第6章 治療藥物監(jiān)測(cè)課件

第6章

治療藥物監(jiān)測(cè)

第6章治療藥物監(jiān)測(cè)本章的內(nèi)容1.掌握TDM的概念、指征2.熟悉TDM的臨床意義3.了解TDM的臨床應(yīng)用第6章治療藥物監(jiān)測(cè)TDM又稱臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)(clinicalpharmacokineticmonitoring，CPM)TDM的概念：是在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化檢測(cè)、分析技術(shù)，測(cè)定患者血液中或其他體液中藥物濃度，根據(jù)血藥濃度與藥效的相關(guān)模式，闡明血藥濃度與藥效的關(guān)系，從而通過(guò)指導(dǎo)臨床合理用藥、擬訂合理的給藥方案、診斷藥物過(guò)量中毒、判斷患者的用藥依從性等，以達(dá)到提高療效、避免或減少不良反應(yīng)的目的。第6章治療藥物監(jiān)測(cè)第一節(jié)

TDM的原理和基礎(chǔ)

一、血藥濃度與藥效（一）血藥濃度與其作用部位濃度的關(guān)系1.藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間與其在作用部位的濃度呈正比。目前還不能直接測(cè)定藥物受體部位的藥物濃度，只能通過(guò)測(cè)定血液中的藥物濃度間接了解藥物在作用部位的濃度。第6章治療藥物監(jiān)測(cè)2.血中游離型藥物濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系更為密切,對(duì)真實(shí)反映血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系極為重要。舉例：如在肝硬化患者體內(nèi)，奎尼丁的游離型藥物濃度可增加3倍，但是總藥物濃度變化并不明顯。

克服游離型藥物濃度測(cè)定上的困難（二）藥物劑量–濃度–效應(yīng)間的關(guān)系與劑量相比，血藥濃度和藥理效應(yīng)的相關(guān)性更強(qiáng)。第6章治療藥物監(jiān)測(cè)（三）有效血藥濃度范圍藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過(guò)程潛伏期持續(xù)期殘留期時(shí)間血藥濃度安全范圍吸收分布過(guò)程第6章治療藥物監(jiān)測(cè)藥物

消除半衰期

有效血藥濃度

潛在中毒濃度

（h）

（mg/mL）

（mg/mL）苯妥英鈉18～3010～20>20茶堿

3～810～20>20奎尼丁

4～72～5>5.0撲米酮

6～86～15>18乙琥胺

50～6040～100>150地昔帕明12～540.15～0.3>0.5利多卡因

74～1401.5～5.0>5.0普魯卡因胺

2.2～4.04.0～10>16慶大霉素

2～45～10>12地高辛

360.0005～0.002>0.002臨床常用藥物的有效血藥濃度范圍第6章治療藥物監(jiān)測(cè)（四）目標(biāo)濃度指的是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體患者設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度既沒(méi)有絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。第6章治療藥物監(jiān)測(cè)二、血藥濃度與藥效的相關(guān)模式

（一）血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系

藥理效應(yīng)強(qiáng)度和血藥濃度的線性關(guān)系

第6章治療藥物監(jiān)測(cè)（二）藥效滯后于血藥濃度藥理效應(yīng)－血藥濃度滯后環(huán)原因1.藥物向效應(yīng)部位分布需要一定的平衡時(shí)間2.藥物的間接作用如華法林的抗凝血效應(yīng)第6章治療藥物監(jiān)測(cè)三、影響血藥濃度的因素

（一）藥物本身因素1.藥物的理化性質(zhì)2.藥劑學(xué)因素3.藥物活性代謝產(chǎn)物4.手性藥物對(duì)映體5.藥物相互作用第6章治療藥物監(jiān)測(cè)（二）機(jī)體因素1.生理因素2.病理因素3.遺傳因素4.時(shí)辰因素5.生活習(xí)慣（1）吸煙（2）飲酒（3）食物第6章治療藥物監(jiān)測(cè)第二節(jié)

TDM的指征

一、治療指數(shù)低、毒性大、安全范圍較窄的藥物如地高辛、鋰鹽、茶堿、奎尼丁、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。地高辛的有效血藥濃度為0.5～2.0ng/mL，但是超過(guò)2.0ng/mL則可出現(xiàn)中毒癥狀。第6章治療藥物監(jiān)測(cè)二、體內(nèi)消除按非線性藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行的藥物

半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長(zhǎng)；AUC與劑量不成正比，劑量增加，AUC可超比例增加。按非線性藥代動(dòng)力學(xué)消除藥物的給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系

第6章治療藥物監(jiān)測(cè)三、患有肝、腎、心臟等疾病

正常時(shí)和腎功能不全時(shí)慶大霉素血藥濃度的變化（慶大霉素劑量：1.7mg/kg;箭頭表示每8h靜脈注射）

第6章治療藥物監(jiān)測(cè)四、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物地高辛治療室上性心律失常中毒量導(dǎo)致室上性心律失常TDM劑量不夠用藥過(guò)量16第6章治療藥物監(jiān)測(cè)五、合并用藥奎尼丁對(duì)依托泊苷血藥濃度的影響第6章治療藥物監(jiān)測(cè)六、需要長(zhǎng)期用藥的患者七、血藥濃度個(gè)體差異大，具有遺傳差異的藥物較大的血藥濃度差異，如三環(huán)類抗抑郁藥、抗凝血藥華法林等。遺傳因素導(dǎo)致普魯卡因胺的乙酰化代謝差異八、其他第6章治療藥物監(jiān)測(cè)下列情況一般不考慮進(jìn)行TDM1.藥物本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。2.有效血藥濃度還不明確的藥物。3.藥理作用持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)比藥物在血中停留時(shí)間長(zhǎng)的藥物。4.與作用部位的結(jié)合不可逆、血藥濃度不能反映治療效果的藥物。5.血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥理作用強(qiáng)度或血藥濃度與治療作用無(wú)關(guān)的藥物等。第6章治療藥物監(jiān)測(cè)臨床需要進(jìn)行TDM的藥物藥物類別藥物名稱強(qiáng)心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、酰胺咪嗪、

撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、

地昔帕明抗躁狂藥碳酸鋰抗哮喘藥茶堿氨基苷類抗生素慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、

丁胺卡那霉素、鏈霉素其他抗生素氯霉素、萬(wàn)古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯抗風(fēng)濕藥水楊酸第6章治療藥物監(jiān)測(cè)第三節(jié)

TDM的臨床意義

一、指導(dǎo)臨床合理用藥二、給藥個(gè)體化三、藥物過(guò)量中毒的診斷四、確定合理的給藥間隔五、藥物遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)六、判斷病人的用藥依從性七、法律、醫(yī)療差錯(cuò)、醫(yī)療糾紛的鑒定依據(jù)第6章治療藥物監(jiān)測(cè)第四節(jié)TDM的臨床應(yīng)用

一、利用藥代動(dòng)力學(xué)原理設(shè)計(jì)給藥方案（一）根據(jù)蓄積系數(shù)、負(fù)荷劑量和維持劑量設(shè)計(jì)給藥方案（二）非線性動(dòng)力學(xué)藥物的給藥方案二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案（一）穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法（二）重復(fù)一點(diǎn)法（三）Bayesian反饋法三、疾病狀態(tài)下調(diào)整給藥方案第6章治療藥物監(jiān)測(cè)第五節(jié)

TDM的常用方法

光譜法比色法、紫外分光光度法、熒光分析法、原子吸收分光光度法

色譜法薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法

、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法、高效毛細(xì)管電泳法免疫法放射免疫法、酶免疫法、熒光免疫法、熒光偏振免疫法其他分析法微生物測(cè)定法、電化學(xué)分析法第6章治療藥物監(jiān)測(cè)第六節(jié)

TDM的發(fā)展趨勢(shì)1.分析檢測(cè)技術(shù)更先進(jìn)色譜－質(zhì)