方法［77］。因此，尿白蛋白和總蛋白的檢測建議采用尿肌酐校準。如果條件允許，建議對常見的尿液生物學(xué)標志物均進行肌酐校準。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物372024年8月5日（四）尿生物學(xué)標志物的實驗室檢測注意事項2.分析中（4）尿常規(guī)檢查：尿常規(guī)檢查是臨床實驗室常規(guī)檢查項目之一，包括尿液的理學(xué)參數(shù)、化學(xué)成分及尿沉渣中有形成分等參數(shù)的分析，是泌尿系統(tǒng)疾病診斷、療效觀察及預(yù)后的重要常規(guī)檢查項目，也可以間接反映全身代謝及循環(huán)等系統(tǒng)的功能。應(yīng)該重視尿常規(guī)的檢測，尤其是尿沉渣內(nèi)有形成分的分析，對于判斷尿路感染和腎臟損傷具有重要意義。三、DKD早期預(yù)測與診斷的實驗室標志物382024年8月5日（四）尿生物學(xué)標志物的實驗室檢測注意事項3.分析后：

由于尿液成分（尤其是蛋白質(zhì)）檢測的標準化工作尚未完成，故不同檢測系統(tǒng)間檢測結(jié)果可能存在差異，這種差異可能存在于部分濃度范圍內(nèi)（比如尿白蛋白的結(jié)果差異主要存在于20mg/L以下的低值和1000mg/L以上的高值），也可能存在于全部檢測范圍（比如NAG、KIM-1、NGAL和各種炎性因子等），故評估患者前后結(jié)果變化時應(yīng)考慮到這一點。對患者尿液某項指標進行檢測時建議采用相同檢測系統(tǒng)。四、DKD的監(jiān)測392024年8月5日對于病程≥5年的1型糖尿