一次性使用血液透析管路注冊技術審查指導原則

..精品精品.精品附件一次性使用血液透析管路注冊技術審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對一次性使用血液透析管路（以下簡稱血透管路）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則系對血透管路的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。一、適用范圍本指導原則所涉及的血透管路，是指血液透析、血液透析濾過等治療時，與血液透析器、血液透析濾過器、血液灌流器配套使用的體外循環(huán)管路。它可以由動脈管路、靜脈管路、置換液管和其他必要的配件組成，按照《血液凈化標準操作規(guī)程》用于血液透析患者。本指導原則的血透管路不包含任何血管通路器械（如透析導管、動靜脈內瘺穿刺針等）、任何腹膜透析管路，以及進行連續(xù)性腎臟替代治療的管路。..精品精品.精品血透管路應保證體外循環(huán)的暢通及提供足夠的血液流率，根據需要可設有必要的分管。各端口和連接插口，應能與各配用裝置的接口兼容，避免空氣進入。本指導原則適用于以無菌、無熱原狀態(tài)提供的一次性使用血液透析管路。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料1.概述血透管路為Ⅲ類醫(yī)療器械，分類編碼6845。產品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的規(guī)定，解釋申報產品名稱的確定依據。2.產品描述說明血透管路工作原理、結構組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產品的特征等內容。必要時提供圖示。3.型號規(guī)格對于各種型號規(guī)格的結構組成、功能、特征等方面加以描述，且應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。4.包裝說明有關血透管路的包裝信息，應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝材料。..精品精品.精品5.適用范圍和禁忌癥（1）適用范圍；（2）預期使用環(huán)境；（3）適用人群；（4）禁忌癥（如適用）。6.參考的同類產品或前代產品的情況（如有）申請者應詳細說明同類或前代產品國內外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產品或其他企業(yè)已上市同類產品）的相同點和不同點，比較的項目包括產品設計、適用范圍、工作原理、結構組成、原材料、滅菌方式、性能指標、有效期等，建議以列表方式列出。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。7.原材料控制提交血透管路所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息。應明確每種原材料，包括添加劑、粘結劑及其他成分、使用量等。建議提供原材料生物學性能符合GB/T16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》（本指導原則中標準適用最新版本，下同）。與循環(huán)血液持久接觸要求的評價報告。對于首次用于血透管路的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位的相關研究資料。..精品精品.精品原材料（含外購組件）應具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產廠家的資質證明及外購協(xié)議。對于生產企業(yè)自己研制生產的原材料粒料，應提供詳細的配方研制報告，以及符合相應標準如：GB15593—1995《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T0242—2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T0114—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T0031—2008《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》、YY/T0806—2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等要求的檢測報告。如果生產企業(yè)使用的是外購粒料，則應要求供方提交原材料標準和檢測文件，如符合上述原材料標準的檢測報告。同時提供生產企業(yè)原材料驗收標準和報告。（二）研究資料應當從技術層面論述申報產品性能、生物相容性評價、生物安全性研究、滅菌工藝、有效期和包裝等。至少應包含但不限于以下內容：1.產品性能研究（1）設計特征：列明血透管路各部件的名稱，結構和功能，提供圖樣，內容應足夠詳盡。詳細描述各部件功能與實現(xiàn)功能的原理、途徑與技術指標。如產品具有特殊結構、組件、功能等，應提供相應結構特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設計和驗證的內容。..精品精品.精品列出產品全部材料（包括添加劑、粘合劑等）信息，至少應包括：化學名稱、商品名/材料代號、組成比例。有機高分子材料的分子結構式，金屬材料名稱、比例及牌號，無機材料結構式、結晶狀況等資料。（2）物理特性①血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、內徑、長度及精度等）、血液流量、最大使用正負壓力、結構密合性能、接頭（尺寸、無泄漏等）、色標、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預充水平、傳感器保護器、泵管性能、血路順應性、微粒污染、過濾器性能、保護套等指標。所有組件應具有各自性能要求。如包含特殊組件、結構和功能，應規(guī)定組件、結構的尺寸、性能要求。②涂層特性如產品帶有涂層，應補充涂層相應要求，列明涂層化學成分和比例信息。提供涂層定性、定量分析（如適用）、使用性能評價、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性和安全性評價等文件。（3）化學性能要求還原物質、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤等。如管路使用特殊原材料，建議補充該原材料中小分子物質、化學添加物等殘留物的規(guī)定。采用環(huán)氧乙烷滅菌產品，需對環(huán)氧乙烷及二氯乙醇殘留量進行監(jiān)控。..精品精品.精品（4）物質溶出檢測血透管路會包含各種助劑如DEHP增塑劑、非DEHP增塑劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑等物質。這些物質具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產品使用安全性，建議選擇相應物質用量最大的成套使用型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），以及經過方法學驗證的檢測方法，檢測其溶出總量，并進行人體使用安全性評估。①管路以DEHP增塑的聚氯乙烯作為原材料的，采用適宜浸提溶液（如乙醇水）和檢測方法，模擬臨床最嚴格使用條件（如參考YY0267—2008《心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》化學性能檢驗液制備規(guī)定方法，200ml/min流速和產品宣稱臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)5.5小時），檢測DEHP溶出總量。②管路以非DEHP增塑的聚氯乙烯，或非聚氯乙烯的特殊材料作為原材料的，應采用適宜浸提溶液和檢測方法，檢測在上述模擬臨床最嚴格使用條件下非DEHP增塑劑、非聚氯乙烯材料化學添加物的溶出總量。③產品中具有潛在毒性或限量使用的助劑、粘合劑等物質，應檢測在上述模擬臨床最嚴格使用條件下這些物質的溶出總量。提供人體血液接觸上述增塑劑、化學添加物、助劑和粘合劑的毒性分析、安全限值和來源文件，并對不同體重適用人群的生理特點分別進行安全性評價。..精品精品.精品2.生物相容性評價研究提供血透管路根據臨床預期用途，符合GB/T16886.1—2011要求的生物學評價報告。應注意，血透管路為與循環(huán)血液直接接觸產品，且累計接觸時間大于30天。3.生物安全性研究如血透管路含有動物源性材料或生物活性物質等成分，如生物涂層。應當提供相關材料及生物活性物質的生物安全性研究資料等文件。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并描述生產過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結。如血透管路包含藥物成分物質，應提供藥物在生產國或我國藥品注冊證明文件，明確藥物來源和質量要求，以保證藥物質量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學、藥學、毒理、臨床不良反應、與高分子材料結合后對材料和藥物雙向影響等藥械結合產品的研究資料，以證明產品安全性。4.滅菌工藝研究明確產品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質殘留量研究資料。..精品精品.精品5.有效期和包裝研究有效期驗證項目包括產品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣驅崟r老化的研究。實時老化的研究，應從產品定型后即開始進行。加速老化研究的具體要求可參考ASTMF1980—2007《醫(yī)療裝置用無菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標準指南》和YY/T0681.1—2009《6.臨床前動物試驗如需要，建議提供所有動物試驗的完整資料。這應當包括：（1）動物試驗目的、模型選擇的依據；（2）研（3）試驗方案、檢驗方法和設備；（4）記錄及結果（包括原始數(shù)據樣本）；（5）結論。（三）生產制造信息..精品精品.精品應包含產品設計過程和生產工藝過程資料，特別是上述血透管路性能指標、指標的選擇依據與驗證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設計過程和生產過程。詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩(wěn)定性。對生產加工過程使用的添加劑、粘合劑等具有潛在毒性或限量使用的物質，應提供使用量的控制措施和接受標準。有多個研制、生產場地的，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。（四）臨床試驗資料如開展臨床試驗，應按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）的要求實施。申報資料中應提交倫理委員會批件、試驗方案和臨床試驗報告等文件，建議提交統(tǒng)計分析報告。臨床試驗根據產品申報用途、試驗目的考慮納入病種和嚴重程度，在試驗方案中應詳細說明入選/排除標準以及中止試驗標準。1.臨床試驗基本要求試驗方案應明確研究目的、研究人群、觀察指標、對照選擇及研究設計類型等。多中心臨床試驗由多位研究者按照同一試驗方案在不同的臨床試驗機構中同期進行。..精品精品.精品試驗品和對照品選擇原則：申報產品選擇試驗品時，建議選擇原材料和組件最全，經過全項目注冊檢測的型號進行臨床試驗。如進行隨機對照試驗，應詳細描述對照品的規(guī)格型號、生產廠家和批號、對照品選擇依據等。對照品應選擇已經獲得有效醫(yī)療器械注冊證、有確切療效和安全性的產品。對照品的原材料、性能結構、適用范圍和使用方式等應盡量與試驗品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據等應相同。2.受試者入選和排除標準（1）入選標準①接受血液透析治療3個月以上的維持性血液透析，或者血液透析和血液透析濾過治療患者（適用于含置換液管產品）、或者血液透析和血液透析聯(lián)合血液灌流患者（適用于含灌流器連接管產品），治療方式為每周2—3次，每次不小于4小時。②年齡18—75歲，性別不限。③血液透析或血液透析濾過時血液流速不小于200ml/min。④自愿參加并簽署書面知情同意書。（2）排除標準①同時使用其他血液凈化療法，并對本試驗評價有影響的患者；..精品精品.精品②妊娠及哺乳期婦女，以及近期準備懷孕者；③患有嚴重貧血、感染、腫瘤、活動出血，以及嚴重的心、肝、肺臟疾病者；④顱內出血或顱內壓增高患者，以及難以控制的高血壓/低血壓患者；⑤有精神性疾病或病史者、吸毒者、艾滋病、梅毒、乙肝、丙肝病毒陽性患者；⑥體重小于35kg患者；⑦1個月內參加過其他臨床試驗者；⑧既往對體外循環(huán)管路、血液凈化器械有過敏史者；⑨研究者認為不適合入組者。3.臨床觀察指標（1）主要有效性評價指標：血液透析成功率（為成功完成血液透析的患者數(shù)占全部透析患者的比例）。成功完成血液透析定義為：產品評價結果達到有效要求。具體評價標準見下表。評價結果評價標準有效產品同時滿足：①管路中血液流動通暢無堵塞，血流量滿足透析要求，完成透析過程。②各連接處無漏血、無漏氣、無脫落。治療過程中管路無打折、無裂痕、無開裂。（2）次要有效性評價指標：..精品精品.精品①管路外觀（柔軟度、透明度和光潔度，是否容易觀察氣泡）；②泵管彈性，碾壓后復原程度，有無明顯變形；③其他組件性能是否滿足使用要求。如產品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件，建議將該功能或組件列入有效性評價中。（3）安全性評價指標：①透析前、透析開始后15分鐘和透析完成后血常規(guī)（WBC、RBC、Hb、PLT）變化；②透析前、后血液C反應蛋白濃度的變化；③透析前、后外周血白蛋白、球蛋白、ALT、AST的變化；④透析前、透析開始后15分鐘血氣（PO2、PCO2）的變化；⑤透析前、透析開始后15分鐘和透析后體溫、心率、呼吸和血壓等生命體征變化；⑥透析過程中、透析后不良反應（如心悸、畏寒、發(fā)熱、皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢等）的發(fā)生情況。透析采血點為透析前、透析開始后15分鐘和透析結束時，按照《血液凈化標準操作規(guī)程（2010版）》對血液透析充分性評價血標本留取的抽取方法采集血樣。透析前及透析開始后15分鐘測血氣時，于血透管路動脈端采樣口處采集血標本。所有臨床試驗機構的采血方式應相同。..精品精品.精品記錄臨床試驗中不良事件，并分析其原因、后果，以及與試驗產品的關系。4.樣本量樣本量根據受試產品的臨床試驗設計類型、主要評價指標等因素來確定。需詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估計值，還應結合臨床實際情況考慮試驗對象的可能脫落率等因素。對于非劣效試驗設計，應由臨床專家和統(tǒng)計學家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。對于單組目標值設計，亦需明確給出目標值確定的合理依據。以下舉例內容僅供參考：如果某產品采用非劣效試驗設計，預計主要有效性評價指標“血液透析成功率”為98%，假定被試產品療效與對照產品療效相當，當非劣效界值取5%，等比例入組分配，統(tǒng)計學檢驗水準取α=0.025（單側），β=0.20（把握度取80%）。計算每組所需樣本量為124例，兩組共計248例。如果考慮到試驗過程中約5%的病例脫落（含因嚴重違背方案而剔除的情況），試驗納入病例數(shù)應不低于260例。如果采用單組目標值設計，假定受試產品主要有效性評價指標“血液透析成功率”為98%，目標值為95%，統(tǒng)計學檢驗水準取α=0.025（單側），β=0.20（把握度取80%）。計算所需樣本量為331例。在此基礎上考慮一定比例的脫落率，最終的入組規(guī)模確定為335例。為了保證受試者的安全性和數(shù)據的完整性，建議有條件的采用基于互聯(lián)網的中央隨機系統(tǒng)或中央注冊登記系統(tǒng)（單組目標值設計），以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗病例。..精品精品.精品5.臨床試驗統(tǒng)計分析方法數(shù)據分析時應考慮數(shù)據完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的試驗對象必須納入最終的統(tǒng)計分析。分析受試者退出或脫落的嚴重程度和產生原因。數(shù)據剔除或偏倚數(shù)據的處理必須有科學依據和詳細說明，并應進行靈敏度分析，以評價其對研究結果的影響。數(shù)據分析應采用國內外公認的統(tǒng)計分析方法。試驗方案應明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據。推斷試驗產品有效性是否滿足臨床應用需要時，不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。對于隨機對照試驗設計，應計算組間達標率差的雙側95%置信區(qū)間；對于單組目標值試驗設計，應給出達標率及其單側97.5%置信區(qū)間的估計，并明確置信區(qū)間的計算方法。應對所有試驗過程中發(fā)生的不良事件進行評價，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗證器械的關系。6.統(tǒng)計分析結果統(tǒng)計分析應基于所有臨床試驗數(shù)據分析得出，并用于撰寫臨床試驗報告。統(tǒng)計分析結果應至少包括但不限于臨床試驗完成情況、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標等）。脫落病例應列表逐例陳述脫落原因。單組目標值設計的試驗，建議以意向性治療原則進行主要分析，對于脫落病例主要療效指標應按無效處理。..精品精品.精品7.臨床報告提交各分中心臨床試驗小結。建議根據統(tǒng)計分析結果撰寫并出具臨床試驗報告。其中應提供患者一般資料（性別、年齡、體重等）。臨床報告內容包括：試驗對象資料、試驗方法、試驗和主要指標檢測設備、評價方法和標準、試驗結果和結論、副反應、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。臨床試驗報告應與研究方案保持一致。報告所有不良事件發(fā)生時間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗用器械的關系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預期還是非預期不良事件，都應如實記錄和報告。對因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)重度或嚴重不良事件的病例，加以特別的注明。臨床報告中的統(tǒng)計分析結果應經統(tǒng)計學專家審核。（五）產品風險分析資料應包含風險分析、風險評價、風險控制措施的實施和驗證結果、剩余風險可接受性評定文件?？?.精品精品.精品剩余風險分析時，要注意風險控制措施新引入的風險能轉化為可接受風險，方能認為風險受控。必須進行風險與收益分析，收益大于風險時方可接受。提供血透管路上市前風險管理報告，此報告旨在說明并承諾：－風險管理計劃已被正確地實施；－綜合剩余風險可接受；－已建立產品上市后的追溯與臨床應用信息收集制度。應隨風險管理報告一并附上包括風險分析、風險評價、風險控制概述管理資料。至少應包括：1.產品安全特征清單；2.產品可預見危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系）；3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。對于風險分析和管理概述，應包括一份風險總結，以及如何將風險控制在可接受程度的內容。（六）產品技術要求..精品精品.精品企業(yè)應根據產品特點制定產品技術要求，技術指標應當不低于相關國家標準、行業(yè)標準，引用標準應當為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術參數(shù)和功能，應在技術要求中予以規(guī)定。血透管路產品的技術要求應參照標準GB19335—2003《一次性使用血路產品通用技術條件》、YY0267—2008等國家標準與行業(yè)標準,以及產品設計驗證結果與臨床應用相關報告與文獻來制定。申報產品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，所有產品的組件、材料對應關系應明確，不用“系列”“等”含糊用詞。1.產品型號/規(guī)格及其劃分說明明確規(guī)格型號及區(qū)別、產品結構示意圖、最大使用正負壓力、各組件原材料、性能指標及試驗方法、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。2.性能指標（1）物理性能要求：血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、內徑、長度及精度等）、血液流量、結構密合性能、接頭（尺寸、無泄漏等）、色標、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預充水平、傳感器保護器、泵管性能、血路順應性、微粒污染、血液過濾網、保護套等指標。所有組件應具有各自性能要求。如包含特殊組件、結構和功能，應規(guī)定組件、結構的尺寸、性能要求。..精品精品.精品產品帶有涂層時應列明化學成分和比例信息。建議規(guī)定涂層定性分析、使用性能評價、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性等要求。（2）化學性能要求還原物質、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。如管路使用特殊原材料，可以補充該原材料中小分子物質、化學添加物等殘留物的規(guī)定。（3）其他要求提供符合GB/T16886.1—2011規(guī)定與循環(huán)血液