藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)知識和基本概念

關(guān)于藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)知識和基本概念2指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況藥品不良反應(yīng)

Adverse(Drug)Reaction,ADR第2頁,共81頁，星期六，2024年，5月3藥品不良反應(yīng)

Adverse(Drug)Reaction,ADRAresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.

——WHOTechnicalReportNo.498(1972)第3頁,共81頁，星期六，2024年，5月4副作用(SideEffect)是指藥品按正常用法用量使用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無關(guān)的作用。Anyunintendedeffectofapharmaceuticalproductoccurringatnormaldosagewhichisrelatedtothepharmacologicalpropertiesofthedrug.第4頁,共81頁，星期六，2024年，5月5非預(yù)期不良反應(yīng)

UnexpectedAdverseReaction不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與國內(nèi)藥品說明書或上市文件的內(nèi)容不一致，或不能從藥品特性預(yù)知的不良反應(yīng)?！端幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測管理辦法》術(shù)語“新的藥品不良反應(yīng)”是指藥品使用說明書中未載明的不良反應(yīng)。第5頁,共81頁，星期六，2024年，5月6嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)

SeriousAdverseEventorReaction嚴(yán)重不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)(WHO)：

導(dǎo)致死亡；威脅生命；導(dǎo)致住院或住院時間延長；導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘；第6頁,共81頁，星期六，2024年，5月7嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)

SeriousAdverseEventorReaction嚴(yán)重不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)（我國）：導(dǎo)致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致住院或住院時間延長第7頁,共81頁，星期六，2024年，5月8不良事件/不良經(jīng)歷

AdverseEvent/AdverseExperience,AE不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.第8頁,共81頁，星期六，2024年，5月9ADE概念的實際意義ADE是使用藥品產(chǎn)生的傷害（藥物導(dǎo)致的和藥物引起的）ADE與用藥的因果關(guān)聯(lián)性常不能馬上確立。對ADE”可疑即報”最大限度降低人群用藥風(fēng)險。ADE包括了偽劣藥、過量、醫(yī)療差錯造成的損害，可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對象。第9頁,共81頁，星期六，2024年，5月10藥品不良反應(yīng)的辨析不良事件（AE)藥品不良事件(ADE)藥品不良反應(yīng)（ADR）第10頁,共81頁，星期六，2024年，5月11藥物警戒

(Pharmacovigilance)

藥物警戒指的是有關(guān)藥物不良作用或任何其他藥物相關(guān)問題的發(fā)現(xiàn)、評估、理解及預(yù)防的科學(xué)與活動。Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.第11頁,共81頁，星期六，2024年，5月12藥物警戒

(Pharmacovigilance)1974年，法國首先創(chuàng)造了“藥物警戒”的概念。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物警戒的主要內(nèi)容，但不僅是傳統(tǒng)的ADR監(jiān)測，還包括了所有其他提供用藥安全保障的工作。如藥物濫用、超量誤用、偽劣藥品、醫(yī)療差錯等。

第12頁,共81頁，星期六，2024年，5月13信號：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關(guān)聯(lián)性的報告信息，這種關(guān)聯(lián)性應(yīng)是此前未知的或尚未證實的。形成假說供一步研究，并使ADR得到早期預(yù)警產(chǎn)生信號是不良反應(yīng)監(jiān)測工作的一項基本任務(wù)?！端幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測管理辦法》中采用的術(shù)語“可疑不良反應(yīng)”是指懷疑而未確定的不良反應(yīng)，與信號的概念相近。信號(Signal)第13頁,共81頁，星期六，2024年，5月14卡托普利引起的咳嗽

(WHO-17years)第14頁,共81頁，星期六，2024年，5月15信號的發(fā)布第15頁,共81頁，星期六，2024年，5月16ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式副作用(Sideeffect)毒性反應(yīng)(Toxicreaction)后遺效應(yīng)(Aftereffect)首劑效應(yīng)（First-doseresponse）繼發(fā)反應(yīng)(Secondaryreaction)變態(tài)反應(yīng)(Allergicreaction)第16頁,共81頁，星期六，2024年，5月17ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式特異質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncraticreaction)藥物依賴性（Dependence）撤藥綜合癥（Withdrawalsyndrome）致癌作用(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)致畸作用(Teratogenesis)第17頁,共81頁，星期六，2024年，5月18副作用是指藥品按正常用法用量使用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無關(guān)的作用。一般都較輕微，多為一過性可逆性機能變化；伴隨治療作用同時出現(xiàn)；例如：例如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。第18頁,共81頁，星期六，2024年，5月19毒性反應(yīng)由于病人的個體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質(zhì)性損害。一般是藥理作用的增強如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性過度作用(excessiveeffect)：指使用推薦劑量時出現(xiàn)過強的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。第19頁,共81頁，星期六，2024年，5月20后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。遺留時間可長可短、危害輕重不一例如:服用巴比妥類催眠藥后次晨的宿醉現(xiàn)象第20頁,共81頁，星期六，2024年，5月21指一些病人在初服某種藥物時，由于肌體對藥物作用尚未適應(yīng)而引起不可耐受的強烈反應(yīng)。例如：哌唑嗪等按常規(guī)劑量開始治療?？芍卵獕后E降。首劑效應(yīng)第21頁,共81頁，星期六，2024年，5月22由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。不是藥物本身的效應(yīng)，而是藥物主要作用的間接結(jié)果一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時需要誘導(dǎo)期，停止給藥反應(yīng)消失如廣譜抗生素長期應(yīng)用可改變正常腸道菌群的關(guān)系，使腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染（superinfection）。

繼發(fā)反應(yīng)第22頁,共81頁，星期六，2024年，5月23變態(tài)反應(yīng)藥物或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物作為抗原刺激機體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。

第23頁,共81頁，星期六，2024年，5月24變態(tài)反應(yīng)的分型I型：速發(fā)型(immediate,anaphylactic)，(IgE)

例如：青霉素的過敏性反應(yīng)Ⅱ型：細(xì)胞毒型(cytotoxicantibody)，(IgG,IgM)

例如：甲級多巴的溶血性貧血Ⅲ型-免疫復(fù)合物型(antigen-antibodycomplex)，(IgG,IgM)

例如：普魯卡因胺引起的狼瘡而Ⅳ型-遲發(fā)型(delayedhypersensitivity)，超敏反應(yīng)(Tcell)

例如：接觸性皮炎第24頁,共81頁，星期六，2024年，5月25特異質(zhì)反應(yīng)因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的有害反應(yīng)。該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)大多是由于肌體缺乏某種酶，是藥物在體內(nèi)代謝受阻所致反應(yīng)假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。

第25頁,共81頁，星期六，2024年，5月26藥物依賴性藥物依賴性是反復(fù)地(周期性或連續(xù)性)用藥所引起的人體心理上或生理上或兼有兩者的對藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為和其它反應(yīng)。精神依賴性：凡能引起令人愉快意識狀態(tài)的任何藥物即可引起精神依賴性，精神依賴者為得到欣快感而不得不定期或連續(xù)使用某種藥物。身體倚賴性：用藥者反復(fù)應(yīng)用某種藥物造成一種適應(yīng)狀態(tài)，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥在反復(fù)用藥過程中，先產(chǎn)生精神依賴性，后產(chǎn)生身體依賴性

第26頁,共81頁，星期六，2024年，5月27一些藥物在長期應(yīng)用后，機體對這些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，若突然停藥或減量過快易使機體的調(diào)節(jié)機能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致病情或臨床癥狀上的一系列反跳、回升現(xiàn)象和疾病加重等例如：停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀

停藥綜合征第27頁,共81頁，星期六，2024年，5月28致癌作用化學(xué)藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80-85%為化學(xué)物質(zhì)所致。第28頁,共81頁，星期六，2024年，5月29致突變指引起遺傳物質(zhì)DNA的損傷性變化。為實驗結(jié)論，可能致畸、致癌作用的原因，只有參考價值。第29頁,共81頁，星期六，2024年，5月30致畸作用指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然發(fā)生率，因果判斷困難，只能估計危險度。第30頁,共81頁，星期六，2024年，5月31

FDA關(guān)于藥物對胎兒危險度的分類類別臨床對照觀察動物致畸試驗舉例A未見胎兒損害未見胎仔損害維生素CB缺乏資料未見胎仔損害青霉素未能證實胎損對胎仔有損害磺胺C缺乏資料對胎仔有損害阿糖腺苷缺乏資料缺乏資料氯喹D有損害報道——苯妥英鈉X已證實有胎兒損害——甲氨喋呤第31頁,共81頁，星期六，2024年，5月32ADR分類發(fā)生時間（Onset）程度(Severity)類型(Type)

藥理學(xué)，發(fā)生機制第32頁,共81頁，星期六，2024年，5月33ADR發(fā)生時間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時；占86.5%潛伏性:大于2天；占3.5%第33頁,共81頁，星期六，2024年，5月34ADR程度分類

輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度(Moderate)：明顯的不適，影響日常活動，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度(Severe)：不能從事日?；顒樱瑢ΠY治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。

第34頁,共81頁，星期六，2024年，5月35ADR的藥理學(xué)分型A型(Augmented)：是藥理作用過強所致；通常是劑量相關(guān)的，并可以預(yù)知；發(fā)生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，首劑效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)，停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳導(dǎo)阻滯；抗膽堿能類和口干第35頁,共81頁，星期六，2024年，5月36ADR的藥理學(xué)分型B型(Bizarre)：與劑量不相關(guān)，不可預(yù)知；于常規(guī)的藥理作用無關(guān)包括變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)等例如：氯霉素和再生障礙性貧血第36頁,共81頁，星期六，2024年，5月37ADR藥理學(xué)分型C型(Chronic):與長期用藥相關(guān)涉及劑量蓄積例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性第37頁,共81頁，星期六，2024年，5月38ADR藥理學(xué)分型D型(delayed):遲發(fā)效應(yīng)（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內(nèi)酰脲綜合癥）第38頁,共81頁，星期六，2024年，5月39基于機制的ADR分類A類(augmented):擴大增強反應(yīng)；毒性反應(yīng)B類(bugs):促進微生物生長；二重感染C類(chemical):化學(xué)刺激反應(yīng)；靜脈炎D類(delivery):給藥反應(yīng)；干粉吸入嗆咳E類(exit):撒藥反應(yīng)；F類(familial):家族性反應(yīng)；特異質(zhì)反應(yīng)G類(genetotoxicity):基因毒性反應(yīng)；三致H類(hypersensitivity):過敏反應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)U類(unclassified):未分類反應(yīng)；機制不明第39頁,共81頁，星期六，2024年，5月40基于機制的ADR分類A類(augmented)：即擴大的反應(yīng)。是藥物對人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知。這些反應(yīng)僅在人體接受該制劑時發(fā)生，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善。A類反應(yīng)是不良反應(yīng)中最常見的類型，常由各種藥動學(xué)和藥效學(xué)因素決定。第40頁,共81頁，星期六，2024年，5月41基于機制的ADR分類B類(bugs)：即由促進某些微生物生長引起的不良反應(yīng)。該類反應(yīng)在藥理學(xué)上是可預(yù)測的，但與A類反應(yīng)不同，因為其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體而不是人體。如含糖藥物引起的齲齒，抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過度生長，廣譜抗生素引起的鵝口齒，過度使用某種可產(chǎn)生耐藥菌的藥物而使之再次使用時無效。第41頁,共81頁，星期六，2024年，5月42基于機制的ADR分類C類(chemical)：反應(yīng)即化學(xué)的反應(yīng)，與藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)有關(guān)。它們以化學(xué)刺激為基本形式，這就使得在使用某制劑時，大多數(shù)病人會出現(xiàn)相似的反應(yīng)。C類反應(yīng)的嚴(yán)重程度主要與起因藥物的濃度有關(guān)，而不是劑量。此類典型的不良反應(yīng)包括外滲物反應(yīng)，靜脈炎，藥物或賦形劑刺激而致的注射部位疼痛，酸堿灼燒，接觸性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃腸粘膜損傷。第42頁,共81頁，星期六，2024年，5月43基于機制的ADR分類D類(delivery)：是給藥反應(yīng)，是因藥物特定的給藥方式而引起的。不依賴于制劑成份的化學(xué)或藥理性質(zhì)，而是因劑型的物理性質(zhì)和（或）給藥方式而發(fā)生。如果改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。如植入藥物周圍的炎癥或纖維化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片劑停留在咽喉部，用干粉吸入劑后的咳嗽，注射液經(jīng)微生物污染引起的感染。第43頁,共81頁，星期六，2024年，5月44基于機制的ADR分類E類(exit)：即撤藥反應(yīng)，是生理依賴的表現(xiàn)。只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減少后。該藥再次使用時，可使癥狀得到改善，反應(yīng)的可能性更多與給藥時程而不是劑量有關(guān)。一定程度上是藥理學(xué)可預(yù)知的。常見的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥，B-阻滯劑，可樂定和尼古丁等。第44頁,共81頁，星期六，2024年，5月45基于機制的ADR分類F類(familial)：反應(yīng)即家庭性反應(yīng)，某些不良反應(yīng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個體中。此類反應(yīng)不可混淆于人體對某種藥物代謝能力的正常差異而發(fā)生的反應(yīng)，例如有G6PD缺陷的病人，使用奎寧時可能會出現(xiàn)溶血，而其它個體即使奎寧用量很大也決不會發(fā)生。第45頁,共81頁，星期六，2024年，5月46基于機制的ADR分類G類(genetotoxcity)：即基因毒性反應(yīng)，許多藥物能引起人類的基因損傷。值得注意的是，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些（并非全部）致畸物在胎兒期即使遺傳物質(zhì)受損。第46頁,共81頁，星期六，2024年，5月47基于機制的ADR分類H類(hypersensitivity)：即過敏反應(yīng)類別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化。藥理學(xué)上不可預(yù)測的，也不是劑量相關(guān)的。減少劑量通常不會改善癥狀，必須停藥。如過敏反應(yīng)，過敏性皮疹，光變應(yīng)性，急性血管性水腫，過敏性膽汁阻塞等。第47頁,共81頁，星期六，2024年，5月48基于機制的ADR分類U類(unclassified)：反應(yīng)即未分類反應(yīng)，為機理不明的反應(yīng)如藥源性味覺障礙，辛伐他汀的肌肉不良反應(yīng)；氣體全麻藥物的惡心嘔吐。第48頁,共81頁，星期六，2024年，5月49以機制為根據(jù)的不良反應(yīng)分類系統(tǒng)，使人們能找到共同的預(yù)防和治療措施。任何分類方法的準(zhǔn)確性和實用性都會受到對所涉及的機制的認(rèn)識程度的限制。隨著知識的進步，分類方法將吸收新的信息，進行修正或淘汰?；跈C制的ADR分類第49頁,共81頁，星期六，2024年，5月50藥源性疾病藥源性疾病（Drug-induceddisease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機體某（幾）個器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病。第50頁,共81頁，星期六，2024年，5月51ADR與藥源性疾病的關(guān)系

特性 ADR藥源性疾病反應(yīng)程度 可輕可重均較重持續(xù)時間可長可短均較長發(fā)生條件 正常劑量/用法 正常/超量/誤服/錯用第51頁,共81頁，星期六，2024年，5月52ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal第52頁,共81頁，星期六，2024年，5月53定義：是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。目的:有利于盡早發(fā)現(xiàn)一些不良反應(yīng)；研究藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素；使藥品監(jiān)督管理部門及時了解有關(guān)不良反應(yīng)的情況并采取必要的預(yù)防措施，以保障公眾用藥安全。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測第53頁,共81頁，星期六，2024年，5月54ADR監(jiān)測的必要性新藥臨床試驗有局限性：FIVETOO:

設(shè)計－toosimple

范圍－toonarrow

人數(shù)－toosmall受試者-toomiddle

時間－tooshort

第54頁,共81頁，星期六，2024年，5月553倍定律(TheRuleofThree)假如某藥物的ADE的發(fā)生率為1/100，則需觀察300例用藥者才能有95%的把握使該樣本中包括1例發(fā)生ADE的個體。

IfnoADEsoccurinNpatientstheupperlimitofthe95%confidenceintervalforthefrequencyofeventsisapproximately3/N.1/100----------------3001/1000----------------30001/10000----------------30000第55頁,共81頁，星期六，2024年，5月56ADR監(jiān)測的必要性大部分藥理作用A型不良反應(yīng),部分B型ADR個體藥代動力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥的藥效人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟學(xué)新適應(yīng)癥新ADR,尤其C型合并用藥長期使用的效果及ADRWHAT??WHAT??第56頁,共81頁，星期六，2024年，5月57藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem,SRS)處方事件監(jiān)測(prescription-eventmonitoring,PEM)醫(yī)院集中監(jiān)測(hospitalintensivemonitoringsystem)藥物流行病學(xué)研究(pharmacoepidemiology)第57頁,共81頁，星期六，2024年，5月58自發(fā)呈報系統(tǒng)自發(fā)呈報：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學(xué)文獻雜志進行報道，或直接呈報給藥品監(jiān)管部門、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)等。自發(fā)呈報是上市后ADR監(jiān)測的最簡單、最常用的方式。在ADR監(jiān)測中占有極其重要的位置，在今后相當(dāng)長的時期，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式。第58頁,共81頁，星期六，2024年，5月59自發(fā)呈報系統(tǒng)優(yōu)點:

監(jiān)測范圍廣，參與人員多，不受時間、空間的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自發(fā)呈報可以極早的發(fā)現(xiàn)潛在的ADR信號。對于罕見的ADR，自發(fā)呈報是唯一可行的方式缺點:

漏報以及報告偏倚。缺少分母，所以無法計算發(fā)生率。第59頁,共81頁，星期六，2024年，5月60處方事件監(jiān)測

(PEM)PEM最初是在反應(yīng)停事件后，由英國統(tǒng)計學(xué)家DavidFinney于1965年首先提出，強調(diào)對藥物不良事件(ADE)而非ADR的報道。操作過程：選定一種研究藥物后，通過處方計價局識別出開過此藥的處方，由藥物安全研究小組（DSRU）把這些處方資料貯存起來，如果在ADR報告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調(diào)查時，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查表（綠卡），詢問暴露于該藥后病人的結(jié)果。第60頁,共81頁，星期六，2024年，5月61處方事件監(jiān)測優(yōu)點：迅速從所有開過監(jiān)測藥物的醫(yī)生處獲得報告；非干預(yù)性，對醫(yī)生處方習(xí)慣、處方藥物無任何影響；對所發(fā)生的ADR高度敏感；基于人群資料，無外源性選擇偏倚；可探測潛伏期較長的ADR；相對于前瞻性隊列研究費用較少；在一定時期內(nèi)藥物暴露和ADR發(fā)生數(shù)較為可信。第61頁,共81頁，星期六，2024年，5月62處方事件監(jiān)測缺點：治療分配無系統(tǒng)性隨機，從而隨機臨床研究中的資料處理的統(tǒng)計方法不適用；PEM研究的可信性取決于醫(yī)生的綠卡回收率。第62頁,共81頁，星期六，2024年，5月63處方事件監(jiān)測在英國，PEM是上市后藥物監(jiān)測的一重大進展，是黃卡系統(tǒng)的有益補充。尤其是在1988年后，通過一系列改進，使新藥首次處方的時間與收到綠卡的滯后時間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少。由于在臨床中收集了大量的信息，據(jù)推測可發(fā)現(xiàn)發(fā)生率為1/1000～1/3000的ADR。在今后相當(dāng)長一段時間內(nèi)，PEM仍是對新藥最行之有效的監(jiān)測方法之一。第63頁,共81頁，星期六，2024年，5月64醫(yī)院集中監(jiān)測醫(yī)院集中監(jiān)測：是指在一定的時間內(nèi)、一定范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR及藥物利用情況進行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。優(yōu)點：資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，可計算出ADR的相對發(fā)生率;缺點：由于是在一定的時間、一定的范圍內(nèi)進行，故得出的數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性，且費用較高。第64頁,共81頁，星期六，2024年，5月65藥物流行病學(xué)研究藥物流行病學(xué)：運用流行病學(xué)的知識、理論和方法研究藥品在人群中的應(yīng)用。在ADR監(jiān)測中的應(yīng)用：是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，對一些可疑的ADR進行深入的調(diào)查研究，明確藥品和ADR之間的關(guān)聯(lián)強度，計算出ADR的發(fā)生率。常用方法包括描述性研究、分析性研究和實驗型研究。第65頁,共81頁，星期六，2024年，5月66描述性研究該法屬觀察性研究之一，它通過對疾病和健康狀況在時間、地點、人群方面的基本分布特征的描述獲得病因假設(shè)，為開展分析性研究提供病因線索。主要有三類：生態(tài)學(xué)研究（相關(guān)性研究）病例報告現(xiàn)況調(diào)查（橫斷面調(diào)查）第66頁,共81頁，星期六，2024年，5月67描述性研究生態(tài)學(xué)研究：即以人群組為單位收集和分析資料，從而進行暴露與疾病關(guān)系的研究。60年代歐洲流行的“反應(yīng)停事件”，即從海豹肢的發(fā)病與反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)入手，再進行分析病例對照研究確定病因的。溫州地區(qū)的咪唑類藥物致腦炎綜合征第67頁,共81頁，星期六，2024年，5月68描述性研究第68頁,共81頁，星期六，2024年，5月69描述性研究病例報告：可疑的藥物不良反應(yīng)的自發(fā)報告不良反應(yīng)自發(fā)報告具有來源廣，情況反應(yīng)迅速等優(yōu)點；是最早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重事件的最有效途徑。但存在漏報、低報等弊病，而且一般無法得出不良反應(yīng)發(fā)生率。第69頁,共81頁，星期六，2024年，5月70描述性研究現(xiàn)況調(diào)查：是在一個確定的人群中，在某一時間或短時期內(nèi)同時評價暴露與疾病狀況，從而提供某病或不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和特征的訊息，如發(fā)病率、藥物使用率、死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。上市后藥物監(jiān)測中處方調(diào)查、某時段中藥物利用調(diào)查均屬于現(xiàn)狀調(diào)查。第70頁,共81頁，星期六，2024年，5月71分析性研究是一種觀察性研究主要有兩類：隊列研究病例對照研究。第71頁,共81頁，星期六，2024年，5月72分析性研究隊列研究(Cohortstudy)：又稱定群研究。是將樣本分為兩個組，一組為暴露于某一藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者進行對比觀察，驗證其結(jié)果的差異，如不良事件的發(fā)生率或療效。隊列研究可以是前瞻性研究，也可以是回顧性研究。第72頁,共81頁，星期六，2024年，5月73分析性研究前瞻性隊列研究：是與所研究的不良事件是同步的，即將每個群組經(jīng)一致化、特征化分類，一直追蹤，測定預(yù)定事件或結(jié)果。優(yōu)點：是病例是經(jīng)選擇的，在了解疾病的結(jié)果或不良事件發(fā)生前其特征已確定（如藥物暴露、依從性等），研究者可以預(yù)先決定收集什么資料，并在各群組間比較反應(yīng)發(fā)生率，并比較群組間的差異，計算出相對危險度（RelativeRisk,RR)第73頁,共81頁，星期六，2024年，5月74分析性研究回顧性隊列研究：是根據(jù)歷史記錄收集發(fā)病率，如患者骨關(guān)節(jié)炎患者有胃潰瘍或無胃潰瘍患者對使用的某一特定的非甾體抗炎藥的對比。雙向隊列研究：是根據(jù)暴露人群與非暴露人群分別的歷史記錄收集不良反應(yīng)發(fā)生率，并繼續(xù)隨訪進一步追蹤其發(fā)病率。第74頁,共81頁，星期六，2024年，5月75分析性研究病例對照研究（CasecontrolStudy)：該項研究是對比有某病的患者與未患此病的對照組，對某種藥物的暴露進行回顧性研究，找出兩組對該藥物的差異。它與隊列研究的差別為：研究對象