2021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療

COPD急性發(fā)作的抗感染治療AntiinfectivetreatmentofacuteexacerbationofCOPD12021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發(fā)病率高，急性發(fā)作危害嚴(yán)重AECOPD發(fā)作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價(jià)值412322021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024患病率(%)男性/女性：P<0.01城市/農(nóng)村：P<0.01我國(guó)COPD的患病率我國(guó)40歲以上人群COPD總體患病率為8.2%1.NanshanZhongetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-76032021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024COPD急性加重(AECOPD)患者出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變COPD基礎(chǔ)的常規(guī)用藥者。通常指在疾病過(guò)程中，患者短期內(nèi)咳嗽，咳痰，氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或粘膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。COPD急性加重(AECOPD)的定義4、慢性阻塞性肺疾病診治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志,2007;30(1):8-1742021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/20245、Soler-Catalu?aJJetal.Thorax,2005;64:925-31反復(fù)急性加重降低生存可能性時(shí)間(月)0.00.20.40.60.81.00102030405060生存可能性P<0.0002P=0.0693-4次急性加重1-2次急性加重?zé)o急性加重一項(xiàng)隨訪超過(guò)5年的前瞻性、隊(duì)列研究，共納入304例男性COPD患者，評(píng)估患者住院治療的急性加重次數(shù)52021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234109例COPD患者為期4年的研究，急性發(fā)作對(duì)肺功能的影響，頻發(fā)加重FEV1每年下降46.1mL，非頻發(fā)加重25.3mL頻發(fā)加重，每年下將4.22%非頻發(fā)加重，每年下降3.59%AECOPD頻發(fā)嚴(yán)重?fù)p害患者肺功能6.Donaldson,etal.Thorax.2002;57:847-852一項(xiàng)為期4年的研究，納入109例COPD患者，采用隨機(jī)、抽樣調(diào)查模式評(píng)價(jià)急性發(fā)作頻率對(duì)肺功能下降的影響年62021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024生活質(zhì)量評(píng)分AECOPD0-2次/年AECOPD3-8次/年總計(jì)癥狀活動(dòng)能力疾病影響P<0.05延長(zhǎng)發(fā)病間隔，減少發(fā)作次數(shù)有助于提高患者生活質(zhì)量AECOPD顯著降低患者生活質(zhì)量7.AnzuetoAetal.ProcAmThoracSoc.2007;4:554-56472021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發(fā)病率高，急性發(fā)作危害嚴(yán)重AECOPD發(fā)作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價(jià)值412382021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024細(xì)菌感染是導(dǎo)致AECOPD的主要因素80%的AECOPD是由感染導(dǎo)致；且主要為細(xì)菌感染，占50%9.G.IyerParameswaranetal.DrugsAging,2009;26(12):985-99592021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024新菌感染可顯著增加AECOPD發(fā)生頻率10.S.Sethi.EurRespirJ.2010;35:1209-1215新菌感染可使AECOPD發(fā)生頻率增加2倍以上，其中流感嗜血桿菌可增加AECOPD發(fā)作頻率4倍以上1994年-1998年共56個(gè)月的隨訪組群研究，共納入81例COPD患者，比較新菌檢出與急性發(fā)作頻率之間的關(guān)系P<0.05P<0.05急性發(fā)作頻率(%)急性發(fā)作頻率(%)流感嗜血桿菌新菌檢出率102021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024復(fù)發(fā)時(shí)間修正因子細(xì)菌負(fù)荷量(CFU/ml)時(shí)間(天)臨床閾值A(chǔ)B1AB2AB3急性加重期AB治愈治愈治愈停用AB*AB:抗菌藥物治療當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷到一定程度后，患者將表現(xiàn)出急性加重癥狀6“細(xì)菌負(fù)荷”與AECOPD

11.MiravitllesMetal.EurRespirJ.2002;20(Suppl36):9s–19s.112021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024氣管內(nèi)細(xì)菌定植可導(dǎo)致AECOPD12.MarcMiravitllesetal.ERJExpress.200913.ISPateletal.Thorax2002;57:759–764高達(dá)45%的中至重度COPD患者均為隱性致病微生物(PPMs)攜帶者12下呼吸道中的細(xì)菌定植可明顯增加AECOPD發(fā)作次數(shù)13P=0.023下呼吸道中有細(xì)菌定植患者(%)AECOPD發(fā)作頻率非頻發(fā)(＜2.58*次/年)頻發(fā)(＞2.58次/年)*本研究中患者的平均發(fā)作次數(shù)為2.58次/年，與之前文獻(xiàn)報(bào)道是一致的122021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發(fā)病率高，急性發(fā)作危害嚴(yán)重AECOPD發(fā)作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價(jià)值4123132021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024AECOPD加重的類型可指導(dǎo)抗菌藥物的使用14.MarcMiravitllesetal.ManagementofexacerbationsofchronicbronchitisandCOPD;2009.急性加重類型癥狀細(xì)菌感染可能性I型呼吸困難加重痰量增加膿痰高II型以上癥狀中的兩種中III型以上癥狀中的一種+輕度癥狀：喘息、喉痛、咳嗽、鼻塞或流涕低Anthonisen標(biāo)準(zhǔn)：判斷中至重度COPD是否使用抗菌藥物142021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024抗菌治療是控制AECOPD的關(guān)鍵COPD有效的抗菌治療快速殺菌細(xì)菌減少減輕炎癥14.MarcMiravitllesetal.ManagementofexacerbationsofchronicbronchitisandCOPD;2009徹底清除細(xì)菌免疫調(diào)節(jié)減輕器官損傷減少急性發(fā)作次數(shù)保護(hù)肺功能生活質(zhì)量改善減少對(duì)癥治療減少住院時(shí)間降低治療費(fèi)用152021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024抗菌藥物可顯著減少患者急性發(fā)作次數(shù)一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，COPD穩(wěn)定期患者隨機(jī)接受莫西沙星400mgPO每日一次(N=573)或安慰劑(N=584)每日一次，共治療5天，每8周重復(fù)一次，共治療6個(gè)療程。15.SanjaySethi,PaulWJones,etal.RespiratoryResearch2010,11:10P=0.046患者人數(shù)(%)急性發(fā)作頻率162021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024抗菌藥物可顯著減少患者急性發(fā)作次數(shù)At48weekstheoddsratio(OR)forsufferinganexacerbationfavouredmoxifloxacinper-protocol(PP)population(n=738,OR0.75,95%CI0.565-0.994,p=0.046)intent-to-treat(ITT)population(n=1149,OR0.81,95%CI0.645-1.008,p=0.059)post-hocanalysisofper-protocol(PP)patientswithpurulent/mucopurulentsputumproductionatbaseline(n=323,OR0.55,95%CI0.36-0.84,p=0.006).ConclusionsIntermittentpulsedtherapywithmoxifloxacinreducedtheoddsof

exacerbationby20%intheITTpopulation,by25%amongthePP

population.andby45%inPPpatientswithpurulent/mucopurulent

sputumatbaseline.Therewasnoevidenceofresistancedevelopment.間歇性脈沖式莫西沙星中COPD，可減少急性發(fā)作20%（ITT）和25%（PP）172021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024抗菌藥物增加AECOPD患者治療成功率16.Quon

BSetal.Chest.2008;133:756-766對(duì)5項(xiàng)使用不同抗菌藥物治療AECOPD薈萃分析的結(jié)果Elmesetal1965Pinesetal1968Anthonisenetal1987Jorgensenetal1992Nouiraetal2001相關(guān)因子(95%CI)125100.20.50.1使用抗菌藥物使用安慰劑總結(jié)(RR,0.54;95%CI,0.32-0.92)研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，抗菌藥物可降低AECOPD治療失敗率達(dá)46%，危險(xiǎn)比為0.54(95%CI,0.32-0.92)；住院患者使用抗菌藥物治療顯著降低失敗率，RR為0.34(95%CI,0.20-0.56)門診患者則不然，RR為0.88(95%CI,0.56-1.39)；患者使用抗菌藥物治療可顯著將低院內(nèi)死亡率高達(dá)78%，RR為0.22(95%CI,0.08-0.62)。182021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024目錄

COPD發(fā)病率高，急性發(fā)作危害嚴(yán)重AECOPD發(fā)作的主要原因抗菌治療的重要性氟喹諾酮類藥物治療AECOPD的價(jià)值4123快速殺菌減少細(xì)菌定植,抑制生物被膜形成，徹底清除致病菌192021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024*清除細(xì)菌，有效降低細(xì)菌負(fù)荷，預(yù)防下一次的發(fā)作1

生物被膜形成在AECOPD中具有關(guān)鍵作用，它能阻止細(xì)菌暴露于抗菌藥物，最終使細(xì)菌免于被清除2

11、

MiravitllesM,etal.EurRespirJ.2002;20(Suppl36):9s–19s.17、OlafBurkhardt,,etal.AntiInfectTher.2009；7(6),645–668.細(xì)菌負(fù)荷與AECOPD修正因子細(xì)菌負(fù)荷量(CFU/ml)時(shí)間(天)臨床閾值急性加重期抗菌藥物治愈停用抗菌藥物AECOPD是由于氣道細(xì)菌引起的炎癥過(guò)程，出現(xiàn)急性加重癥狀必然在氣道內(nèi)有最低的細(xì)菌負(fù)荷1如何降低細(xì)菌負(fù)荷生物被膜*清除細(xì)菌*202021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024盡可能選擇能將細(xì)菌負(fù)荷降低到最低水平的

抗菌藥物快速清除COPD的急性發(fā)作期主要致病菌，盡快降低細(xì)菌負(fù)荷，從而快速緩解癥狀在COPD的穩(wěn)定期，氣道內(nèi)存在一定負(fù)荷量的細(xì)菌定植，當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷量增加到一定水平時(shí)會(huì)引起AECOPD的發(fā)生11生物被膜能阻止細(xì)菌暴露于抗菌藥物，最終使細(xì)菌免于被清除11，從而引發(fā)遷延不愈，COPD反復(fù)發(fā)作應(yīng)選擇可快速清除致病菌、有效破壞生物被膜徹底清除致病菌的抗菌藥物11、

MiravitllesM,etal.EurRespirJ.2002;20(Suppl36):9s–19s.18、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2007;7:230-232徹底清除致病菌快速殺菌212021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024不同程度COPD急性發(fā)作的主要致病菌分級(jí)FEV1常見病原體1級(jí):輕度COPD>80%(FEV1/FVC<70%)病毒流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌2級(jí)：中度COPD50%-80%流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌病毒3級(jí)：重度COPD30-50%流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、PRSP、革蘭氏陰性腸原桿菌病毒4級(jí)：極重度COPD<30%流感嗜血桿菌、PRSP、革蘭氏陰性腸原桿菌、銅綠假單胞菌14.MarcMiravitlles,etal.ManagementofexacerbationsofchronicbronchitisandCOPD;2009快速殺菌222021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024AECOPD常見致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌19、EllerJ,etal.Chest.1998;113:1542-1548快速殺菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌檢出率(%)P=0.016232021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024對(duì)54項(xiàng)使用抗菌藥物治療AECOPD的研究進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示：莫西沙星對(duì)AECOPD常見致病菌的清除率高抗菌藥物對(duì)流感嗜血桿菌的清除率比較20.MartinezFJ,etal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4:101–12454項(xiàng)使用抗菌藥物治療AECOPD的研究進(jìn)行的匯總分析莫西沙星左氧氟沙星二代頭孢菌素泰利霉素克拉霉素阿莫西林/克拉維酸阿莫西林細(xì)菌清除率(%)快速殺菌242021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024肺炎鏈球菌對(duì)常見抗菌藥物的敏感率比較肺炎鏈球菌對(duì)莫西沙星的敏感率高達(dá)98.1%，顯著高于其他藥物*敏感率與莫西沙星比較X2

，P＜0.05敏感率(%)21.王睿,等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2004;27(11):739-746快速殺菌252021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024卡他莫拉菌對(duì)常見抗菌藥物的敏感率比較卡他莫拉菌對(duì)莫西沙星的敏感率高達(dá)100%，顯著高于其他藥物敏感率(%)22.Kirstymaher,etal.JournalofAntimicrobialchemotherapy.2008;62(2):97-103快速殺菌262021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024非典型病原體在AECOPD中占重要地位非典型病原體占5%-10%23主要為肺炎支原體和肺炎衣原體，其次為軍團(tuán)菌國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道COPD急性加重患者中多達(dá)14%與支原體感染有關(guān)245.0%-8.9%與肺炎衣原體感染有關(guān)25國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道COPD急性加重期患者的肺炎衣原體IgM抗體陽(yáng)性率為36.5%,顯著高于對(duì)照健康對(duì)照組1.7%，肺炎衣原體與COPD急性加重密切相關(guān)26慢性cpn感染可能是COPD發(fā)展的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素2723.HoussetB,etal.InterJAntimicrobialAgents.2007;29(suppl1):s11-s16.24.LiebermanD,LiebermanD,YaakovBM,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2001;40:95-102.25.MeloniF,PaschettoE,MangiarottiP,etal.JChemother.2004;16:70-6.26..張梅春等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.2004;14(14):31-4027.儲(chǔ)德節(jié)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(4):260-264.快速殺菌272021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024非典型病原體對(duì)抗菌藥物的體外活性莫西沙星MIC左氧氟沙星MIC阿奇霉素MIC嗜肺軍團(tuán)菌0.060.032肺炎支原體0.060.750.12肺炎衣原體0.120.750.12528.StoutJE,etal.InternalJAntimicrobAgents.2005;25:302-307

29..EurJClinMicrobiolInfectDis.2003;22:203–221.快速殺菌282021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024流感嗜血桿菌是下呼吸道的最常見定植菌13.ISPatel,etal.Thorax.2002;57:759–7642002年一項(xiàng)納入29例COPD患者的臨床研究29例COPD患者的痰液標(biāo)本細(xì)菌檢出率顯示：流感嗜血桿菌是COPD患者下呼吸道的主要定植菌可明確細(xì)菌檢出率(%)流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌副流感嗜血桿菌卡他布蘭漢氏菌銅綠假單胞菌快速殺菌292021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024莫西沙星減少下呼吸道中的細(xì)菌定植莫西沙星治療AECOPD，兩周后隨訪細(xì)菌檢出率明顯低于對(duì)照組莫西沙星治療，2周后隨訪的細(xì)菌檢出率一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，篩查的119例穩(wěn)定期COPD患者中，40例PPMs定植患者(除外銅綠假單胞菌)納入研究，1:1隨機(jī)接受莫西沙星400mg或安慰劑治療，治療5天。治療第2周和第8周進(jìn)行隨訪，對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估及痰液微生物學(xué)檢測(cè)PPM：隱性致病微生物12.MarcMiravitlles,etal.ERJExpress.2009細(xì)菌檢出率(%)P=0.13P=0.01P=0.19P>0.25徹底清除致病菌302021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024胞外多糖復(fù)合物(藻酸鹽)阻止/妨礙抗生素滲入生物被膜,致細(xì)菌周圍藥物濃度較低,達(dá)不到有效殺菌濃度使抗生素?zé)o法作用于菌體的降解酶流感嗜血桿菌可在體外形成BBF，從而引發(fā)遷延不愈，反復(fù)發(fā)作的慢性感染AECOPD的反復(fù)發(fā)生可能與流感嗜血桿菌在氣道表面形成BBF有關(guān)莫西沙星可破壞流感嗜血桿菌生物被膜，并能減少膜內(nèi)活菌數(shù)生物被膜29流感嗜血桿菌30AECOPD反復(fù)發(fā)作與生物被膜的關(guān)系30.李鴻雁等.中國(guó)抗感染化療雜志.2004:4(3):190-192.31.王東,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2009;19:731-733.徹底清除致病菌312021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024形成的BBF率(%l)莫西沙星濃度(mg/L)莫西沙星(0.5mg/l)可使流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的粘液合成減少70%以上，對(duì)卡他莫拉菌粘液合成的抑制效應(yīng)也可達(dá)35-70%一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究了莫西沙星對(duì)臨床常見病原菌的粘液產(chǎn)生和預(yù)先形成的生物膜的影響。莫西沙星可抑制AECOPD常見致病菌生物被膜產(chǎn)生32、RovetaS.elat.AntimicrobAgents.2007;30(5):415-421.肺炎鏈球菌卡他莫拉菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌徹底清除致病菌322021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024組別病原微生物抗菌藥物I級(jí)及Ⅱ級(jí)COPD急性加重流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌青霉素、β內(nèi)酰胺酶/酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類、第1/2代頭孢菌素、多西環(huán)素、左氧氟沙星等，一般可口服Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)COPD急性加重；無(wú)銅綠假單孢菌感染危險(xiǎn)因素流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、腸桿菌屬

-內(nèi)酰胺類／酶抑制劑、第2/3代頭孢菌素、氟喹諾酮類(莫西沙星，左氧氟沙星及加替沙星)Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)COPD急性加重；有銅綠假單孢菌感染危險(xiǎn)因素以上細(xì)菌及銅綠假單胞菌第3代頭孢菌素、亞胺培南、美洛培南等，也可聯(lián)合用氨基糖苷類、氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星)4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)COPD學(xué)組2007年(修訂版)推薦氟喹諾酮類(莫西沙星)用于治療AECOPD臨床上治療AECOPD的常用抗菌藥物332021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024莫西沙星較對(duì)照組緩解癥狀平均快1.3天莫西沙星對(duì)照組癥狀緩解或康復(fù)時(shí)間(天)P<0.01一項(xiàng)多中心隊(duì)列分析比較莫西沙星與其他抗菌藥物2年內(nèi)治療AECOPD的研究，按照ATS分類標(biāo)準(zhǔn)篩選，共計(jì)入選614例AECOPD患者，其中441例完成了2年的研究莫西沙星可快速緩解AECOPD患者癥狀35.MiravitllesM,etal.ClinDrugInvest.2003;23:439-450342021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024至再次出現(xiàn)AECOPD的平均天數(shù)報(bào)告期間：在9個(gè)月隨訪期中，自隨機(jī)分組至再次AECB發(fā)作

莫西沙星對(duì)照藥組P=0.03118.0132.8110115120125130135莫西沙星對(duì)照藥物MOSAIC研究證實(shí)：

莫西沙星可顯著延長(zhǎng)患者發(fā)作間期達(dá)15天37.Robert,etal.CHEST.2004;125(3):953-964352021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024ITT*(95%CI;–1.80,20.35)治療后7-10天的細(xì)菌學(xué)結(jié)果比較莫西沙星對(duì)照組*檢出基線病原菌的病人

分離出病原菌(95%CI;0.44,22.05)多國(guó)、多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照性研究，比較莫西沙星與多種國(guó)際常規(guī)抗生素治療方案，治療AECOPD的短期療效以及對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)后影響細(xì)菌清除率(%)MOSAIC研究證實(shí)：莫西沙星的細(xì)菌清除率高37.Robert,etal.CHEST.2004;125(3):953-964362021年COPD急性發(fā)作的抗感染治療8/23/2024莫西沙星可有效改善AECOPD患者生活質(zhì)量與對(duì)照藥物相比，莫西沙星可有效改善AECOPD患者的StGeorge’s呼吸量表(SGRQ)評(píng)分P=0.05P=0.83P=0.039總體總體總體癥狀癥狀癥狀所有發(fā)作一次發(fā)作>一次一項(xiàng)為期2年的前瞻性研究，共入選229例穩(wěn)定期COPD門診患者(平均年齡6