腰椎間盤突出癥疼痛機(jī)制的綜述

腰椎間盤突出癥疼痛機(jī)制的綜述摘要]腰椎間盤突出癥(Lumbardischerniation，LDH)是骨科及疼痛科的常見、多發(fā)病。該文主要從機(jī)械壓迫、炎癥化學(xué)性刺激、自身免疫反應(yīng)、血運(yùn)障礙、情感障礙等方面闡述了腰椎間盤突出癥引起患者疼痛的原因機(jī)制。幫助醫(yī)師進(jìn)一步了解患者疼痛原因，可以針對(duì)性選擇最佳治療靶點(diǎn)和治療方法，從而提高臨床治療效果。

關(guān)鍵詞 腰椎間盤突出；疼痛；炎癥反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]R681.53[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1674-074２（２０１4）11（b）－０196-03

腰椎間盤突出癥(Lumbardischerniation，LDH)是骨科及疼痛科的常見、多發(fā)病，也是腰腿痛最常見原因。該病以青壯年多見,男性較女性多發(fā)，長(zhǎng)期重體力勞動(dòng)、坐位及站立工作者發(fā)病率更高[1]。除了腰疼和（或）放射性腿痛外還包括腿麻無(wú)力、腰部僵硬及活動(dòng)受限，嚴(yán)重者引起馬尾神經(jīng)受壓出現(xiàn)大小便失禁。長(zhǎng)期慢性疼痛嚴(yán)重影響患者的身心健康，亦為患者帶來(lái)不同程度的經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)。疼痛是LDH患者最主要臨床表現(xiàn)也是患者就醫(yī)的最主要原因，由于部分醫(yī)師對(duì)該病疼痛機(jī)制缺乏了解，治療方法選擇失誤，導(dǎo)致患者疼痛經(jīng)久不能緩解，或頻繁復(fù)發(fā)。該文通過(guò)綜述LDH引起疼痛的機(jī)制，幫助醫(yī)師進(jìn)一步了解患者疼痛原因，可以通過(guò)選擇最佳治療靶點(diǎn)和治療方法，從而提高臨床治療效果。

1疼痛

世界衛(wèi)生組織(WHO)和國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)給疼痛的定義是：疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺和情感體驗(yàn)。按疼痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短，目前認(rèn)為3個(gè)月以內(nèi)為急性疼痛，而持續(xù)超過(guò)3個(gè)月疼痛為慢性疼痛。LDH患者絕大多數(shù)屬于慢性疼痛，患者就醫(yī)時(shí)多已經(jīng)疼痛數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年。

2LDH的疼痛機(jī)制

對(duì)于LDH的疼痛機(jī)制與大多數(shù)慢性疼痛相似，但也有其特殊性。目前認(rèn)為主要機(jī)制包括:機(jī)械壓迫、炎癥化學(xué)性刺激、自身免疫反應(yīng)、血運(yùn)障礙、情感障礙等。

2.1機(jī)械性壓迫

腰椎間盤突出以L45和L5S1平面椎間盤突出發(fā)病率最高，與其解剖位于腰骶交界處活動(dòng)度大、承受壓力較大有關(guān)。L5和S1神經(jīng)根自硬膜囊發(fā)出后，于椎管中行走跨過(guò)相應(yīng)椎間盤，當(dāng)椎間盤病變突出時(shí)擠壓相應(yīng)神經(jīng)根即引起壓迫癥狀。L3和L4神經(jīng)根都從相應(yīng)椎體的上1/3或中1/3水平出硬膜囊，不與同序的椎間盤在椎管中相接觸，這也是臨床上發(fā)現(xiàn)單純L3和L4椎間盤突出癥發(fā)病率較少的原因之一。

神經(jīng)根沒有像周圍神經(jīng)一樣的保護(hù)鞘，故對(duì)壓迫較為敏感。20世紀(jì)30年代已經(jīng)發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)痛和腰椎間盤突出相關(guān)，考慮疼痛由神經(jīng)根受壓引起，從那時(shí)起，通過(guò)手術(shù)切除突出的腰椎間盤，來(lái)治療腰椎間盤源性的腰腿痛。但是近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)根受壓與臨床疼痛癥狀并不完全相符。侯樹勛等[2]對(duì)300例患者進(jìn)行術(shù)中觀察，記錄髓核突出的類型及其與神經(jīng)根的關(guān)系,并與術(shù)前患者的癥狀、體征作對(duì)照研究后發(fā)現(xiàn)LDH患者的神經(jīng)根受壓程度與病人的臨床癥狀和疼痛程度并不直接相關(guān)，并認(rèn)為椎管內(nèi)組織的炎癥反應(yīng)是造成嚴(yán)重腰腿痛的重要因素。KobayashiS等[3]對(duì)狗進(jìn)行了神經(jīng)根壓迫模型的研究證實(shí)，壓迫24h后經(jīng)免疫組化等方法觀察到受壓神經(jīng)遠(yuǎn)端P物質(zhì)和生長(zhǎng)抑素聚集，背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)細(xì)胞數(shù)量減少，壓迫一周后更為明顯，說(shuō)明機(jī)械壓迫后通過(guò)破壞神經(jīng)的正常代謝，導(dǎo)致神經(jīng)功能損害進(jìn)而導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生。

2.2炎癥刺激

臨床上很容易發(fā)現(xiàn)，LDH患者出現(xiàn)急性疼痛時(shí)，服用非甾體抗炎藥或激素類等抑制炎癥反應(yīng)的藥物后，疼痛均有不同程度的緩解，提示LDH患者疼痛與炎癥反應(yīng)有關(guān)。術(shù)中亦可發(fā)現(xiàn)部分患者神經(jīng)根與周圍組織黏連嚴(yán)重，神經(jīng)根有充血、水腫等炎性改變，均提示疼痛與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.2.1環(huán)氧化酶在炎癥反應(yīng)中環(huán)氧化酶尤其是環(huán)氧化酶-2（COX-2）是局部炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性介質(zhì),它通過(guò)上調(diào)前列腺素E2（PGE2）的表達(dá)在人體內(nèi)多種炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[4]。PGE2的產(chǎn)生主要由細(xì)胞膜磷脂酸經(jīng)磷脂酶A2（PLA2）的作用降解為花生四烯酸（AA），AA經(jīng)環(huán)氧酶（主要是COX-1和COX-2）的作用轉(zhuǎn)化為前列腺素類物質(zhì)，經(jīng)過(guò)不同酶作用下轉(zhuǎn)化為PGE2等產(chǎn)物。環(huán)氧化酶是AA轉(zhuǎn)化為PGE2的關(guān)鍵限速酶。俞海明等[5]對(duì)58例LDH患者進(jìn)行手術(shù)，并取出62個(gè)突出椎間盤標(biāo)本，進(jìn)行免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)LDH患者突出的椎間盤組織中存在COX-2的表達(dá),而對(duì)照組中無(wú)COX-2表達(dá)，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)的平均光密度值隨著椎間盤退變突出病理程度的加重而增加,游離型表達(dá)量最高。目前臨床上應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥物治療LDH患者疼痛的機(jī)理均為抑制環(huán)氧化酶的活性，阻止或減少前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，尤其是減少PGE2的生成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用。

2.2.2TNF-α和IL-1腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素1（IL-1）在椎間盤組織的免疫組化學(xué)研究呈陽(yáng)性表達(dá)，而在正常組織中為陰性表達(dá)。說(shuō)明TNF-α和IL-1在椎間盤突出癥者的病變及疼痛中起重要作用。韓建軍等[6]對(duì)LDH患者手術(shù)切除的椎間盤組織進(jìn)行石蠟切片、免疫染色發(fā)現(xiàn)TNF-α表達(dá)陽(yáng)性,對(duì)椎間盤無(wú)病變者采用相同方法檢測(cè)TNF-α表達(dá)陰性，而且發(fā)現(xiàn)病變?cè)街兀琓NF-α水平越高。Phillis等[7]對(duì)IL-1受體拮抗劑有缺陷的小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，小鼠表現(xiàn)出人類椎間盤蛻變的典型特征。趙太茂等[8]通過(guò)外源性TNF-α、IL-1β作用于體外孵育的突出腰椎間盤組織，發(fā)現(xiàn)組織釋放PGE2增多。ShamjiMF等[9]發(fā)現(xiàn)TNF-α能夠刺激移植的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）,導(dǎo)致神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物的釋放和炎癥介質(zhì)的表達(dá)。利用TNF-α受體拮抗劑作用于大鼠椎間盤突出模型，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物的釋放和炎癥介質(zhì)的表達(dá)明顯減少[10]，提示可以應(yīng)用TNF-α受體拮抗劑對(duì)LDH患者的疼痛進(jìn)行治療。

2.2.3磷脂酶A2磷脂酶A2（PLA2）調(diào)控著機(jī)體多種生理、病理過(guò)程，也是細(xì)胞膜磷脂酸降解為花生四烯酸（AA），進(jìn)而經(jīng)環(huán)氧酶的作用轉(zhuǎn)化為前列腺素，這一過(guò)程的限速酶，甚至有研究發(fā)現(xiàn)PLA2也是一種直接致痛物質(zhì)。呂喬等[11]用微量酸滴定法測(cè)定LDH患者椎間盤、黃韌帶和硬膜外脂肪組織，發(fā)現(xiàn)PLA2高表達(dá)且活性增高。提示LDH患者疼痛病理生理機(jī)制與PLA2有關(guān)。目前已經(jīng)有很多天然或人工合成的PLA2抑制劑應(yīng)用于臨床各個(gè)科室[12]，其抑制炎癥反應(yīng)的作用肯定，但是應(yīng)用PLA2抑制劑來(lái)治療LDH疼痛的臨床經(jīng)驗(yàn)較少見報(bào)道。

2.2.45-羥色胺5-羥色胺(5-HT)是一種重要的化學(xué)刺激因素,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制、調(diào)節(jié)疼痛的作用,其作用于受體后，使神經(jīng)纖維去極化，從而傳遞傷害感[13]。Hashizume,H.等[14]研究證實(shí)5-HT受體拮抗劑能夠減輕椎間盤源性的疼痛。

另外核轉(zhuǎn)錄因子B和P38絲裂原活化蛋白激酶在LDH患者的疼痛機(jī)制中的相關(guān)研究也逐漸增多。

2.3血運(yùn)障礙

當(dāng)神經(jīng)根受壓時(shí)，同時(shí)伴有動(dòng)脈供血的減少和靜脈淤血的發(fā)生，缺血、缺氧進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)加速神經(jīng)根的損害及病變。部分患者出現(xiàn)行走后放射痛加重，可能與神經(jīng)缺血、缺氧有關(guān)，當(dāng)平臥休息后，血流障礙緩解，隨之疼痛減輕。KobayashiS等[3]研究發(fā)現(xiàn)靜脈充血和淤血在誘發(fā)神經(jīng)根和誘導(dǎo)神經(jīng)源性間歇性跛行中一個(gè)至關(guān)重要的因素。

2．4免疫反應(yīng)

LDH的免疫假說(shuō)在20世紀(jì)70年代提出,其學(xué)說(shuō)以髓核組織為人體最大的無(wú)血供組織為基礎(chǔ)，正常情況下其與機(jī)體隔離，當(dāng)出現(xiàn)纖維環(huán)破裂，這種隔絕作用消失，機(jī)體認(rèn)為髓核為“非己”，而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。王葵光等[15]對(duì)LDH患者自身免疫狀態(tài)進(jìn)行了研究，證實(shí)了椎間盤組織具有免疫原性，并用椎間盤組織提取物（Ⅰ型、Ⅱ型膠原、糖蛋和軟骨基質(zhì)）刺激LDH患者的淋巴細(xì)胞,結(jié)果各組均出現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率,提示上述椎間盤組織提取物均具有自身免疫原性。劉志偉等[16]應(yīng)用免疫酶化染色的方法對(duì)31例LDH患者的突出髓核中抗原抗體復(fù)合物進(jìn)行檢測(cè)，與20例正常椎間盤作對(duì)照,發(fā)現(xiàn)抗原抗體復(fù)合物存在于病變突出髓核組織,而正常椎間盤組織中卻不含此免疫復(fù)合物,并且陽(yáng)性表達(dá)程度與髓核破裂并暴露于機(jī)體免疫系統(tǒng)的程度相關(guān),提示患者臨床疼痛程度與自身免疫反應(yīng)的程度相關(guān)。趙偉等[17]實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)突出腰椎間盤組織中存在著免疫復(fù)合物的表達(dá),免疫復(fù)合物的表達(dá)可能是下腰痛及坐骨神經(jīng)痛的重要病理基礎(chǔ)之一。

2．5情感障礙

臨床工作中很容易就發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者都或多或少的伴有情感障礙，其中焦慮和抑郁癥狀最為明顯。這一結(jié)果已被大量流行病學(xué)調(diào)查研究證實(shí)。張文祥等[18]研究發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者有較高的情感異常，伴抑郁、焦慮癥狀的患者比率較高，疼痛治療后，伴疼痛的緩解情感異常癥狀較治療前緩解。研究發(fā)現(xiàn)疼痛是誘發(fā)個(gè)體情感障礙尤其是焦慮和抑郁的原因[19-20]。吳慶連等對(duì)慢性腰腿痛患者進(jìn)行心理評(píng)估，其焦慮情緒的發(fā)生率為35.8%，抑郁情緒發(fā)生率為39.17%[21]，結(jié)果與其他慢性疼痛研究結(jié)果相符。另外Arola等[22]的縱向研究發(fā)現(xiàn)有抑郁癥狀者3年后疼痛的發(fā)生率比非抑郁者高；有疼痛癥狀者3年后抑郁的發(fā)生率比非疼痛者高。在焦慮與疼痛關(guān)系的研究中，Vassend等[23]發(fā)現(xiàn)疼痛患者可以引起焦慮情緒的產(chǎn)生，同時(shí)焦慮情緒可以導(dǎo)致患者疼痛敏感性增加。慢性疼痛與情感障礙可以相互作用，互相促進(jìn)，引起惡性循環(huán)。

LDH疼痛機(jī)制復(fù)雜,每個(gè)因素其實(shí)并不是孤立的，而是相互促進(jìn)、相互影響。作者認(rèn)為神經(jīng)機(jī)械壓迫在LDH患者疼痛中發(fā)揮始動(dòng)作用，激活炎癥化學(xué)性刺激機(jī)制并且相互促進(jìn)。自身免疫反應(yīng)機(jī)制與腰腿痛發(fā)生關(guān)系密切,也是LDH疼痛發(fā)生的重要機(jī)制之一。目前對(duì)于LDH的患者其治療分非手術(shù)治療和手術(shù)治療。目的均是消除炎癥反應(yīng)，解除神經(jīng)根的壓迫。另外對(duì)于慢性疼痛患者來(lái)說(shuō)精神癥狀也是不容忽視的，所以針對(duì)伴有精神癥狀的患者，可以予以適量的抗抑郁及鎮(zhèn)靜藥物，或者予以合理的心理治療。隨著對(duì)LDH致痛機(jī)制研究的深入，臨床醫(yī)師進(jìn)一步了解患者疼痛機(jī)制，針對(duì)性選擇最佳治療靶點(diǎn)和治療方法，將更有效提高臨床治療效果。

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